Механизм действия
Препарат Бевацизумаб является биосимиляром.
Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), основным фактором васкулогенеза и ангиогенеза, тем самым ингибируя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (рецептор VEGF -1) и KDR (рецептор VEGF -2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF снижает васкуляризацию опухоли, нормализует сосудистую оболочку оставшейся опухоли и ингибирует образование новой сосудистой оболочки опухоли, тем самым ингибируя ее рост.
Фармакодинамические эффекты
Применение бевацизумаба или его исходного антитела мыши на моделях ксенотрансплантатов у бестимусных мышей привело к экстенсивной противоопухолевой активности при различных опухолях человека, в том числе при раке толстой кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы. Метастатическое прогрессирование заболевания было ингибировано, а микрососудистая проницаемость снижена.
Клиническая эффективность
Метастатический колоректальный рак (мКРР)
В трех рандомизированных клинических исследованиях, с контролем по активному препарату, изучались эффективность и безопасность рекомендованной дозы бевацизумаба (5 мг/кг массы тела каждые 2 недели) в комбинации с химиотерапией первой линии на основе фторпиримидина при лечении метастатического колоректального рака. Бевацизумаб применялся в комбинации с двумя режимами химиотерапии:
•AVF2107g: иринотекан/болюсно 5-фторуарцил/фолиновая кислота (IFL) один раз в неделю в течение 4 недель в общей сложности в каждом 6-недельном цикле лечения (режим Saltz).
•AVF0780g: в комбинации с болюсом 5-фторуарцил/фолиновая кислота (5-ФУ/ФК) в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park).
•AVF2192g: в комбинации с болюсом 5-ФУ/ФК в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park) у пациентов, которые не подходят для получения терапии первой линии иринотеканом.
Дополнительно проведено три исследования с использованием бевацизумаба у пациентов с мКРР: в первой линии (N016966), во второй линии без предшествующего лечения бевацизумабом (E3200), и во второй линии с предшествующим лечением бевацизумабом после прогрессирования заболевания в первой линии (ML18147). В данных исследованиях бевацизумаб применялся в комбинации с FOLFOX-4 (5-фторуарцил/фолиновая кислота /оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин), фторпиримидином/иринотеканом и фторпиримидином/оксалиплатином:
•N016966: бевацизумаб 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации капецитабином для приема внутрь или оксалиплатином для внутривенного введения (XELOX), либо бевацизумаб 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузия 5-фторуарцила, и оксалиплатин для внутривенного введения (FOLFOX-4).
•E3200: бевацизумаб 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузионно 5-фторуарцил и оксалиплатин для внутривенного введения (FOLFOX-4), для пациентов, не получавших бевацизумаб ранее.
•ML18147: бевацизумаб 5,0 мг/кг массы тела каждые 2 недели, либо бевацизумаб 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидином/иринотеканом или фторпиримидином/оксалиплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии первой линии бевацизумабом. Применение режимов с иринотеканом либо оксалиплатином было изменено в зависимости от применения иринотекана, либо оксалиплатина в первой линии.
AVF2107g
Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение бевацизумаба в комбинации с режимом IFL в качестве терапии первой линии для лечения метастатического колоректального рака. В общей сложности 813 пациентов были рандомизированы для получения режима IFL и плацебо (группа 1) или режима IFL в комбинации с бевацизумабом (5 мг/кг каждые 2 недели, группа 2). Третья группа, состоящая из 110 пациентов, получала бевацизумаб в комбинации с болюсом 5-фторуарцила/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) (группа 3). Набор пациентов в группу 3 был прекращен после того, как профиль безопасности бевацизумаба в комбинации с режимом IFL был установлен и признан приемлемым. Лечение во всех группах проводилось до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составил 59,4 лет; у 56,6% пациентов функциональный статус был равен 0 по шкале ECOG, у 43% пациентов этот показатель составил 1, и у 0,4% пациентов – 2. 15,5% пациентов ранее получали лучевую терапию, а 28,4% пациентов ранее получали химиотерапию.
Основным показателем эффективности в данном исследовании была общая выживаемость. Добавление бевацизумаба к режиму IFL привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа (см. Таблицу 4). Улучшение клинических показателей, измеряемое по общей выживаемости, наблюдалось во всех предусмотренных протоколом подгруппах, в том числе по возрасту, полу, функциональному статусу, локализации первичной опухоли, количеству вовлеченных органов и продолжительности метастатического заболевания.
В Таблице 4 представлены результаты эффективности бевацизумаба в комбинации с химиотерапией по схеме IFL.
Таблица 4. Результаты эффективности в исследовании AVF2107g
AVF2107g
Группа 1 IFL + плацебо — Группа 2 IFL + бевацизумабa
Количество пациентов — 411 — 402
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) — 15,6 — 20,3
95% ДИ — 14,29- 16,99 — 18,46-24,18
Отношение рисковb — 0,660 (p-значение=0,00004)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы) — 6,2 — 10,6
Отношение рисков — 0,54 (p-значение <0,0001)
Частота объективного ответа
Частота (%) — 34,8 — 44,8
(p-значение=0,0036)
a 5 мг/кг каждые 2 недели
b относительно контрольной группы
У 110 пациентов, рандомизированных в группу 3 (5-ФУ/ФК+бевацизумаб) до прекращения набора в данную группу, медиана общей выживаемости составила 18,3 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,8 месяца.
AVF2192g
Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы с контролем по активному препарату, в котором изучались эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с режимом 5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака у пациентов, для которых не подходила терапия иринотеканом. После рандомизации 105 пациентов получали режим 5-ФУ/ФК с плацебо и 104 пациента получали режим 5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом (5 мг/кг каждые 2 недели). Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания. Добавление бевацизумаба (5 мг/кг каждые 2 недели) к режиму 5-ФУ/ФК привело к более высокой частоте объективного ответа, существенному увеличению выживаемости без прогрессирования и тенденции к более длительной выживаемости, чем при получении только одной химиотерапии по схеме 5-ФУ/ФК.
AVF0780g
Это рандомизированное открытое клиническое исследование II фазы с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение бевацизумаба в комбинации с режимом 5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака. Медиана возраста пациентов, принимавших участие в исследовании, составила 64 года. 19% пациентов ранее получали химиотерапию, и 14% ранее получали лучевую терапию. 71 пациентов были рандомизированы для получения болюса 5-ФУ/ФК или 5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом (5,0 мг/кг каждые 2 недели). Третья группа, состоящая из 33 пациентов, получала болюс 5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Первичными конечными точками исследования были частота объективного ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавления бевацизумаба (5 мг/кг каждые 2 недели) к режиму 5-ФУ/ФК приводило к более высокой частоте объективного ответа, существенному увеличению выживаемости без прогрессирования и тенденции к более длительной выживаемости, чем при получении только одной химиотерапии по схеме 5-ФУ/ФК (см. Таблицу 5). Эти результаты эффективности согласуются с таковыми в исследовании AVF2107g.
В Таблице 5 представлены результаты эффективности применения бевацизумаба в комбинации с химиотерапией по схеме 5-ФУ/ФК, полученные в исследованиях AVF0780g и AVF2192g.
Таблица 5. Результаты эффективности в исследованиях AVF0780g и AVF2192g
AVF0780g — AVF2192g
5-ФУ/ФК — 5-ФУ/ФК + бевацизумаб a — 5-ФУ/ФК + бевацизумаб b — 5-ФУ/ФК + плацебо — 5-ФУ/ФК + бевацизумаб
Количество пациентов — 36 — 35 — 33 — 105 — 104
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) — 13,6 — 17,7 — 15,2 — 12,9 — 16,6
95% ДИ — 10,35 – 16,95 — 13,63 – 19,32
Отношение рисковc — - — 0,52 — 1,01 — 0,79
p-значение — 0,073 — 0,978 — 0,16
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы) — 5,2 — 9,0 — 7,2 — 5,5 — 9,2
Отношение рисков — 0,44 — 0,69 — 0,5
p-значение — - — 0,0049 — 0,217 — 0,0002
Частота объективного ответа
Частота (%) — 16,7 — 40,0 — 24,2 — 15,2 — 26
95% ДИ — 7,0-33,5 — 24,4 – 57,8 — 11,7-42,6 — 9,2-23,9 — 18,1 – 35,6
p-значение — 0,029 — 0,43 — 0,055
Продолжительность ответа
Медиана (месяцы) — NR — 9,3 — 5,0 — 6,8 — 9,2
25-75 процентиль (месяцы) — 5,5-NR — 6,1 - NR — 3,8-7,8 — 5,59-9,17 — 5,88 – 13,01
a 5 мг/кг каждые 2 недели
b 10 мг/кг каждые 2 недели
c относительно контрольной группы
NR=целевое значение не достигнуто
NO16966
Это рандомизированное двойное слепое (для бевацизумаба) клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение бевацизумаба (7,5 мг/кг) в комбинации с капецитабином для приема внутрь и оксалиплатином для внутривенного введения (XELOX), вводимые по 3 недельной схеме; или бевацизумаба (5 мг/кг) в комбинации с лейковорином и болюсом 5-ФУ, затем инфузия 5-ФУ и оксалиплатина для внутривенного введения (FOLFOX-4), вводимые по 2 недельной схеме. Исследование состояло из двух частей: первоначальная демаскированная часть с двумя группами лечения (Часть I), в которой пациенты были рандомизированы в две разные группы лечения (XELOX и FOLFOX-4), и последующая часть по факториальной схеме 2х2 с 4 группами лечения (Часть II), во время которой пациенты были рандомизированы на 4 группы лечения (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + бевацизумаб, FOLFOX-4 + бевацизумаб). В Части II для распределения в группы лечения использовался двойной слепой метод относительно бевацизумаба.
Приблизительно 350 пациентов было рандомизировано в каждую из 4 групп лечения во время исследования Части II.
Таблица 6.Схемы лечения в исследовании NO16966 (мКРР)
Препарат — Начальная доза — Схема лечения
FOLFOX-4 или FOLFOX-4 + бевацизумаб — Оксалиплатин Лейковорин 5-фторурацил — 85 мг/м2 внутривенно (в/в) 2 часа 200 мг/м2 в/в 2 часа 400 мг/м2 в/в болюс, 600 мг/м2 в/в 22 часа — Оксалиплатин в День 1 Лейковорин в Дни 1 и 2 5-фторуарцил в/в болюс/инфузия, в Дни 1 и 2
Плацебо или бевацизумаб — 5 мг/кг в/в 30-90 минут — День 1, до FOLFOX-4, каждые 2 недели
XELOX или XELOX + бевацизумаб — Оксалиплатин Капецитабин — 130 мг/м2 в/в 2 часа 1000 мг/м2 внутрь — Оксалиплатин в День 1 Капецитабин внутрь в течение 2 недель (затем 1 неделя без терапии)
Плацебо или бевацизумаб — 7,5 мг/кг в/в 30-90 минут — День 1, до XELOX, каждые 3 недели
5-фторурацил: в/в болюсная инъекция немедленно после лейковорина
Первичной конечной точкой в исследовании была продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания. Исследование ставило перед собой две основные цели: продемонстрировать, что режим XELOX не уступает режиму FOLFOX-4, и что бевацизумаб в комбинации с режимами химиотерапии FOLFOX-4 или XELOX более эффективен, чем только химиотерапия. Обе цели были достигнуты:
• Было продемонстрировано то, что режим XELOX не хуже режима FOLFOX-4 относительно выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в популяции, соответствующей требованиям протокола.
• Была продемонстрирована более высокая эффективность в группах, получавших бевацизумаб, чем только химиотерапию, относительно выживаемости без прогрессирования в популяции ITT (Таблица 7).
Вторичные анализы выживаемости без прогрессирования, основанные на оценке ответов, на лечение, подтвердили значительный клинический эффект у пациентов, получавших бевацизумаб (см. Таблицу 7), в соответствии со статистически значимым преимуществом, наблюдаемым в объединенном анализе.
• Таблица 7. Результаты эффективности для анализа превосходства (ITT-популяция, исследование NO16966)
Конечная точка (месяцы) — FOLFOX-4 или XELOX + плацебо (n=701) — FOLFOX-4 или XELOX + бевацизумаб (n=699) — p-значение
Первичная конечная точка
Медиана ВБП** — 8,0 — 9,4 — 0,0023
Отношение рисков (97,5% ДИ)a — 0,83 (0,72-0,95)
Вторичные конечные точки
Медиана ВБП (во время лечения)** — 7,9 — 10,4 — <0,0001
Отношение рисков (97,5% ДИ) — 0,63 (0,52-0,75)
Частота объективного ответа (оценка исследователя)** — 49,2% — 46,5%
Медиана общей выживаемости* — 19,9 — 21,2 — 0,0769
Отношение рисков (97,5% ДИ) — 0,89 (0,76-1,03)
• Результаты анализа общей выживаемости (дата окончания сбора данных – 31.01.2007)
** Результаты первичного анализа (дата окончания сбора данных – 31.01.2006)
a относительно контрольной группы
В подгруппе лечения FOLFOX, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,6 месяцев у пациентов, получавших плацебо, против 9,4 месяца у пациентов, получавших бевацизумаб (ОР=0,89, 97,5% ДИ=[0,73; 1,08]; p-значение=0,1871); соответствующие результаты в подгруппе XELOX составили 7,4 против 9,3 месяцев (ОР=0,77, 97,5% ДИ=[0,63; 0,94]; p-значение=0,0026).
Медиана общей выживаемости составила 20,3 месяца у пациентов, получавших плацебо, против 21,2 месяца у пациентов, получавших бевацизумаб, в подгруппе FOLFOX (ОР=0,94, 97,5% ДИ=[0,75; 1,16]; p-значение=0,4937), соответствующие результаты в подгруппе XELOX составили 19,2 против 21,4 месяца (ОР=0,84, 97,5% ДИ=[0,68; 1,04]; p-значение=0,0698).
ECOG E3200
Это рандомизированное открытое клиническое исследование III фазы, с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение бевацизумаба (10 мг/кг) в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузия 5-фторуарцила и оксалиплатина для внутривенного введения (FOLFOX-4), вводимые по 2 недельной схеме у ранее пролеченных пациентов (вторая линия терапии) с распространенным колоректальным раком. В группах получения химиотерапии в режиме FOLFOX-4 применяли одни и те же дозы и режимы лечения, указанные в Таблице 6 для исследования NO16966.
Первичной конечной точкой в данном исследовании была общая выживаемость, определяемая как период времени от момента рандомизации до смерти по любой причине. Было рандомизировано 829 пациентов (292 в группу с режимом FOLFOX-4, 293 в группу - бевацизумаб в комбинации с режимом FOLFOX-4 и 244 в группу монотерапии бевацизумабом). Добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX-4 привело к статистически значимому увеличению выживаемости. Также наблюдались статистически значимые улучшения показателей выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа (см. Таблицу 8).
• Таблица 8. Результаты эффективности в исследовании E3200
E3200
FOLFOX-4 — FOLFOX-4 + бевацизумаб a
Количество пациентов — 292 — 293
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) — 10,8 — 13,0
95% ДИ — 10,12- 11,86 — 12,09- 14,03
Отношение рисковb — 0,751 (p-значение=0,0012)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы) — 4,5 — 7,5
Отношение рисков — 0,518 (p-значение <0,0001)
Частота объективного ответа
Частота — 8,6% — 22,2%
(p-значение <0,0001)
a 10 мг/кг каждые 2 недели
b относительно контрольной группы
Не наблюдалось существенных различий в продолжительности общей выживаемости между пациентами, получавшими монотерапию бевацизумабом, и терапию в режиме FOLFOX-4. Показатели выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа в группе монотерапии бевацизумабом были ниже, чем в группе, получавших лечение по схеме FOLFOX-4.
MLI8147
Это рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение бевацизумаба (5,0 мг/кг каждые 2 недели или 7,5 мг/кг каждые 3 недели) в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина по сравнению с химиотерапией на основе фторпиримидина у пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием после терапии первой линии бевацизумабом.
Пациенты с гистологически подтвержденным мКРР и прогрессированием заболевания были рандомизированы 1:1 в течение 3 месяцев после прекращения терапии первой линии бевацизумабом для получения химиотерапии на основе фторпиримидина/оксалиплатина или фторпиримидина/иринотекана (в зависимости от режима, использовавшегося для химиотерапии первой линии) в комбинации с бевацизумабом или без него. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению. Основным критерием оценки была общая выживаемость, определяемая как время от рандомизации до смерти по любой причине.
В общей сложности было рандомизировано 820 пациентов. Добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе фторпиримидина привело к статистически значимому увеличению выживаемости пациентов с мКРР с прогрессированием после режима первой линии, содержащей бевацизумаб (ITT=819) (см. Таблицу 9).
• Таблица 9. Результаты эффективности в исследовании ML18147 (ITT-популяция)
ML18147
Химиотерапия на основе Фторпиримидина /иринотекана или фторпиримидина/ оксалиплатина — Химиотерапия на основе фторпиримидина/ иринотекана или фторпиримидина/ оксалиплатина + бевацизумаб а
Количество пациентов — 410 — 409
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) — 9,8 — 11,2
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,81 (0,69; 0,94) (p-значение=0,0062)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы) — 4,1 — 5,7
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,68 (0,59; 0,78) (p-значение <0,0001)
Частота объективного ответа (ЧОО)
Пациенты, включенные в анализ — 406 — 404
Частота (%) — 3,9% — 5,4%
(p-значение=0,3113)
a 5,0 мг/кг каждые 2 недели или 7,5 мг/кг каждые 3 недели
Также наблюдались статистически значимые улучшения выживаемости без прогрессирования. Частота объективного ответа в обеих группах лечения была низкой, а разница не была значимой.
В исследовании E3200 использовалась эквивалентная доза бевацизумаба 5 мг/кг/неделю у пациентов, не получавших бевацизумаб ранее, тогда как в исследовании ML18147 использовалась эквивалентная доза бевацизумаба 2,5 мг/кг/неделю у пациентов, которые ранее получали терапию бевацизумабом. Возможность перекрестного сравнения результатов эффективности и безопасности ограничена ввиду различий между исследованиями, особенно с точки зрения популяций пациентов, предыдущего опыта применения бевацизумаба и режимов химиотерапии. Обе эквивалентные дозы бевацизумаба 5 мг/кг/неделю и 2,5 мг/кг/неделю позволяли добиться статистически значимого повышения общей выживаемости (ОВ) (ОР=0,751 в исследовании E3200; ОР=0,81 в исследовании ML 18147) и ВБП (ОР=0,518 в исследовании E3200; ОР=0,68 в исследовании ML18147). С точки зрения безопасности, в исследовании E3200 общая частота нежелательных явлений 3–5 степени была выше, чем в исследовании ML18147.
Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)
Было проведено два масштабных исследования III фазы, целью которых являлось изучение терапевтического эффекта бевацизумаба в комбинации с двумя отдельными химиотерапевтическими препаратами; первичной конечной точкой эффективности являлся показатель выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). В обоих исследованиях наблюдались клинически и статистически значимые улучшения показателя ВБП.
Ниже приведены результаты ВБП для отдельных химиотерапевтических препаратов, включенных в показания:
• Исследование E2100 (паклитаксел)
• Увеличение медианы ВБП на 5,6 месяцев, ОР=0,421 (p <0,0001, 95% ДИ 0,343; 0,516)
• Исследование AVF3694g (капецитабин)
• Увеличение медианы ВБП на 2,9 месяцев, ОР=0,69 (p=0,0002, 95% ДИ 0,56; 0,84).
Дополнительная информация о каждом исследовании и результатах приводится ниже.
ECOG E2100
Это открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение бевацизумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших препараты химиотерапии по поводу местно-рецидивирующего или метастатического заболевания. Пациенты были рандомизированы для получения паклитаксела (90 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа один раз в неделю на протяжении 3 из 4 недель), либо в комбинации с бевацизумабом (10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели). Допускалась предварительная гормональная терапия метастатического заболевания. Адъювантная терапия таксанами допускалась только в том случае, если она была завершена не менее чем за 12 месяцев до начала исследования. Из 722 пациентов, участвовавших в исследовании, большинство имели HER2-отрицательное заболевание (90%), и лишь у незначительного числа пациентов статус HER2 был не установлен (8%) или являлся положительным (2%), эти пациенты ранее получали лечение трастузумабом или были признаны неподходящими для такой терапии. Кроме этого, 65% пациентов получали адъювантную химиотерапию, в том числе 19% с использованием таксанов и 49% - антрациклинов. Пациенты с метастатическим поражением ЦНС, включая пациентов с ранее леченными или подвергнутыми резекции метастазами в головной мозг, были исключены из исследования.
В исследовании E2100 лечение проводилось до прогрессирования заболевания. В ситуациях, когда требовалось преждевременное прекращение химиотерапии, лечение бевацизумабом в качестве монотерапии продолжалось до прогрессирования заболевания. Характеристики пациентов были схожи в двух группах исследования. Первичной конечной точкой исследования была ВБП, основанная на оценке исследователя. Кроме того, была проведена независимая оценка первичной конечной точки. Результаты данного исследования представлены в Таблице 10.
• Таблица 10. Результаты эффективности в исследовании ECOG E2100
Выживаемость без прогрессирования
Оценка исследователя* — Независимая оценка
Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368) — Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368)
Медиана ВБП (месяцы) — 5,8 — 11,4 — 5,8 — 11,3
ОР (95% ДИ) — 0,421 (0,343; 0,516) — 0,483 (0,385; 0,607)
p-значение — <0,0001 — <0,0001
Частота ответов (у пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания)
Оценка исследователя* — Независимая оценка
Паклитаксел (n=273) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=252) — Паклитаксел (n=243) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=229)
% пациентов с объективным ответом — 23,4 — 48,0 — 22,2 — 49,8
p-значение — <0,0001 — <0,0001
* первичный анализ
Общая выживаемость
Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368)
Медиана ОВ (месяцы) — 24,8 — 26,5
ОР (95% ДИ) — 0,869 (0,722; 1,046)
p-значение — 0,1374
Клиническая эффективность при использовании бевацизумаба, измеренная с помощью ВБП, наблюдалась во всех предусмотренных протоколом подгруппах (включая такие показатели, как период времени без признаков заболевания, количество метастатических очагов, предварительное получение адъювантной химиотерапии, статус эстрогенового рецептора (ЭР)).
AVF36V4g
Исследование AVF36V4g представляло собой многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности бевацизумаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с химиотерапией и плацебо в качестве первой линии лечения пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-рецидивирующим раком молочной железы.
Режим химиотерапии был выбран по усмотрению исследователя до рандомизации в отношении 2:1 для приема химиотерапии в комбинации с бевацизумабом, либо химиотерапии и плацебо. К возможным вариантам химиотерапевтических препаратов относились капецитабин, таксан (паклитаксел с белковой связью, доцетаксел) и препараты антрациклинового ряда (доксорубицин/циклофосфамид, эпирубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид, 5- фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид), которые назначались каждые 3 недели. Бевацизумаб или плацебо вводили в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели.
Данное исследование включало в себя фазу лечения в слепом режиме, опциональную фазу открытого применения препарата после прогрессирования заболевания, и фазу последующего наблюдения для оценки выживаемости. Во время фазы лечения в слепом режиме пациенты получали химиотерапию и лекарственный препарат (бевацизумаб или плацебо) каждые 3 недели, вплоть до прогрессирования заболевания, развития токсичности, приводящий к отмене или приостановке лечения, или смерти. После подтверждения прогрессирования заболевания, пациенты, участвовавшие в опциональной фазе открытого применения препарата, могли получать бевацизумаб в комбинации с различными режимами химиотерапии второй линии.
Статистические анализы проводились независимо для 1) пациентов, получавших капецитабин в комбинации с бевацизумабом или плацебо; 2) пациентов, получавших химиотерапию на основе таксана или антрациклина в комбинации с бевацизумабом или плацебо. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя. Кроме этого, первичная конечная точка также оценивалась независимым наблюдательным комитетом (ННК).
Результаты этого исследования, полученные в результате анализов выживаемости без прогрессирования и частоты ответов для когорты пациентов, получавших капецитабин в исследовании AVF3694g, представлены в Таблице 11. Результаты анализа общей выживаемости, которые включают в себя дополнительные 7 месяцев наблюдения (умерло приблизительно 46% пациентов) также содержатся в указанной таблице. Доля пациентов, получивших бевацизумаб в рамках отрытой фазы исследования, составила 62,1% в группе капецитабин и плацебо, 49,9% - в группе капецитабин в комбинации с бевацизумабом.
• Таблица 11. Результаты эффективности в исследовании AVF3694g
Выживаемость без прогрессированияb
Оценка исследователя — Независимая оценка
Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + бевацизумаб (n=409) — Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин +бевацизумаб (n=409)
Медиана ВБП (месяцы) — 5,7 — 8,6 — 6,2 — 9,8
ОР отн. группы плацебо (95% ДИ) — 0,69 (0,56; 0,84) — 0,68 (0,54; 0,86)
p-значение — 0,0002 — 0,0011
Частота ответов (у пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания)b
Капецитабин + плацебо (n=161) — Капецитабин + бевацизумаб (n=325)
% пациентов с объективным ответом — 23,6 — 35,4
p-значение — 0,0097
Общая выживаемостьb
ОР (95% ДИ) — 0,88 (0,69; 1,13)
p-значение — 0,33
a 1000 мг/м2 перорально два раза в сутки в течение 14 дней циклами каждые 3 недели
b Стратифицированный анализ включал все случаи прогрессирования и смерти, кроме ситуаций, когда до подтвержденного прогрессирования рака начинали проведение терапии, не предусмотренной протоколом; данные по таким пациенты были цензурированы на дату последнего обследования опухоли перед началом терапии, не предусмотренной протоколом.
Был проведен нестратифицированный анализ ВБП (оцененный исследователем), в рамках которого не проводилось цензурирование терапии, не предусмотренной протоколом, до начала прогрессирования заболевания. Результаты этого анализа были схожи с результатами первичного анализа ВБП.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины
В исследованиях E4599 и BO17704 изучалась безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в первой линии лечения пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Было продемонстрировано улучшение показателя общей выживаемости в исследовании E4599 с дозой бевацизумаба 15 мг/кг каждые 3 недели. В исследовании B017704 продемонстрировано, что обе дозы бевацизумаба 7,5 мг/кг каждые 3 недели и 15 мг/кг каждые 3 недели увеличивают выживаемость без прогрессирования и частоту ответов.
E4599
Исследование E4599 представляло собой открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение бевацизумаба в качестве первой линии лечения пациентов с местно-распространенным (стадия IIIb со злокачественным плевральным выпотом), метастатическим или рецидивирующим НМРЛ неплоскоклеточного гистологического типа.
Пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии на основе препаратов платины (паклитаксел 200 мг/м2) и карбоплатин AUC=6,0, оба в виде в/в инфузии (режим PC), в День 1 каждого 3-недельного цикла, максимум 6 циклов или для получения режима PC в комбинации с бевацизумабом в расчете 15 мг/кг в виде в/в инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла. После завершения 6 циклов химиотерапии карбоплатин-паклитакселом или при преждевременном прекращении химиотерапии пациенты из группы бевацизумаба в комбинации с карбоплатин-паклитакселом продолжали получать монотерапию бевацизумабом каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. В общей сложности, рандомизацию на две группы лечения прошли 878 пациентов.
В ходе исследования, из всех пациентов, получивших назначенное лечение, 32,2% (136/422) получили 7–12 доз бевацизумаба, и 21,1% (89/422) получили 13 и более доз бевацизумаба.
Первичной конечной точкой исследования была продолжительность выживания. Результаты представлены в Таблице 12.
• Таблица 12. Результаты эффективности в исследовании E4599
Группа 1 Карбоплатин/Паклитаксел — Группа 2 Карбоплатин/Паклитаксел + Бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 недели
Количество пациентов — 444 — 434
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) — 10,3 — 12,3
Отношение рисков — 0,80 (p=0,003) 95% ДИ (0,69; 0,93)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы) — 4,8 — 6,4
Отношение рисков — 0,65 (p <0,0001) 95% ДИ (0,56; 0,76)
Частота объективного ответа
Частота (%) — 12,9 — 29,0 (p <0,0001)
Разведочный анализ показал, что степень положительного влияния бевацизумаба на общую выживаемость была менее выраженной в подгруппе пациентов, не имевших аденокарциномной гистологии.
BO17704
Исследование BO17704 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение бевацизумаба в комбинации с цисплатином и гемцитабином в сравнении с плацебо, цисплатином и гемцитабином у пациентов с местно-распространенным (стадия IIIb с метастазами в надключичный лимфоузел или со злокачественным плевральным/перикардиальным выпотом), метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным НМРЛ, которые ранее не получали химиотерапию. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания; вторичной конечной точкой - продолжительность общей выживаемости.
Пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии на основе препаратов платины, цисплатин 80 мг/м2 в виде в/в инфузии в День 1 и гемцитабин 1250 мг/м2 в виде в/в инфузии в День 1 и День 8 каждого 3-недельного цикла до 6 циклов (режим CG) с плацебо или режима CG в комбинации с бевацизумабом в дозе 7,5 или 15 мг/кг в виде в/в инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла. В группах лечения бевацизумабом пациенты могли получать препарат в качестве монотерапии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития токсичности, поддающейся лечению. Результаты исследования показывают, что 94% (277/296) пациентов, подходивших для участия в исследовании, продолжили получать монотерапию бевацизумабом во 7-м цикле лечения. Большая доля пациентов (около 62%) продолжила получать различные виды противоопухолевого лечения, не предусмотренные в протоколе, что могло повлиять на результаты анализа общей выживаемости.
Результаты эффективности представлены в Таблице 13.
• Таблица 13. Результаты эффективности в исследовании BO17704
Цисплатин/Гемцитабин + плацебо — Цисплатин/Гемцитабин + Бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели — Цисплатин/Гемцитабин + Бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 недели
Количество пациентов — 347 — 345 — 351
Выживание без прогрессирования Медиана (месяцы) Отношение рисков — 6,1 — 6,7 (p=0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] — 6,5 (p=0,0301) 0,82 [0,68; 0,98]
Максимальная частота общего ответаa — 20,1% — 34,1% (p <0,0001) — 30,4% (p=0,0023)
a пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания
Общая выживаемость
Медиана (месяцы) Отношение рисков — 13,1 — 13,6 (p=0,4203) 0,93 [0,78; 1,11] — 13,4 (p=0,7613) 1,03 [0,86, 1,23]
Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом
J025567
Исследование J025567 представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы, проведенное в Японии для оценки эффективности и безопасности бевацизумаба в дополнение к эрлотинибу для лечения пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR (делеция в экзоне 19 или мутация L858R в экзоне 21), которые ранее не получали системную терапию по поводу рака стадии IIIB/IV или рецидивирующего заболевания.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая независимой оценкой. К вторичным конечным точкам относились общая выживаемость, частота ответов, частота контроля заболевания, продолжительность ответа и безопасность.
Статус мутаций в гене EGFR определялся для каждого пациента перед скринингом. 154 пациента были рандомизированы для получения эрлотиниба в комбинации с бевацизумабом (эрлотиниб 150 мг/сутки перорально + бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели), либо монотерапии эрлотинибом (150 мг/сутки перорально) до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению. При отсутствии прогрессирования лечения, прекращение приема одного компонента лечения в группе эрлотиниб + бевацизумаб не приводило к прекращению приема другого компонента лечения, указанного в протоколе исследования.
Результаты эффективности представлены в Таблице 14.
• Таблица 14. Результаты эффективности в исследовании JO25567
Эрлотиниб N=77# — Эрлотиниб + Бевацизумаб N=75#
ВБП^ (месяцы) Медиана — 9,7 — 16,0
ОР (95% ДИ) p-значение — 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015
Частота общего ответа Частота (n) — 63,6% (49) — 69,3% (52)
p-значение — 0,4951
Общая выживаемость* (месяцы) Медиана — 47,4 — 47,0
ОР (95% ДИ) p-значение — 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267
# В общей сложности 154 пациента были рандомизированы (функциональный статус ECOG 0 или 1). Однако двое из рандомизированных пациентов прекратили участие в исследовании, не получив ни одной дозы назначенной терапии
^ Слепая независимая оценка (предусмотренный протоколом первичный анализ)
* Разведочный анализ: окончательный анализ общей выживаемости по состоянию на 31.10.2017г.; умерло примерно 59% пациентов.
ДИ, доверительный интервал; ОР, отношение рисков по результатам нестратифицированного анализа регрессии Кокса.
Распространенный и /или метастатический почечно -клеточный рак (мПКР)
BO17705
Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с интерфероном (ИФН) альфа-2а по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2а в качестве терапии первой линии метастатического почечно-клеточного рака. 649 рандомизированных пациентов (из которых 641 получили лечение) имели значение индекса общего состояния по шкале Карновского (KPS) ≥70%, адекватные функции органов и не имели метастатических поражений в ЦНС. Пациентам была проведена нефрэктомия по поводу первичного почечно-клеточного рака. Бевацизумаб в дозе 10 мг/кг назначался каждые 2 недели до прогрессирования заболевания. ИФН альфа-2а назначался до 52 недель или до прогрессирования заболевания в рекомендованной начальной дозе 9 ММЕ три раза в неделю; допускалось снижение дозы до 3 ММЕ 3 раза в неделю, проводимое в два этапа. Пациенты были стратифицированы по стране проживания и индексу Мотцера; обе группы лечения были хорошо сбалансированы по прогностическим факторам.
Первичной конечной точкой была общая выживаемость, а вторичной конечной точкой - выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавление бевацизумаба к ИФН альфа-2а значительно увеличивало показатель ВБП и частоту объективного ответа опухоли. Эти результаты были подтверждены независимым рентгенологическим обследованием. Однако улучшение показателя общей выживаемости (первичная конечная точка исследования) на 2 месяца не являлось существенным (ОР=0,91). Высокая доля пациентов (приблизительно 63% в группе ИФН/плацебо и 55% в группе Бевацизумаб/ИФН) получила различное противоопухолевое лечение вне протокола, в том числе антинеопластические препараты, что могло повлиять на результаты анализа общей выживаемости.
Результаты эффективности представлены в Таблице 15.
• Таблица 15. Результаты эффективности в исследовании BO17705
B017705
плацебо + ИФНa — Бевацизумаб b + ИФНa
Количество пациентов — 322 — 327
Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 5,4 — 10,2
Отношение рисков 95% ДИ — 0,63 0,52; 0,75 (p-значение <0,0001)
Частота объективного ответа (%) у пациентов с метастатическим раком N Частота ответа — 289 12,8% — 306 31,4%
(p-значение <0,0001)
a Интерферон альфа-2a 9 ММЕ 3 раза в неделю b Бевацизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели
Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 21,3 — 23,3
Отношение рисков 95% ДИ — 0,91 0,76; 1,10 (p-значение 0,3360)
Исследовательская многофакторная регрессионная модель Кокса продемонстрировала, что следующие прогностические факторы были в значительной степени связаны с выживаемостью, независимо от лечения: пол, уровень лейкоцитов, тромбоцитов в крови, потеря массы тела в течение 6 месяцев до начала исследования, количество метастатических очагов, сумма наибольшего диаметра целевых опухолевых очагов, индекс Мотцера. Статистическая корректировка данных для этих исходных факторов дала отношение рисков, равное 0,78 (95% ДИ [0,63; 0,96], p=0,0219), что указывает на то, что риск летального исхода в группе бевацизумаба в комбинации с ИФН альфа-2а был на 22% ниже, чем в группе ИФН альфа-2а.
97 пациентам в группе ИФН альфа-2а и 131 пациентам в группе бевацизумаба в комбинации с ИФН альфа-2а снижали дозу ИФН альфа-2а с 9 ММЕ до 6 или 3 ММЕ 3 раза в неделю, согласно протоколу исследования. Снижение дозы ИФН альфа-2а не оказало влияния на эффективность комбинации бевацизумаба и ИФН альфа-2а, о чем свидетельствует анализ подгрупп (изменение частоты бессобытийной ВБП со временем). У 131 пациента из группы бевацизумаба в комбинации ИФН альфа-2а, которым снижали и поддерживали дозу ИФН альфа-2а до 6 или 3 ММЕ, частота бессобытийной ВБП через 6, 12 и 18 месяцев составила, соответственно 73%, 52% и 21%, тогда как в общей популяции пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФН альфа-2а эти показатели составили 61%, 43% и 17%, соответственно.
AVF2938
Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы, в котором изучалось применение бевацизумаба (10 мг/кг) каждые 2 недели и той же дозы бевацизумаба в комбинации с эрлотинибом 150 мг/сутки у пациентов с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (ПКР).
В общей сложности, 104 пациента были рандомизированы: 53 - для лечения бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и плацебо, и 51 – для лечения бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с эрлотинибом 150 мг/сутки. Анализ первичной конечной точки не выявил различий между двумя группами (медиана ВБП 8,5 месяцев по сравнению с 9,9 месяцев, соответственно). У 7 пациентов в каждой группе наблюдался объективный ответ. Добавление эрлотиниба к бевацизумабу не приводило к улучшению показателей ОВ (ОР=1,764; p=0,1789), продолжительности объективного ответа (6,7 месяцев против 9,1 месяцев) или времени до прогрессирования симптомов (ОР=1,172; p=0,5076).
AVF0890
Это рандомизированное клиническое исследование II фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность бевацизумаба и плацебо. В общей сложности, 116 пациентов были рандомизированы для получения бевацизумаба в расчете 3 мг/кг каждые 2 недели (n=39), 10 мг/кг каждые 2 недели (n=37), или плацебо (n=40). Промежуточный анализ показал значительное увеличение времени прогрессирования заболевания в группе бевацизумаба 10 мг/кг по сравнению с группой плацебо (ОР=2,55; p<0,001). Наблюдалась незначительная разница во времени до прогрессирования заболевания между группой бевацизумаба 3 мг/кг и группой плацебо (ОР=1,26; p=0,053). У 4 пациентов был получен объективный (частичный) ответ; все они относились к группе бевацизумаба 10 мг/кг; частота объективного ответа в этой группе составила 10%.
Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины
Первая линия терапии рака яичников
Безопасность и эффективность бевацизумаба, используемого в качестве первой линии терапии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины, были изучены в двух исследованиях III фазы (GOG-O218 и B017707), в которых оценивался эффект добавления бевацизумаба к карбоплатину и паклитакселу по сравнению только с химиотерапевтическим режимом.
GOG-O218
Исследование GOG-O218 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое трехгрупповое клиническое исследование II фазы, в котором оценивался эффект добавления бевацизумаба к утвержденному режиму химиотерапии (карбоплатин и паклитаксел) у пациентов с распространенным (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины.
Пациенты, которые ранее получали терапию бевацизумабом или системную противоопухолевую терапию рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибиторами тирозинкиназы или гормональную терапию), либо ранее проходили лучевую терапию брюшной полости или области таза, исключались из исследования.
В общей сложности, 1873 пациента были в равных пропорциях рандомизированы на следующие три группы лечения:
•Группа CPP: 5 циклов плацебо (начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем только плацебо, максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев
•Группа СРВ15: 5 циклов бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем только плацебо, максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев
•Группа СРВ15+: 5 циклов бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем монотерапия бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 недели), максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев.
Большая часть пациентов, участвовавших в исследовании, относились к европеоидной расе (87% во всех трех группах); медиана возраста составила 60 лет в группах CPP и СРВ15, и 59 лет в группе СРВ15+; 29% пациентов в группах CPP и СРВ15, и 26% пациентов в группе CPB15+ были старше 65 лет. В целом, приблизительно 50% пациентов исходно имели функциональный статус (ФС) по классификации гинекологической онкологической группы (GOG), равный 0, 43% пациентов имели ФС по классификации GOG, равный 1, и 7% пациентов ФС по классификации GOG, равный 2. У большинства пациентов имелся эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) (82% в группах CPP и СРВ15, 85% в группе СРВ15+), затем следовали первичный рак брюшины (ПРБ) (16% в группе CPP, 15% в группе СРВ15, 13% в группе СРВ15+) и рак маточной трубы (РМТ) (1% в группе CPP, 3% в группе СРВ15, 2% в группе СРВ15+). У большинства пациентов наблюдалась серозная аденокарциномная гистология (85% в группах CPP и СРВ15, 86% в группе СРВ15+). В целом, приблизительно у 34% пациентов была проведена оптимальная циторедуктивная операция по поводу опухоли стадии III по классификации FIGO с макроскопической остаточной болезнью, у 40% пациентов была проведена субоптимальная циторедуктивная операция по поводу опухоли стадии III, и 26% пациентов имели опухоль стадии IV.
Первичной конечной точкой исследования являлся показатель ВБП, основанный на оценке исследователей на основании рентгеновских снимков, уровней CA-125 или ухудшению симптомов согласно протоколу. Кроме этого, был проведен предусмотренный протоколом анализ данных с цензурированием по прогрессированию уровней CA-125; оценка ВБП на основании рентгеновских снимков также проводилась независимыми экспертами.
Удалось достичь основной цели исследования - улучшение ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (карбоплатин и паклитаксел) в первой линии терапии, пациенты, которым назначался бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией, и пациенты, продолжившие получать бевацизумаб в виде монотерапии (группа СРВ15+), имели клинически и статистически значимые улучшения ВБП.
У пациентов, получавших только бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и не продолживших получать монотерапию бевацизумабом (группа СРВ15), не наблюдалось клинически значимого улучшения ВБП.
Результаты данного исследования представлены в Таблице 16.
• Таблица 16. Результаты эффективности в исследовании GOG-O218
Выживаемость без прогрессирования1
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)2 p-значение3,4 — CPP (n=625) 10,6 — СРВ15 (n=625) 11,6 0,89 (0,78; 1,02) 0,0437 — CPB15+ (n=623) 14,7 0,70 (0,61; 0,81) <0,0001
Частота объективного ответа5
% пациентов с объективным ответом p-значение — CPP (n=396) 63,4 — СРВ15 (n=393) 66,2 0,2341 — CPB15+ (n=403) 66,0 0,2041
Общая выживаемость6
Медиана ОВ (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)2 p-значение3 — CPP (n=625) 40,6 — СРВ15 (n=625) 38,8 1,07 (0,91; 1,25) 0,2197 — CPB15+ (n=623) 43,8 0,88 (0,75; 1,04) 0,0641
• Предусмотренный протоколом анализ ВБП, проведенный исследователями (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием); дата окончания сбора данных для анализа – 25.02.2010г.
• Относительно контрольной группы; стратифицированное отношение рисков.
• Одностороннее логранговое p-значение
• При условии, что граница p-значения 0,0116.
• Пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания.
• Окончательный анализ выживаемости проведен, когда 46,9% пациентов умерло.
Были проведены предварительные анализы ВБП, которые завершились 29 сентября 2009 года. Ниже представлены результаты этих предварительных анализов:
• Предусмотренный протоколом анализ ВБП, оцениваемой исследователем (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием), показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0,71 (95% ДИ: 0,61-0,83, 1-стороннее логранговое p-значение <0,0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 10,4 месяцев в группе CPP и 14,1 месяцев в группе СРВ 15+.
• Первичный анализ ВБП, оцениваемой исследователем (с цензурированием по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии) показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0,62 (95% ДИ: 0,52-0,75, 1-стороннее логранговое p-значение <0,0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 12,0 месяцев в группе CPP и 18,2 месяцев в группе СРВ 15+.
• Анализ ВБП, проведенный независимым наблюдательным комитетом (цензурирование по проведению не предусмотренной протоколом терапии) показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0,62 (95% ДИ: 0,50-0,77, 1-стороннее логранговое p-значение <0,0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 13,1 месяцев в группе CPP и 19,1 месяцев в группе СРВ15+.
Результаты подгруппового анализа ВБП по стадиям заболевания и статусу циторедуктивной операции представлены в Таблице 17. Эти результаты демонстрируют достоверность анализа ВБП, описанного в Таблице 16.
• Таблица 17. Результаты ВБП1 с разбивкой по стадиям заболевания и статуса циторедуктивной операции (GOG-0218)
Рандомизированные пациенты, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция при III стадии2,3 заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=219) 12,4 — СРВ15 (n=204) 14,3 0,81 (0,62; 1,05) — CPB15+ (n=216) 17,5 0,66 (0,50; 0,86)
Рандомизированные пациенты, которым была проведена субоптимальная циторедуктивная операция при III стадии3 заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=253) 10,1 — СРВ15 (n=256) 10,9 0,93 (0,77; 1,14) — CPB15+ (n=242) 13,9 0,78 (0,63; 0,96)
Рандомизированные пациенты с IV стадией заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=153) 9,5 — СРВ15 (n=625) 10,4 0,90 (0,70; 1,16) — CPB15+ (n=623) 12,8 0,64 (0,49; 0,82)
• Предусмотренный протоколом анализ ВБП, проведенный исследователями (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием); дата окончания сбора данных для анализа – 25.02.2010г.
• С остаточной болезнью
• 3,7% всех пациентов, прошедших рандомизацию, имели заболевание стадии IIIB.
• Относительно контрольной группы.
BO17707 (ICON7)
Исследование BO17707 представляло собой многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование III фазы, в котором сравнивался эффект добавления бевацизумаба к карбоплатину в комбинации с паклитакселом у пациентов с I или IIA стадией по классификации FIGO (только 3 стадия или светлоклеточная гистология; n=142), или IIB-IV стадией по FIGO (все стадии и все гистологические типы, n=1386) эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного рака брюшины после хирургического вмешательства (по классификации NCI-CTCAE, версия 3). В данном исследовании использовалась версия FIGO от 1988 г.
Из исследования были исключены пациенты, которые ранее получали терапию бевацизумабом или системную противоопухолевую терапию рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибиторами тирозинкиназы или гормональную терапию), либо ранее проходили лучевую терапию брюшной полости или области таза.
В общей сложности 1528 пациентов в равной пропорции были рандомизированы на следующие две группы лечения:
•Группа CP: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг/м2) в течение 6 циклов продолжительностью 3 недели
•Группа CPB7,5+: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг/м2) в течение 6 циклов по 3 недели плюс бевацизумаб (7,5 мг/кг каждые 3 недели) в течение 12 месяцев (бевацизумаб назначали со 2-го цикла химиотерапии, если лечение начинали в течение 4 недель после проведения хирургического вмешательства, либо с 1-го цикла, если после операции проходило более 4 недель).
Большая часть участвовавших в исследовании пациентов относились к европеоидной расе (96%); медиана возраста составила 57 лет в обеих группах, 25% пациентов в каждой группе были старше 65 лет; приблизительно 50% пациентов имели функциональный статус (ФС) по шкале ECOG, равный 1; 7% пациентов в каждой группе имели ФС по шкале ECOG, равный 2. Большинство пациентов имели эпителиальный рак яичников (87,7%), далее следовал первичный рак брюшины (6,9%) и рак маточной трубы (3,7%) или рак смешанного типа (1,7%). Большинство пациентов имели опухоль III стадии по классификации FIGO (68% в обеих группах), далее следовала IV стадия (13% и 14% пациентов соответственно), II стадия (10% и 11%), и I стадия (9% и 7%). У большинства пациентов в обеих группах (74% и 71%) исходно наблюдалась плохо дифференцированная первичная опухоль (степень 3). В обеих группах частота гистологических подтипов эпителиального рака яичников была одинаковой; у 69% пациентов в каждой из групп наблюдался серозный аденокарциномный гистологический тип.
Первичной конечной точкой исследования являлся показатель выживаемость без прогрессирования (ВПБ), основанный на оценке исследователей с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (критерии RECIST).
Удалось достичь основной цели исследования - улучшение ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (карбоплатин и паклитаксел) в качестве первой линии лечения, у пациентов, получавших бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией и пациенты, продолжившие получать бевацизумаб в виде монотерапии до 18 циклов, отмечались статистические значимые улучшения ВБП.
Результаты данного исследования представлены в Таблице 18.
• Таблица 18. Результаты эффективности в исследовании BO17707 (ICON7)
Выживаемость без прогрессирования
Медиана ВБП (месяцы)2 — CP (n=764) 16,9 — СРВ7.5+ (n=764) 19,3
Отношение рисков (95% ДИ)2 — 0,86 [0,75; 0,98] [p-значение=0,0185]
Частота объективного ответа1
Частота ответа — CP (n=277) 54,9% — СРВ7.5+ (n=272) 64,7%
[p-значение =0,0188]
Общая выживаемость3
Медиана (месяцы) — CPP (n=764) 58,0 — СРВ15 (n=764) 57,4
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,99 [0,85; 1,15] [p-значение=0,8910]
• Пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания.
• Анализ ВБП (оценка исследователя); дата окончания сбора данных для анализа – 30.11.2010.
• Окончательный анализ выживаемости проведен, когда 46,7% пациентов умерло; дата окончания сбора данных для анализа – 31.03.2013.
Первичный анализ ВБП (оценка исследователя), для которого дата окончания сбора данных была 28 февраля 2010 года, показал, что нестратифицированное отношение рисков составило 0,79 (95% ДИ: 0,68-0,91, 2-стороннее логранговое p-значение 0,0010); медиана ВБП составила 16,0 месяцев в группе CP и 18,3 месяцев в группе CPB7,5+.
Результаты подгруппового анализа ВБП по стадиям заболевания и статусу циторедуктивной операции представлены в Таблице 19. Эти результаты демонстрируют достоверность анализа ВБП, описанного в Таблице 18.
• Таблица 19. Результаты ВБП1 с разбивкой по стадиям заболевания и статуса циторедуктивной операции (BO17707 ICON7)
Рандомизированные пациенты, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция при III стадии2,3 заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CP (n=368) 17,7 — СРВ7,5+ (n=383) 19,3 0,89 (0,74; 1,07)
Рандомизированные пациенты, которым была проведена субоптимальная циторедуктивная операция при III стадии3 заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CP (n=154) 10,1 — СРВ7,5+ (n=140) 16,9 0,67 (0,52; 0,87)
Рандомизированные пациенты с IV стадией заболевания
Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=97) 10,1 — СРВ15 (n=104) 13,5 0,74 (0,55; 1,01)
• Анализ ВБП (оценка исследователя); дата окончания сбора данных для анализа – 30.11.2010.
• С остаточной болезнью или без таковой
• 5,8% всех пациентов, прошедших рандомизацию, имели заболевание стадии IIIB.
• Относительно контрольной группы.
Рецидивирующий рак яичников
Безопасность и эффективность бевацизумаба при лечении рецидивирующего рака яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины изучались в трех исследованиях III фазы (AVF4095g, M022224 и GOG-0213) с различными популяциями пациентов и режимами химиотерапии.
• В исследовании AVF4095g проводилась оценка безопасности и эффективности бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и гемцитабином, а затем бевацизумаб в качестве монотерапии у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины.
• В исследовании GOG-0213 проводилась оценка безопасности и эффективности бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, а затем бевацизумаб в качестве монотерапии у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины.
• В исследовании M022224 проводилась оценка безопасности и эффективности бевацизумаба в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пэгилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с платино-резистентным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы и первичным раком брюшины.
AVF4095g
Для оценки эффективности и безопасности бевацизумаба при лечении пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины, которые ранее не получали химиотерапию по поводу рецидивов рака и терапию бевацизумабом, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы (AVF4095g). В исследовании сравнивали эффект добавления бевацизумаба к карбоплатину и гемцитабину, а также дальнейшего лечения бевацизумабом до прогрессирования заболевания, относительно лечения карбоплатином и гемцитабином.
В исследование были включены только пациенты с гистологически подтверждённым эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины, у которых рецидивы развились спустя более, чем 6 месяцев после химиотерапии препаратами платины, и которые ранее не получали химиотерапию по поводу рецидивов и терапию бевацизумабом, другими ингибиторами VEGF или таргетными препаратами, действующими против VEGF.
В общей сложности 484 пациента с измеряемыми проявлениями заболевания были рандомизированы 1:1 на 2 группы:
• Карбоплатин (AUC4, День 1) и гемцитабин (1000 мг/м2 в День 1 и День 8) одновременно с плацебо каждые 3 недели в течение 6-10 циклов, затем только прием плацебо (каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению.
• Карбоплатин (AUC4, День 1) и гемцитабин (1000 мг/м2 в День 1 и День 8) одновременно с бевацизумабом (15 мг/кг в День 1) каждые 3 недели в течение 6-10 циклов, затем монотерапия бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания на основании оценки исследователя с помощью модифицированных критериев RECIST 1.0. К дополнительным конечным точкам относились частота объективного ответа, продолжительность ответа, общая выживаемость и безопасность. Независимый наблюдательный комитет (ННК) также проводил оценку первичной конечной точки.
Результаты данного исследования представлены в Таблице 20.
Таблица 20. Результаты эффективности в исследовании AVF4095g
Выживаемость без прогрессирования
Оценка исследователя — Независимая оценка
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
Без цензурирования по проведению незапротоколированной терапии
Медиана ВБП (месяцы) — 8,4 — 12,4 — 8,6 — 12,3
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,524 [0,425; 0,645] — 0,480 [0,377; 0,613]
p-значение — <0,0001 — <0,0001
С цензурированием по проведению незапротоколированной терапии
Медиана ВБП (месяцы) — 8,4 — 12,4 — 8,6 — 12,3
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,484 [0,388; 0,605] — 0,451 [0,351; 0,580]
p-значение — <0,0001 — <0,0001
Частота объективного ответа
Оценка исследователя — Независимая оценка
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
% пациентов с объективным ответом — 57,4% — 78,5% — 53,7% — 74,8%
p-значение — <0,0001 — <0,0001
Общая выживаемость
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
Медиана ОВ (месяцы) — 32,9 — 33,6
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,952 [0,771; 1,176]
p-значение — 0,6479
Результаты подгрупповых анализов ВБП в зависимости от времени наступления рецидива с момента последней терапии препаратами платины представлены в Таблице 21.
Таблица 21. ВБП с разбивкой по времени от последней терапии препаратами платины до появления рецидива
Оценка исследователя
Период времени между последней терапией препаратами платины и рецидивом — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
6-12 месяцев (n=202)
Медиана — 8,0 — 11,9
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,41 (0,29–0,58)
>12 месяцев (n=282)
Медиана — 9,7 — 12,4
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,55 (0,41–0,73)
GOG-0213
Исследование GOG-0213 представляло собой рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование III фазы, в котором оценивались безопасность и эффективность бевацизумаба при лечении пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины, которые ранее не получали химиотерапию по поводу рецидивов рака. Критериев исключения относительно предшествующего антиангиогенного лечения не было. В ходе исследования оценивался эффект добавления бевацизумаба к карбоплатину и паклитакселу, а также дальнейшего лечения бевацизумабом в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или токсичности, не поддающейся лечению, по сравнению с карбоплатином и паклитакселом.
В общей сложности 673 пациента были рандомизированы на 2 равные по количеству группы лечения:
• Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 мг/м2 внутривенно) каждые 3 недели в течение 6–8 циклов.
• Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 мг/м2 внутривенно) одновременно с бевацизумабом (15 мг/кг) каждые 3 недели в течение 6-8 циклов, затем монотерапия бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению.
Большинство участвовавших в исследовании пациентов, как в группе карбоплатин/паклитаксел (80,4%), так и в группе карбоплатин/паклитаксел в комбинации с бевацизумабом (78,9%) относились к европеоидной расе. Медиана возраста составила 60,0 лет и 59,0 лет, соответственно. Большинство пациентов (64,6% и 68,8%) были старше 65 лет. У большинства пациентов в двух группах функциональный статус (ФС) по шкале GOG был равен 0 (82,4% и 80,7%), либо 1 (16,7% и 18,1%). ФС по шкале GOG, равный 2 отмечался у 0,9% и 1,2% пациентов, соответственно.
Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Результаты данного исследования представлены в Таблице 22.
• Таблица 22. Результаты эффективности1,2 в исследовании GOG-0213
Первичная конечная точка
Общая выживаемость (ОВ) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел (n=337)
Медиана ОВ (месяцы) — 37,3 — 42,6
Отношение рисков (95% ДИ) (эл. форма)а — 0,823 [0,680; 0,996]
p-значение — 0,0447
Отношение рисков (95% ДИ) (регистрационный бланк)b — 0,838 [0,693; 1,014]
p-значение — 0,0683
Вторичная конечная точка
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел (n=337)
Медиана ВБП (месяцы) — 10,2 — 13,8
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,613 [0,521; 0,721]
p-значение — <0,0001
1 Окончательный анализ 2 Оценка опухолей и ответные меры были определены исследователями с использованием критериев GOG RECIST (пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a Отношение рисков оценивалось на основе моделей пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по продолжительности свободного интервала платины до включения в данное исследование по eCRF (электронная форма отчета о случае) и статусу вторичной хирургической циторедукции Да/Нет (Да=рандомизирован для прохождения циторедукции или рандомизирован, что бы не подвергаться циторедукции; Нет=не является кандидатом или не дал согласия на циторедукцию).
b Стратифицирован по длительности лечения без интервала перед зачислением в данное исследование в соответствии с регистрационной формой, а также по статусу вторичной хирургической циторедукции Да/Нет.
Исследование выполнило свою основную задачу по увеличению ОВ. Лечение бевацизумабом в расчете 15 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) в течение 6-8 циклов лечения с последующим приемом бевацизумаба в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению, приводило к клинически значимому и статистически существенному улучшению ОВ, по сравнению с лечением только карбоплатином и паклитакселом (данные, полученные из eCRF).
M022224
Исследование M022224 оценило эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией при платино-резистентном рецидивирующем эпителиальном раке яичников, раке маточной трубы или первичном раке брюшины. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное двухгрупповое клиническое исследование III фазы, в котором оценивался бевацизумаб в комбинации с химиотерапией (CT+BV) в сравнении с химиотерапией.
В исследование было включено 361 пациентов, которые получали только химиотерапию (паклитаксел, топотекан или пэгилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД)), либо в комбинации с бевацизумабом:
•Группа CT (только химиотерапия):
oПаклитаксел 80 мг/м2 в виде одночасовой в/в инфузии в Дни1, 8, 15 и 22 каждые 4 недели.
oТопотекан 4 мг/м2 в виде 30-минутной в/в инфузии в Дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели. Либо доза 1,25 мг/м2 могла вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии с 1-го по 5-й День каждые 3 недели.
oПЛД 40 мг/м2 в виде в/в инфузии со скоростью 1 мг/мин в День 1 каждые 4 недели. После 1-го цикла препарат можно было вводить с помощью одночасовой инфузии.
•Группа CT+BV (химиотерапия + бевацизумаб):
oВыбранный режим химиотерапии комбинировали с бевацизумабом 10 мг/кг в/в каждые 2 недели (или бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 недели, при использовании в комбинации с топотеканом 1,25 мг/м2 с 1-го по 5-й День каждые 3 недели).
В исследование включались пациенты с эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины, состоящей как минимум из 4 циклов. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна была составлять ≥12 недель и отсутствовать лучевая терапия области таза или брюшной полости. У большинства пациентов имелись опухоли стадий IIIC и IV по классификации FIGO. Функциональный статус (ФС) по шкале ECOG, равный 1 или ≥2, имел место у 38,7% и 5,0% пациентов в группе CT (только химиотерапия), и у 29,8% и 9,0% пациентов в группе CT + BV (химиотерапия + бевацизумаб), соответственно. Информация о расовой принадлежности доступна в отношении 29,3% пациентов, почти все относились к европеоидной расе. Медиана возраста пациентов составила 61,0 год (диапазон от 25 до 84 лет). 16 пациентов (4,4%) были старше 75 лет. Общая частота прекращения терапии по причине нежелательных явлений составила 8,8% в группе CT и 43,6% в группе CT + BV (главным образом по причине нежелательных явлений 2-3 степеней тяжести); медиана времени прерывания лечения в группе CT + BV – 5,2 месяцев по сравнению с 2,4 месяцев в группе CT. Частота случаев прекращения терапии по причине нежелательных явлений в подгруппе пациентов старше 65 лет составила 8,8% в группе CT и 50,0% в группе CT + BV. Отношение рисков для ВБП составило 0,47 (95% ДИ: 0,35; 0,62) и 0,45 (95% ДИ: 0,31; 0,67) для пациентов в возрасте младше и старше 65 лет, соответственно. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования; к вторичным конечным точкам относились частота объективного ответа и общая выживаемость. Результаты исследования представлены в Таблице 23.
• Таблица 23. Результаты эффективности в исследовании M022224
Первичная конечная точка
Выживаемость без прогрессирования*
CT (n=182) — CT+BV (n=179)
Медиана (месяцы) — 3,4 — 6,7
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,379 [0,296, 0,485]
p-значение — <0,0001
Вторичные конечные точки
Частота объективного ответа**
CT (n=144) — CT+BV (n=142)
% пациентов с объективным ответом — 18 (12,5%) — 40 (28,2%)
p-значение — 0,0007
Общая выживаемость (окончательный анализ)***
CT (n=182) — CT+BV (n=179)
Медиана ОВ (месяцы) — 13,3 — 16,6
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,870 [0,678, 1,116]
p-значение — 0,2711
Все анализы, представленные в данной таблице, являются стратифицированными.
* Дата окончания сбора данных для первичного анализа – 14.11.2011г.
**Рандомизированные пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания
***Окончательный анализ общей выживаемости был проведен после регистрации 263 летальных исходов, что соответствует 73,7% пациентов, включенных в исследование.
В исследовании удалось достичь главной цели - улучшение ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (паклитаксел, топотекан или ПЛД) при платино-резистентном рецидивирующем раке, у пациентов, получавших бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели (или 15 мг/кг каждые 3 недели при применении в комбинации с топотеканом 1,25 мг/м2 с 1-го по 5-й День каждого 3-недельного цикла) в комбинации с химиотерапией, продолживших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению, отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП. Результаты анализов ВБП и ОВ для когорты пациентов, получавших химиотерапию (паклитаксел, топотекан и ПЛД), представлены в Таблице 24.
• Таблица 24. Результаты анализов ВБП и ОВ в разбивке на группы химиотерапии
CT — CT+BV
Паклитаксел — n=115
Медиана ВПБ (месяцы) — 3,9 — 9,2
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,47 [0,31; 0,72]
Медиана ОВ (месяцы) — 13,2 — 22,4
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,64 [0,41; 0,99]
Топотекан — n=120
Медиана ВПБ (месяцы) — 2,1 — 6,2
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,28 [0,18; 0,44]
Медиана ОВ (месяцы) — 13,3 — 13,8
Отношение рисков (95% ДИ) — 1,07 [0,70; 1,63]
ПЛД — n=126
Медиана ВПБ (месяцы) — 3,5 — 5,1
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,53 [0,36; 0,77]
Медиана ОВ (месяцы) — 14,1 — 13,7
Отношение рисков (95% ДИ) — 0,91 [0,61; 1,35]
Рак шейки матки
GOG-0240
Эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) при лечении пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, были оценены в рандомизированном четырехгрупповом открытом многоцентровом клиническом исследовании III фазы GOG-0240).
В общей сложности 452 пациента были рандомизированы на 4 группы:
• Паклитаксел 135 мг/м2 в/в в течение 24 часов в День 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 2, каждые 3 недели; или
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в День 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 2, каждые 3 недели; или
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в День 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 1, каждые 3 недели
• Паклитаксел 135 мг/м2 в/в в течение 24 часов в День 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 2 + бевацизумаб 15 мг/кг в/в в День 2, каждые 3 недели; или
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в День 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 2 + бевацизумаб 15 мг/кг в/в в День 2, каждые 3 недели; или
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в день 1 и цисплатин 50 мг/м2 в/в в День 1+ бевацизумаб 15 мг/кг в/в в День 1, каждые 3 недели
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в День 1 и топотекан 0,75 мг/м2 в/в в течение 30 минут с 1-го по 3-й день, каждые 3 недели
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов в День 1 и топотекан 0,75 мг/м2 в/в в течение 30 минут с 1-го по 3-й день + бевацизумаб 15 мг/кг в/в в День 1, каждые 3 недели
В исследование включались пациенты с персистирующей, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, железисто-плоскоклеточной карциномой или аденокарциномой шейки матки, не поддающуюся оперативному хирургическому лечению и/или лучевой терапии, и не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами VEGF или таргетными препаратами, действующим против VEGF.
Медиана возраста составила 46,0 лет (диапазон от 20 до 83) в группе химиотерапии и 48,0 лет (диапазон от 22 до 85) в группе химиотерапии и бевацизумаба; 9,3% пациентов в группе химиотерапии и 7,5% пациентов в группе химиотерапии + бевацизумаб были старше 65 лет.
Большинство из 452 исходно рандомизированных пациентов относились к европеоидной расе (80,0% в группе химиотерапии и 75,3% в группе химиотерапии и бевацизумаба), имели плоскоклеточную карциному (67,1% в группе химиотерапии и 69,6% в группе химиотерапии и бевацизумаба), персистирующее/рецидивирующее заболевание (83,6% в группе химиотерапии и 82,8% в группе химиотерапии и бевацизумаба), 1-2 метастатических очага (72,0% в группе химиотерапии и 76,2% в группе химиотерапии и бевацизумаба), поражение лимфоузлов (50,2% в группе химиотерапии и 56,4% в группе химиотерапии и бевацизумаба), и не получали препараты платины более 6 месяцев (72,5% в группе химиотерапии и 64,4% в группе химиотерапии и бевацизумаба).
Первичной конечной точкой исследования являлась общая выживаемость. К вторичным конечным точкам относились выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа. Результаты первичного и последующего анализов представлены в Таблицах 25 и 26, соответственно, в разбивке по видам лечения бевацизумабом или проводимой терапии.
• Таблица 25. Результаты эффективности в исследовании GOG-0240 в разбивке по видам лечения
Химиотерапия (n=225) — Химиотерапия + бевацизумаб (n=227)
Первичная конечная точка
Общая выживаемость – первичный анализ6
Медиана (месяцы)1 — 12,9 — 16,8
Отношение рисков [95% ДИ] — 0,74 [0,58; 0,94] (p-значение5 =0,0132)
Общая выживаемость – контрольный анализ7
Медиана (месяцы)1 — 13,3 — 16,8
Отношение рисков [95% ДИ] — 0,76 [0,62; 0,94] (p-значение5,8=0,0126)
Вторичные конечные точки
Выживаемость без прогрессирования заболевания - первичный анализ6
Медиана (месяцы)1 — 6,0 — 8,3
Отношение рисков [95% ДИ] — 0,66 [0,54; 0,81] (p-значение5 <0,0001)
Наилучший общий ответ - первичный анализ6
Пациенты с ответом (частота ответа2) — 76 (33,8%) — 103 (45,4%)
95% ДИ для частоты ответа3 — [27,6%; 40,4%] — [38,8%; 52,1%]
Разница в частоте ответа — 11,60%
95% ДИ для разницы в частоте ответа4 — [2,4%, 20,8%]
p-значение (критерий хи-квадрат) — 0,0117
• Оценка по методу Каплана-Мейера
• Пациенты и процентное соотношение пациентов с наилучшим общим ответом (подтвержденным полным или частичным ответом); процентное соотношение рассчитывалось для пациентов с исходно измеряемыми проявлениями заболевания
• 95% ДИ для одновыборочного биномиального критерия с использованием метода Пирсона -Клоппера
• Приблизительный 95% ДИ для разницы между двумя значениями частоты с использованием метода Хаука- Андерсона
• Логранговый критерий (стратифицированный)
• Дата окончания сбора данных для первичного анализа – 12.12.2012г.; данный анализ признан окончательным
• Дата окончания сбора данных для контрольного анализа – 07.03.2014г.
• p-значения указаны исключительно в информационных целях
• Таблица 26.Результаты общей выживаемости в исследовании GOG-0240 в разбивке по видам лечения
Сравнение режимов терапии — Другой фактор — Общая выживаемость – первичный анализ1 Отношение рисков (95% ДИ) — Общая выживаемость – контрольный анализ2 Отношение рисков (95% ДИ)
бевацизумаб vs. без бевацизумаба — Цисплатин + Паклитаксел — 0,72 (0,51; 1,02) (17,5 vs. 14,3 мес.; p=0,0609) — 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 vs. 15,0 мес.; p=0,0584)
Топотекан + Паклитаксел — 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 vs. 11,9 мес.; p=0,1061) — 0,79 (0,59; 1,07) (16,2 vs. 12,0 мес.; p=0,1342)
Топотекан + Паклитаксел vs. Цисплатин + Паклитаксел — бевацизумаб — 1,15 (0,82; 1,61) (14,9 vs. 17,5 мес.; p=0,4146) — 1,15 (0,85; 1,56) (16,2 vs. 17,5 мес.; p=0,3769)
без бевацизумаба — 1,13 (0,81; 1,57) (11,9 vs.14,3 мес.; p=0,4825) — 1,08 (0,80; 1,45) (12,0 vs.15,0 мес.; p=0,6267)
• Дата окончания сбора данных для первичного анализа – 12.12.2012г.; данный анализ признан окончательным
• Дата окончания сбора данных для контрольного анализа – 07.03.2014г.; все p-значения указаны исключительно в информационных целях.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от предъявления требования по представлению результатов исследований во всех подгруппах детской популяции по таким заболеваниям, как рак молочной железы, колоректальный рак, рак легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рак почек и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, аденосаркомы почки, медуллярного рака почки и рабдоидных опухолей почки), рак яичников (кроме рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей), рака маточной трубы (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей), рака брюшины (за исключением бластом и сарком), рака шейки и тела матки.
Глиома высокой степени злокачественности
Противоопухолевое действие не было выявлено в двух исследованиях с участием 30 детей в возрасте старше 3 лет, имевших рецидивирующую или прогрессирующую глиому высокой степени злокачественности, которые получали терапию бевацизумабом и иринотеканом (CPT-11). Имеется недостаточно информации для определения безопасности и эффективности бевацизумаба у детей с недавно диагностированной высокозлокачественной глиомой.
• В неконтролируемом исследовании (PBTC-022) 18 детей с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности непонтинной локализации (в том числе 8 детей с глиобластомой [степень IV по классификации ВОЗ], 9 детей с анапластической астроцитомой [степень III] и 1 ребенок с анапластической олигодендроглиомой [степень III]) получали терапию бевацизумабом (10 мг/кг, с перерывом в 2 недели) с последующей терапией бевацизумабом в комбинации с CPT-11 (125-350 мг/м2) один раз в 2 недели до прогрессирования заболевания. Объективных, подтвержденных рентгенологическими исследованиями, ответов (частичных или полных) получено не было (критерии МакДональда). К реакциям токсичности и нежелательным реакциями относились артериальная гипертензия и повышенная утомляемость, а также ишемия ЦНС на фоне острого неврологического дефицита.
• В ретроспективном одноцентровом исследовании серии случаев, 12 детей (в период с 2005 по 2008 год) с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности (степень IV по классификации ВОЗ у 3 детей, степень III у 9 детей) получали терапию бевацизумабом (10 мг/кг) и иринотеканом (125 мг/м2) каждые 2 недели. Было получено 2 частичных и ни одного полного ответа (критерии МакДональда).
В рандомизированном исследовании II фазы (BO25041) в общей сложности 121 пациент в возрасте от ≥3 лет до <18 лет с впервые выявленной супраценториальной или инфраценториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени тяжести (HGG) лечились послеоперационной лучевой терапией (RT) и адъювантным темозоломидом (Т) с бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели в/в и без него.
Исследование не достигло своей первичной конечной точки - демонстрация значительного улучшения выживаемости без событий (ВБС) (по оценке Центрального радиологического обзорного комитета (ЦРК)) при добавлении бевацизумаба в группу RT/T по сравнению только с группой RT/T (ОР=1,44; 95% ДИ: 0,90; 2,30). Данные результаты соответствовали результатам различных анализов чувствительности и клинически значимых подгрупп. Результаты для всех вторичных конечных точек (ВБС и ЧОО и ОВ, оцениваемые исследователем) не выявили никаких улучшений, связанных с добавлением бевацизумаба в группу RT/T по сравнению только с группой RT/T.
Добавление бевацизумаба к RT/T не продемонстрировало клинической пользы в исследовании BO25041 у 60 оцениваемых детей с недавно диагностированной супратенториальной или инфратенториальной глиомой головного мозга или педункулярной глиомой высокой степени тяжести (HGG) (Информацию о применении в педиатрии см. в разделе 4.2).
Саркома мягких тканей
В рандомизированном исследовании II фазы (ВО20924) 154 пациента в возрасте от ≥6 месяцев до ˂18 лет с впервые выявленной метастатической рабдомиосаркомой и саркомой мягких тканей получали стандартное лечение (IVADO/IVA+/- местная поддерживающая терапия винорельбином и циклофосфамидом) совместно с бевацизумабом или без него (2,5 мг/кг/неделю) на протяжении в общей сложности 18 месяцев. На момент проведения окончательного первичного анализа, первичная точка выживаемость без событий (ВБС) по результатам независимого центрального обзора не выявила статистически значимой разницы между двумя группами лечения, ОР составило 0,93 (95% ДИ: 0,61; 1,41; значение р=0,72). Различие в ЧОО по результатам независимого центрального обзора составила 18% (ДИ: 0,6%, 35,3%) между двумя группами лечения у немногих пациентов, имевших опухоль на исходном этапе с подтвержденным ответом перед началом терапии: 27/75 пациентов (36,0%, 95% ДИ: 25,2%, 47,9%) в группе химиотерапии и 34/63 пациентов (54,0%, 95% ДИ: 40,9%, 66,6%) в группе бевацизумаб+химиотерапия. Окончательный анализ общей выживаемости не продемонстрировал клинически значимое преимущество при добавлении бевацезумаба к химиотерапии у данной популяции пациентов.
Добавление бевацизумаба к стандартной терапии у 71 ребенка (возраст от 6 мес. до младше 18 лет) с метастатической рабдомиосаркомой и саркомой мягких тканей в клиническом исследовании ВО20924 не показало клинического превосходства (Информацию о применении в педиатрии см. в разделе 4.2).
Частота развития нежелательных явлений, в том числе степени ≥3 и серьезных нежелательных явлений, в обеих группах была схожей. Ни в одной из групп лечения не было нежелательных явлений, приводивших к летальному исходу; все смертельные случаи были связаны с прогрессированием заболевания. Добавление бевацизумаба к стандартной мультимодальной терапии была переносимой пациентами детского возраста.