Бенлиста лиофилизат 120 мг

Один флакон содержит активное вещество - белимумаб 120 мг или 400 мг, вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия цитрата дигидрат, сахароза, полисорбат 80 Описание внешнего вида, запаха, вкуса Белый или почти белый лиофилизат. Восстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых частиц.

- Препарат Бенлиста® назначают в качестве дополнительной терапии пациентам в возрасте от 5 лет и старше, страдающим системной красной волчанкой (СКВ) при наличии аутоантител, с высокой степенью активности заболевания (например, с положительным результатом теста анти-дсДНК и низким содержанием комплемента), несмотря на проведение стандартной терапии - Лечение волчаночного нефрита у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию.

Механизм действия Белимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса IgG1, которое специфически связывается с растворимым стимулятором В-клеток человека (BLyS также известен как BAFF и TNFSF13). Белимумаб блокирует связывание растворимого BLyS, фактора выживания В-клеток, с его рецепторами на В-клетках. Белимумаб связывается с В-клетками не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-клеток, в том числе аутореактивных В-клеток, и снижает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. Уровни BLyS повышены у пациентов с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями. Существует связь между уровнями BLyS в плазме крови и активностью заболевания СКВ. Участие уровней BLyS в патофизиологии СКВ до конца не изучено. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях с внутривенным введением препарата Бенлиста отмечены изменения биомаркеров. У взрослых пациентов с гипергаммаглобулинемией наблюдалась нормализация уровней IgG к 52 неделе у 49% пациентов, получавших препарат Бенлиста и 20% в группе плацебо. У пациентов с антителами к двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК), к 52 неделе уровни анти-дсДНК перестали определяться у 16% пациентов, получавших препарат Бенлиста, и у 7% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с низким уровнем комплемента к 52 неделе нормализовались уровни С3 и С4 у 38% и 44% пациентов, получавших препарат Бенлиста, и у 17% и 18% пациентов, получавших плацебо. Из антифосфолипидных антител измеряли только антикардиолипиновое антитело. Наблюдалось снижение содержания антител к кардиолипину класса IgA на 37% на 52 неделе (р = 0.0003), снижение содержания антител к кардиолипину класса IgG на 52 неделе на 26% (р = 0.0324) и снижение содержания антител к кардиолипину класса IgM на 25% (p = NS, 0.46). В долгосрочном, неконтролируемом, расширенном исследовании наблюдали изменения в В-клетках (включая наивные, запоминающие и активированные В-клетки и плазматических клетки) и уровнях IgG, возникающие у пациентов во время длительного приема белимумабом с внутривенным введением. После семь с половиной лет лечения (включая 72-недельное родительское исследование) наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа B-клеток в различных подгруппах, медиана снижения составила 87% для наивных B-клеток, 67% для B-клеток памяти, 99% для активированных В-клеток, и 92% для плазматических клеток. Примерно через 7 лет медиана снижения уровня IgG составила 28%, при этом у 1.6% пациентов наблюдалось снижение уровня IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования частота сообщений о нежелательных реакциях в целом оставалась неизменной или снижалась. В одном исследовании с участием пациентов детского возраста (от 6 до 17 лет) фармакодинамический ответ соответствовал данным, полученным у взрослых пациентов. У пациентов с волчаночным нефритом после лечения белимумабом или плацебо наблюдалось повышение сывороточных уровней IgG, что было связано со снижением протеинурии. По сравнению с плацебо, меньшее увеличение сывороточных уровней IgG наблюдалось в группе белимумаба, как и ожидалось с известным механизмом действия белимумаба. На 104 неделе средний процент увеличения IgG по сравнению с исходным уровнем составил 17% для белимумаба и 37% для плацебо. Наблюдаемое снижение аутоантител, увеличение количества комплемента и снижение общего количества циркулирующих В-клеток и субпопуляций В-клеток соответствовало исследованиям СКВ. Иммуногенность Чувствительность анализа для нейтрализующих антител и неспецифических антител к лекарственному препарату (ADA) ограничена присутствием в собранных образцах активного вещества. Следовательно, подлинная распространенность нейтрализующих антител и неспецифических антител к лекарственному препарату в исследуемой популяции неизвестна. В двух исследованиях фазы III со взрослыми пациентами при СКВ, у 4 из 563 пациентов (0.7%) в группе, получавшей дозу препарата 10 мг/кг и у 27 из 559 (4.8%) пациентов в группе с дозой 1 мг/кг наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Среди пациентов с персистирующими антителами, участвующих в исследованиях фазы III, у 1/10 (10%), 2/27 (7%) и 1/4 (25%) пациентов в группе плацебо и в группах получающих 1 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно, развились инфузионные реакции в день приема препарата; все инфузионные реакции были несерьезными, от слабой до умеренной степени тяжести. Несколько пациентов с ADA сообщили о серьезных/тяжелых нежелательных реакциях. Частота инфузионных реакций среди пациентов с персистирующими антителами была сопоставима с частотой у пациентов без ADA: 75/552 (14%), 78/523 (15%) и 83/559 (15%) в группе с плацебо и в группах, получающими 1 мг/кг и 10 мг/кг препарата, соответственно. В одном исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 17 лет (n = 53), у пациентов не развились антитела к белимумабу. В исследовании III фазы с внутривенным введением белимумаба в дозе 10 мг / кг взрослым пациентам с волчаночным нефритом ни у одного из 224 пациентов не развились антитела к белимумабу. Клиническая эффективность и безопасность СКВ Внутривенное вливание у взрослых Эффективность применения препарата Бенлиста с внутривенным введением оценивалась в 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях среди 1684 пациентов с клиническим диагнозом СКВ, выставленным в соответствии с критериями классификации Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты имели активную стадию заболевания СКВ, определенную по показателю SELENA-SLEDAI (SELENA = безопасность эстрогенов при национальной оценке системной красной волчанки; SLEDAI = индекс активности системной красной волчанки) ≥ 6 баллов и положительные результаты теста на антинуклеарные антитела (АНФ) (титр АНФ ≥ 1:80 и/или анти-дсДНК [30 единиц/мл]) на момент скрининга. Пациенты находились на постоянном режиме терапии СКВ, состоящем из приема (по отдельности или в сочетании): кортикостероидов, антималярийных препаратов, НПВП или других иммунодепрессантов. Оба исследования обладают аналогичным дизайном, за исключением того, что исследование BLISS-76 продолжалось 76 недель, а исследование BLISS-52 - в течении 52 недель. В обоих исследованиях первичная конечная точка эффективности оценена через 52 недели. Пациенты с тяжелым активным волчаночным нефритом, и пациенты с тяжелой активной волчанкой центральной нервной системы (ЦНС) были исключены. Исследование BLISS-76 проводилось преимущественно в Северной Америке и Западной Европе. Фоновые лекарственные препараты включали кортикостероиды (76%; > 7.5 мг/день 46%), иммунодепрессанты (56%) и антималярийные препараты (63%). Исследование BLISS-52 проводилось в Южной Америке, Восточной Европе, Азии и Австралии. Фоновые лекарственные препараты включали кортикостероиды (96%; > 7.5 мг/день 69%), иммунодепрессанты (42%) и антималярийные препараты (67%). На исходном уровне у 52% пациентов была высокая активность заболевания (по индексу SELENA-SLEDAI ≥ 10 баллов), 59% пациентов имели поражение кожи и слизистых оболочек, 60% - поражение опорно-двигательного аппарата, 16% - гематологические нарушения, 11% - поражение почек и 9% - поражение сосудистой системы (классы А и В по индексу BILAG на исходном уровне). В качестве первичной конечной точки эффективности определена составная конечная точка (индекс ответа СКВ), в соответствии с которой пациент считается ответившим на терапию если у него наблюдаются следующие изменения на 52 неделе по сравнению с исходным уровнем: • снижение Индекса активности SELENA-SLEDAI ≥ 4 баллов, и • отсутствие новых повреждений органа, соответствующих классу А по индексу Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG), или отсутствие появления 2 новых признаков повреждения органа класса В по BILAG, и • отсутствие ухудшения по шкале Глобальной оценки состояния пациента врачом (PGA) (увеличение < 0.3 пункта). Индекс ответа СКВ измеряет улучшение активности заболевания СКО без ухудшения состояния какой-либо системы или органа или общего состояния пациента. Таблица 1: Уровень ответа к 52 неделе приема препарата BLISS-76 — BLISS-52 — Обобщенные результаты BLISS-76 и BLISS-52 Ответ — Плацебо* (n=275) — Бенлиста 10 мг/кг* (n=273) — Плацебо* (n=287) — Бенлиста 10 мг/кг* (n=290) — Плацебо* (n=562) — Бенлиста 10 мг/кг* (n=563) Индекс ответа СКВ — 33.8% — 43.2% (р=0.021) — 43.6% — 57.6% (р=0.0006) — 38.8% — 50.6% Наблюдаемая разность относительно плацебо — 9.4% — 14.0% — 11.8% Отношение шансов (95% ДИ) в сравнении с плацебо — 1.52 (1.07, 2.15) — 1.83 (1.30, 2.59) — 1.68% (1.32, 2.15) Компоненты индекса ответа СКВ Процент пациентов со снижением SELENA- SLEDAI ≥ 4 — 35.6% — 46.9% (р=0.006) — 46.0% — 58.3% (р=0.0024) — 40.9% — 52.8% (р<0.0001) Процент пациентов с отсутствием ухудшения по индексу BILAG — 65.1% — 69.2% (р=0.32) — 73.2% — 81.4% (р=0.018) — 69.2% — 75.5% (р=0.019) Процент пациентов с отсутствием ухудшения по PGA — 62.9% — 69.2% (р=0.13) — 69.3% — 79.7% (р=0.0048) — 66.2% — 74.6% (р=0.0017) *Все пациенты получали стандартную терапию В обобщенном анализе двух исследований процент пациентов, получавших в начале преднизолон в дозе > 7.5 мг/день (или эквивалентно), и пациентов, которым среднюю дозу кортикостероида снизили от исходной минимум на 25%, до дозы, эквивалентной преднизолону ≤ 7.5 мг/день в период с 40 по 52 недели, составил 17.9% в группе, получавшей препарат Бенлиста, и 12.3% в группе, получавшей плацебо (p = 0.0451). Обострения заболевания СКВ определялись с помощью модифицированного индекса обострения СКВ SELENA SLEDAI. Среднее время до первого обострения было больше в объединенной группе пациентов, получавшей препарат Бенлиста, по сравнению с группой, получавшей плацебо (110 против 84 дней, коэффициент опасности = 0.84, р = 0.012). За 52 недели наблюдения тяжелые обострения наблюдались у 15.6% пациентов, получавших препарат Бенлиста, по сравнению с 23.7% в группе с плацебо (наблюдаемая разница в лечении = - 8.1%; отношение рисков = 0.64, р = 0.0011). Препарат Бенлиста способствовал уменьшению усталости пациентов по сравнению с плацебо, по результатам измерений, проведенных по шкале оценки усталости FACIT-Fatigue в обобщенном анализе. Среднее изменение показателя оценки на 52 неделе, относительно от исходного уровня, значительно выше при использовании препарата Бенлиста по сравнению с плацебо (4.70 против 2.46, р = 0.0006). По результатам однофакторного и многофакторного анализов первичной конечной точки в предварительно определенных подгруппах установлено, что наибольшая польза препарата наблюдалось у пациентов с более высокой активностью заболевания, в том числе пациентов с показателями SELENA SLEDAI ≥ 10 баллов, или пациентов, которым требуется прием стероидов для контроля их заболевания, или пациентов с низким уровнем комплемента. После специального анализа выявлены подгруппы с высоким уровнем ответа, включающие пациентов с низким уровнем комплемента и положительной анти-дсДНК на начало исследования, в таблице 2 приведены результаты для таких пациентов, отнесенных к группе с более высокой активностью заболевания. От общего числа таких пациентов, 64.5% имели в начале исследования показатель SELENA SLEDAI ≥ 10 баллов. Таблица 2: Пациенты с низким уровнем комплемента и наличием анти-дсДНК антител на начало исследования Подгруппа — Наличие анти-дсДНК антител и низкого уровня комплемента Объединенные данные исследований BLISS-76 и BLISS-52 — Плацебо (n=287) — Бенлиста 10 мг/кг (n=305) Частота ответов на лечение СКВ на 52 неделе (%) — 31.7 — 51.5 (р<0.0001) Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (%) — 19.8 Частота ответов СКВ (за исключением изменения уровня комплемента и анти-дсДНК антител) на 52 неделе (%) — 28.9 — 46.2 (р<0.0001) Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (%) — 17.3 Тяжелые обострения в течении 52 недель Пациенты, с тяжелыми обострениями (%) — 29.6 — 19.0 Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (%) — 10.6 Время до развития тяжелых обострений [отношение рисков (95% ДИ)] — 0.61 (0.44, 0.85) (р=0.0038) Снижение дозы преднизолона на ≥ 25% от исходного значения до ≤ 7.5 мг/день в период с 40 по 52 недели* (%) — (n=173) 12.1 — (n=195) 18.5 (р=0.0964) Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (%) — 6.3 Улучшение по шкале оценки усталости FACIT-Fatigue от исходного уровня (среднее значение) — 1.99 — 4.21 (р=0.0048) Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (средняя разность) — 2.21 Только исследование BLISS-76 — Плацебо (n=131) — Бенлиста 10 мг/кг (n=134) Частота ответов на лечение СКВ на 76 неделе (%) — 27.5 — 39.6 (p = 0.0160) Наблюдаемая разность между лечением препаратом и плацебо (%) — 12.1 *Среди пациентов, получавших преднизолон в дозе > 7.5 мг/сутки до начала исследования Эффективность и безопасность Бенлиста в комбинации с одним циклом ритуксимаба были изучены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 104-недельном исследовании III фазы, включавшем 292 пациента (BLISS-BELIEVE). Первичной конечной точкой была доля пациентов с состоянием контроля заболевания, определяемым как оценка SLEDAI-2K ≤ 2, достигнутая без применения иммунодепрессантов и кортикостероидов в дозе, эквивалентной преднизону дозе ≤ 5 мг/сут на 52-й неделе. Первичная конечная точка была достигнута у 19,4 % (n = 28/144) пациентов, получавших Бенлисту в комбинации с ритуксимабом, и у 16,7 % (n = 12/72) пациентов, получавших Бенлисту в комбинации с плацебо (отношение шансов 1,27; 95 % ДИ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). У пациентов, получавших Бенлисту в комбинации с ритуксимабом, по сравнению с Бенлистой в комбинации с плацебо наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений (91,7 % против 87,5 %), серьезных нежелательных явлений (22,2 % против 13,9 %) и серьезных инфекций (9,0 % против 2,8 %). Волчаночный нефрит В описанных выше исследованиях по лечению СКВ при внутривенном введении были исключены пациенты с тяжелым активным волчаночным нефритом; однако у 11 % пациентов исходно было выявлено поражение почек (на основании оценки BILAG A или B). Эффективность и безопасность препарата Бенлиста в дозе 10 мг/кг, вводимого внутривенно в течение 1 часа в 0, 14, 28 дни, а затем каждые 28 дней, оценивались в ходе 104-недельного рандомизированного (1:1) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (BEL114054) у 448 пациентов с активным волчаночным нефритом. У пациентов был клинический диагноз СКВ в соответствии с классификационными критериями ACR, биопсия подтвердила наличие волчаночного нефрита III, IV и/или V классов, а при скрининге у них было активное заболевание почек, требующее стандартной терапии. Стандартная терапия включала кортикостероиды, от 0 до 3 внутривенных введений метилпреднизолона (от 500 до 1000 мг на одно введение), затем пероральный прием преднизолона в дозе 0,5- 1 мг/кг/сут с общей суточной дозой ≤60 мг/сут и снижением до ≤ 10 мг/сут в течение 24-я недель совместно с: • микофенолат мофетил от 1 до 3 г/сут перорально или микофенолат натрия от 720 до 2160 мг/сут перорально для индукции и поддержания, или • циклофосфамид по 500 мг внутривенно каждые 2 недели по достижению 6 инфузий для индукции с последующим пероральным введением азатиоприна в целевой дозе 2 мг/кг/сут в качестве поддерживающей терапии. Данное исследование проводилось в Азии, Северной Америке, Южной Америке и Европе. Средний возраст пациентов составил 31 год (от 18 до 77 лет); большинство (88 %) были женщины. Первичной конечной точкой эффективности была реакция почек на первичную эффективность (PERRY) на 104-й неделе, определяемая как реакция на 100-й неделе, подтвержденная повторным измерением на 104-й неделе следующих параметров: соотношение белка и креатинина в моче (uPCR) ≤ 700 мг/г (79,5 мг/ммоль) и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или без снижения рСКФ более чем на 20 % по сравнению со значением до начала лечения. Основные вторичные конечные точки включали: • Полный почечный ответ (CRR), определяемый как ответ на 100-й неделе, подтвержденный повторным измерением на 104-й неделе следующих параметров: повышение CR < 500 мг/г (56,8 мг/ммоль) и РСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 или отсутствие снижения рСКФ более чем на 10 % по сравнению с предыдущим лечением.- величина вспышки. • PERR на 52-й неделе. • Время до развития почечной недостаточности или смерти (почечная недостаточность определяется как первое проявление терминальной стадии почечной недостаточности, удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, ухудшение состояния почек (определяется как повышенная протеинурия и/или нарушение функции почек) или прием терапии, усугубляющей почечную недостаточность). Для достижения конечных показателей PERR и CRR лечение стероидами должно быть снижено до 10 мг/сут с 24-й недели, чтобы считаться эффективным. Пациенты, которые досрочно прекратили лечение, получали препараты, усугубляющие почечную недостаточность, или досрочно вышли из исследования, считались не получившими ответа. Доля пациентов, достигших PERR на 104-й неделе, была значительно выше у пациентов, получавших Бенлиста, по сравнению с плацебо. Основные вторичные конечные точки также показали значительное улучшение при приеме Бенлиста по сравнению с плацебо (таблица 3). Таблица 3. Результаты эффективности у взрослых пациентов с волчаночным нефритом Конечная точка оценки эффективности — Плацебо (n = 223) — Бенлиста 10мг/кг (n = 223) — Наблюдаемая разница в сравнении с плацебо — Отношение шансов/опасности по сравнению с плацебо (95% Cl) — Значение P PERR на 1041-й неделе Реагирование — 32.3% — 43.0% — 10.8% — OR 1.55 (1.04, 2.32) — 0.0311 Компоненты PERR Содержание белка в моче: соотношение креатинина ≤ 700 мг/г (79,5 мг/ммоль) — 33.6% — 44.4% — 10.8% — OR 1.54 (1.04, 2.29) — 0.0320 рСКФ= 60 мл/мин/1,73 м2 или без снижения рСКФ по сравнению со значением до вспышки > 20 % — 50.2% — 57.4% — 7.2% — OR 1.32 (0.90, 1.94) — 0.1599 Лечение не дает результата³ — 74.4 % — 83.0 % — 8.5 % — OR 1.65 (1.03, 2.63) — 0.0364 CRR на 1041-й неделе Реагирование — 19.7 % — 30.0 % — 10.3 % — OR 1.74 (1.11, 2.74) — 0.0167 Компоненты CRR Содержание белка в моче: соотношение креатинина < 500 мг/г (56,8 мг/ммоль) — 28.7 % — 39.5 % — 10.8 % — OR 1.58 (1.05, 2.38) — 0.0268 рСКФ= 90 мл/мин/1,73 м2 или без снижения рСКФ по сравнению со значением до вспышки > 10 % — 39.9 % — 46.6 % — 6.7 % — OR 1.33 (0.90, 1.96) — 0.1539 Лечение не дает результата³ — 74.4 % — 83.0 % — 8.5 % — OR 1.65 (1.03, 2.63) — 0.0364 PERR на 521-й неделе Реагирование — 35.4 % — 46.6 % — 11.2 % — OR 1.59 (1.06, 2.38) — 0.0245 Время до события, связанного с почечной недостаточностью, или смерти1 Процент пациентов с событием2 Время до события [отношение рисков (95% CL)] — 28.3 % — 15.7 % — - - — HR 0.51 (0.34, 0.77) — 0.0014 1Первичным анализом эффективности был анализ PERR на 104-й неделе; CRR на 104-й неделе, PERR на 52-й неделе и время до развития почечных осложнений или смерти были включены в заранее определенную иерархию тестов. 2При исключении из анализа случаев смерти (1 для Бенлисты; 2 для плацебо) процент пациентов с осложнениями со стороны почек составил 15,2 % для Бенлисты по сравнению с 27,4 % для плацебо (ОР = 0,51; 95 % ДИ: 0,34–0,78). 3Неудача лечения: пациенты, принимавшие лекарства, усугубляющие почечную недостаточность. Численно больший процент пациентов, получавших препарат Бенлиста, достигли PERR начиная с 24-й недели по сравнению с группой плацебо, и эта разница в лечении сохранялась вплоть до 104-й недели. Начиная с 12-й недели, больший процент пациентов, получавших препарат Бенлиста, достигал относительного улучшения качества жизни по сравнению с группой плацебо, и эта разница сохранялась вплоть до 104-й недели (рис. 1). Рисунок 1. Частота ответов у взрослых с волчаночным нефритом в зависимости от визита Бенлиста + Стандартная терапия (n = 223)Плацебо + Стандартная терапия (n = 223)Бенлиста + Стандартная терапия (n = 223)Плацебо + Стандартная терапия (n = 223) Время(недели) Primary Efficacy Renal Response (PERR) - Первичная эффективность почечный ответ Complete Renal Response (CRR) - Полный почечный ответ Бенлиста + Стандартная терапия (n = 223)Плацебо + Стандартная терапия (n = 223)Бенлиста + Стандартная терапия (n = 223)Плацебо + Стандартная терапия (n = 223) Время(недели) В ходе анализа подгрупп ключевые конечные точки эффективности (PERR и CRR) были определены в зависимости от схемы введения (микофенолат или циклофосфамид) и класса биопсии (класс III или IV, класс III + V или класс IV + V или класс V) (рис. 2). Возраст и расовая принадлежность Возраст В плацебо контролируемых клинических исследованиях приняло участие слишком малое количество пациентов в возрасте ≥ 65 лет (62 пациента для эффективности и 210 для безопасности), которое не позволяет сделать убедительные выводы о влиянии возраста на клинические исходы лечения. Пациенты негроидной расы Препарат Бенлиста вводили внутривенно пациентам негроидной расы в рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III/IV, продолжительностью 52 недель (EMBRACE). Эффективность оценивали на 448 пациентах. Доля пациентов негроидной расы, достигших ответа на лечение SRI-S2K, была выше среди пациентов, получавших препарат Бенлиста, но полученная разница не является статистически значимой по сравнению с группой плацебо. Однако, в соответствии с результатами других исследований, у пациентов негроидной рассы пациентов с высокой активностью заболевания (низкий уровень комплемента и положительная анти-дсДНК в начале исследования, n = 141) ответ SRI-S2K составил 45.1% среди пациентов, получавших препарат Бенлиста в дозе 10 мг/кг по сравнению с 24.0% в группе плацебо (отношение шансов 3.00; 95% ДИ: 1.35, 6.68). Дети Безопасность и эффективность белимумаба оценивалась в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели (PLUTO) на 93 пациентах детского возраста с клиническим диагнозом СКВ, в соответствии с критериями классификации Американской коллегии ревматологов. У пациентов была активная СКВ, определенная по индексу SELENA-SLEDAI ≥ 6 баллов, и положительные антитела при скрининге, как и в исследованиях у взрослых. Пациенты находились на постоянной схеме лечения СКВ (стандарт ухода) и имели те же критерии включения в исследование, что приняты в исследованиях на взрослых. Из исследования исключены пациенты с тяжелым активным волчаночным нефритом, тяжелым активным волчаночным поражением ЦНС, первичным иммунодефицитом, дефицитом IgA, острыми или хроническими инфекциями, требующими лечения. Исследование проводилось в США, Южной Америке, Европе и Азии. Средний возраст пациентов составил 15 лет (в диапазоне от 6 до 17 лет). В группе от 5 до 11 лет (n = 13) оценка по индексу SELENA-SLEDAI колеблется от 4 до 13, а в группе от 12 до 17 лет (n = 79) оценка по индексу SELENA-SLEDAI колеблется от 4 до 20. Большинство (94.6%) пациентов женского пола. Исследование не было рассчитано на какие-либо статистические сравнения, и все данные носят описательный характер. Первичной конечной точкой эффективности был индекс ответа на терапию СКВ (SRI) на 52 неделе, как описано в исследованиях с внутривенным введением препарата у взрослых. В группе, получавших препарат Бенлиста, более высокая доля детей достигла ответа по индексу SRI, относительно группы плацебо. Ответ для отдельных компонентов конечной точки соответствовал ответу SRI (Таблица 4). Таблица 4 - Частота ответов у детей на 52 неделе Ответ — Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) Индекс ответа на терапию СКВ (%) — 43.6 — 52.8 (28/53) Отношение шансов (95% ДИ) по сравнению с плацебо — 1.49 Компоненты индекса ответа СКВ Процент пациентов со снижением индекса SELENA- SLEDAI ≥ 4 — 43.6 (17/39) — 54.7 (29/53) Отношение шансов (95% ДИ) по сравнению с плацебо — 1.62 (0.69, 3.78) Процент пациентов без ухудшения по индексу BILAG (%) — 61.5 (24/39) — 73.6 (39/53) Отношение шансов (95% ДИ) по сравнению с плацебо — 1.96 (0.77, 4.97) Процент пациентов без ухудшения по общей оценке состояния врачом (PGA) (%) — 66.7% (26/39) — 75.5 (40/53) Отношение шансов (95% ДИ) по сравнению с плацебо — 1.70 (0.66, 4.39) По результатам исследования среднего времени развития первого тяжелого обострения среди пациентов, перенесших такие обострения, первое серьезное обострение развивалось в среднем на 150-й день в группе, принимающих препарат Бенлиста и на 113 день в группе плацебо. По данным наблюдения в течении 52 недель, тяжелые обострения наблюдались у 17,0% пациентов в группе, получающей препарат Бенлиста по сравнению с 35,0% в группе плацебо (наблюдаемая разность = 18,0%; отношение рисков = 0.36, 95% ДИ: 0.15 – 0,86). Показатели соответствуют результатам клинических исследований с внутривенным введением препарата у взрослых. Применяя критерии оценки ответа на терапию СКВ для несовершеннолетних, принятые Международной организации исследований детской ревматологии / Американской коллегией ревматологов (PRINTO/ACR), установлено, что более высокая доля пациентов детского возраста показала улучшение в группе, получавших препарат Бенлиста, по сравнению с группой плацебо (таблица 5). Таблица 5 - Частота ответов в соответствии с критериями оценки PRINTO/ACR на 52 неделе Доля пациентов с улучшением не менее 50% по любым 2 из 5 компонентов* и не более одного из остальных пациентов с ухудшением более чем на 30% — Доля пациентов с улучшением не менее 30% по любым 3 из 5 компонентов* и не более одного из остальных пациентов с ухудшением более чем на 30% Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) — Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) Ответ, n (%) — 14/40 (35.0) — 32/53 (60.4) — 11/40 (27.5) — 28/53 (52.8) Наблюдаемая разность по сравнению с плацебо — 25.38 — 25.33 Отношение шансов (95% ДИ) по сравнению с плацебо — 2.74 (1.15, 6.54) — 2.92 (1.19, 7.17) * Пять компонентов PRINTO/ACR представляют собой процентное изменение, установленное на 52 неделе по следующим показателям: общая оценка заболевания родителями (родительский GA), PGA, индекс SELENA SLEDAI, показатели суточной протеинурии и общий опросник для исследования качества жизни у детей (PedsQL GC) по оценке физического функционирования системы органов.

Лечение препаратом Бенлиста® должно быть начато и контролироваться квалифицированным врачом, имеющим опыт диагностики и лечения СКВ. Инфузии Бенлисты должны проводиться квалифицированным медицинским работником, обученным проводить инфузионную терапию. Введение препарата Бенлиста® может привести к развитию серьезных и опасных для жизни реакций повышенной чувствительности и инфузионных реакций. Сообщалось, о развитии у пациентов симптомов острой гиперчувствительности через несколько часов после инфузии. Также наблюдался рецидив клинически значимых реакций после проведения первоначального лечения симптомов. Следовательно, введение препарата Бенлиста® должно проводиться при условии наличия всего необходимого для оказания немедленной помощи в случае развития вышеуказанных реакций. С учетом возможного развития отсроченных реакций, пациенты должны оставаться под наблюдением врача в течение продолжительного периода времени (в течение нескольких часов), после, по крайней мере, первых 2 инфузий. Пациенты, принимающие препарат Бенлиста®, должны быть проинформированы о потенциальном риске развития тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности, возможности развития отсроченных симптомов или их рецидивов. Каждый раз при назначении препарата Бенлиста®, пациент должен быть обеспечен Инструкцией по медицинскому применению. Режим дозирования Перед введением препарата Бенлиста® может быть проведена премедикация с применением антигистаминного препарата совместно с жаропонижающим средством или без него. Рекомендуемый режим дозирования Бенлисты составляет 10 мг / кг в дни 0, 14 и 28, а затем с 4-недельными интервалами. Должна постоянно проводится оценка состояния пациента. При отсутствии улучшений в состоянии пациента после 6 месяцев применения препарата должен быть рассмотрен вопрос об отмене приема препарата Бенлиста®. У пациентов с активным волчаночным нефритом препарат Бенлиста® следует применять в сочетании с кортикостероидами и микофенолатом или циклофосфамидом для индукции или микофенолатом или азатиоприном для поддерживающей терапии. Переход от внутривенного к подкожному введению препарата СКВ Если пациент с СКВ переходит с внутривенного введения Бенлиста® на подкожное, первая подкожная инъекция должна быть сделана через 1-4 недели после последней внутривенной дозы. Волчаночный нефрит Если пациент с волчаночным нефритом переходит с внутривенного введения Бенлиста® на подкожное, первую дозу 200 мг для подкожного введения следует вводить через 1-2 недели после последней внутривенной дозы. Этот переход должен произойти в любое время после того, как пациент получит первые 2 внутривенные дозы. Метод и путь введения Препарат Бенлиста® вводят внутривенно путем инфузии, перед введением препарат необходимо восстановить и развести. Указания по восстановлению, разведению и хранению лекарственного препарата перед его применением приведены ниже. Инфузия препарата Бенлиста® должна проводиться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста® не должен вводиться внутривенно болюсно. При развитии у пациента реакций, связанных с введением препарата допускается уменьшение скорости или приостановление вливания. Инфузия должна быть немедленно прекращена, если пациент испытывает нежелательную реакцию, потенциально угрожающую жизни. Пациенты должны находиться под наблюдением во время и в течение соответствующего периода времени после приема белимумаба. Частота применения с указанием времени приема Инфузия препарата Бенлиста® должна проводиться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста® нельзя вводить одновременно с другими лекарственными средствами через одну и ту же инфузионную систему. Исследований физической или биохимической совместимости для оценки совместного введения препарата Бенлиста® с другими препаратами не проводилось. Не наблюдалось несовместимости препарата Бенлиста® с инфузионными пакетами из поливинилхлорида или полиолефина. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе состав.

Очень часто - Бактериальные инфекции, например, бронхит, инфекция мочевыводящих путей - Часто - Вирусный гастроэнтерит, фарингит, ринофарингит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей - Лейкопения - Реакции гиперчувствительности* - Депрессия - Мигрень - Диарея, тошнота - Реакции в месте введения** - Сыпь - Крапивница - Боль в конечностях - Инфузионные реакции или системные реакции, вызванные инъекцией*, гипертермия Нечасто - Анафилактическая реакция - Суицидальное поведение или мысли - Ангионевротический отек Редко - Реакции гиперчувствительности замедленного типа, подострые реакции гиперчувствительности Неизвестно - Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз *«Реакции гиперчувствительности» охватывают группу терминов, включая анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая гипотензию, ангионевротический отек, крапивницу или другую сыпь, зуд и одышку. «Инфузионные реакции или системные реакции вызванные инъекцией» охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как брадикардия, миалгия, головная боль, сыпь, крапивница, гипертермия, артериальная гипертензия, головокружение и артралгия. Поскольку признаки и симптомы схожи, невозможно во всех случаях провести различия между реакциями гиперчувствительности и инфузионными реакциями. **Применимо только при подкожном введении. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Клинический опыт лечения передозировки препарата Бенлиста® ограничен. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при передозировках, соответствовали ожидаемым для белимумаба. У людей, получавших две дозы препарата до 20 мг/кг с интервалом в 21 день путем внутривенной инфузии, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими дозы 1, 4 или 10 мг/кг. В случае непреднамеренной передозировки, пациенты должны находится под тщательным наблюдением и, при необходимости, им должны оказать симптоматическую терапию.

Отслеживаемость Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Препарат Бенлиста® не изучен в следующих группах пациентов взрослого и детского возрастов, и не рекомендуется к применению при: • тяжелом поражении центральной нервной системы волчаночной этиологии в активной фазе • ВИЧ • гепатите B или C, ранее перенесенном или развивающемся в текущий момент • гипогаммаглобулинемии (IgG < 400 мг/дл) или дефиците IgA (IgA < 10 мг/дл) • после трансплантации основных органов или пересадке гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга или почек. Одновременный прием с препаратами, подавляющими активность В-клеток Имеющиеся данные не подтверждают безопасность совместного применения ритуксимаба с препаратом Бенлиста® у пациентов с СКВ. Следует соблюдать осторожность, при одновременном приеме препарата Бенлиста® с другими препаратами, подавляющими активность В-клеток. Реакции, связанные с введением препарата и гиперчувствительность Введение препарата Бенлиста® может привести к реакциям гиперчувствительности и инфузионным реакциям, которые могут быть тяжелыми и фатальными. В случае развития тяжелой реакции, введение препарата Бенлиста® необходимо прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Наибольший риск развития реакций гиперчувствительности существует при первых двух инфузиях; однако данный риск следует учитывать во время каждой инфузии. Пациенты с множественной аллергией на лекарственные препараты или значительной гиперчувствительностью могут быть подвергнуты повышенному риску. Перед инфузией препарата Бенлиста® возможно проведение премедикации с применением антигистаминного препарата совместно с жаропонижающим средством или без него. Имеющиеся данные не позволяют определить влияние премедикации на снижение частоты или тяжести реакций, связанных с введением препарата. В исследованиях, приблизительно у 0.9% взрослых пациентов наблюдались серьезные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности, такие как анафилактическая реакция, брадикардия, гипотензия, ангионевротический отек и одышка. Реакции, связанные с введением препарата, чаще развивались во время проведения первых двух инфузий и имели тенденцию к снижению с каждой последующей инфузией. Сообщалось, что у пациентов развиваются симптомы острой гиперчувствительности через несколько часов после инфузии. Наблюдался рецидив клинически значимых реакций после проведения первоначального лечения симптомов. Следовательно, введение препарата Бенлиста® должно проводиться при условии наличия всего необходимого для оказания немедленной помощи в случае развития вышеуказанных реакций. С учетом возможного развития отсроченных реакций, пациенты должны оставаться под наблюдением врача в течение продолжительного периода времени (в течение нескольких часов), после, по крайней мере, первых 2 инфузий. Пациенты, должны быть проинформированы о возможном развитии реакций гиперчувствительности в день проведения инфузии или через несколько дней после нее, их потенциальных признаках и симптомах, а также возможности их рецидивов. Пациенты должны знать о необходимости немедленного обращения к врачу, если они испытывают любой из указанных симптомов. Каждый раз при введении препарата Бенлиста®, пациент должен быть обеспечен Инструкцией по медицинскому применению. Также наблюдались подострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, такие как сыпь, тошнота, усталость, миалгия, головная боль, отечность лица. Инфекции Механизм действия белимумаба может повышать риск развития инфекций у взрослых и детей, страдающих системной красной волчанкой, в том числе оппортунистических инфекций, а дети младшего возраста могут подвергаться повышенному риску. В контролируемых клинических исследованиях частота встречаемости серьезных инфекций была одинаковой в группах с препаратом Бенлиста® и плацебо; однако летальные инфекции (например, пневмония и сепсис) чаще возникали у пациентов, получавших Бенлиста®, по сравнению с группой плацебо. Перед началом лечения препаратом Бенлиста® следует рассмотреть возможность вакцинации против пневмококка. Препарат Бенлиста® нельзя назначать пациентам с серьезными инфекционными заболеваниями в активной стадии (включая серьезные хронические инфекционные заболевания). Врачи должны соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о назначении препарата Бенлиста® пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Врачи должны рекомендовать пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся симптомы инфекции. Пациенты, у которых в процессе лечения препаратом Бенлиста® развиваются инфекциии, должны находиться под тщательным наблюдением, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения иммунодепрессантами, включая белимумаб, до устранения инфекции. Риск, связанный с использованием препарата Бенлиста® пациентами с активным или латентным туберкулезом, неизвестен. Депрессия и суицидальные мысли В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Бенлиста® внутривенно и подкожно, более часто отмечались психические расстройства (депрессия, суицидальные мысли и поведение, включая самоубийства). Перед назначением препарата Бенлиста® врачи должны оценить риск депрессии и самоубийства, принимая во внимание историю болезни пациента, его текущий психиатрический статус, и продолжать наблюдение пациентов во время терапии. Врачи должны рекомендовать пациентам (и, при необходимости, лицам, осуществляющим уход за ними) обратиться за медицинской помощью при возникновении новых или ухудшении психиатрических симптомов. Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения пациентов, испытывающих подобные симптомы. Тяжелые кожные нежелательные реакции У пациентов, получающих препарат Бенлиста®, были зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных нежелательных реакций, которые могут быть опасными для жизни или фатальными: синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД и ТЭН и тщательно контролировать проявления кожных реакций. При развитии у пациента признаков и симптомов ССД и ТЭН необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом Бенлиста® и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Если у пациента развился ССД или ТЭН при применении препарата Бенлиста®, нельзя возобновлять лечение препаратом Бенлиста® у этого пациента в будущем. Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов с заболеванием СКВ, получающих препарат Бенлиста®, были выявлены случаи развития прогрессирующей мультиочаговой лейкоэнцефалопатии. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, относящимся к ПМЛ, которые пациенты могут не замечать (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы или признаки). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления любого из указанных симптомов или признаков, а также ухудшении имеющихся. При появлении подобных симптомов или признаков необходимо обратиться к неврологу и рассмотреть соответствующие меры диагностики ПМЛ. При подозрении на ПМЛ, дальнейший прием препарата должен быть прекращен до исключения диагноза ПМЛ. Если ПМЛ подтверждается, иммуносупрессивную терапию, включая применение препарата Бенлиста, необходимо прекратить. Иммунизация Не следует вводить живые вакцины за 30 дней до применения препарата Бенлиста® или одновременно с ним, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших живые вакцины, пациентам, получающим препарат Бенлиста®. В силу механизма своего действия препарат Бенлиста® может нарушить ответ на иммунизацию. Однако, по данным небольшого исследования по оценке ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на разные серотипы были аналогичными у пациентов, страдающих СКВ, которые принимали препарат Бенлиста®, по сравнению с пациентами, которые проходили стандартное иммуносупрессивное лечение во время вакцинации. Недостаточно данных, чтобы сделать выводы относительно ответа на другие вакцины. Немногочисленные данные позволяют предположить, что препарат Бенлиста® не оказывает существенного влияния на способность поддерживать защитный иммунный ответ на иммунизацию, проведенную перед введением препарата Бенлиста®. В ходе исследования установлено, что небольшая группа пациентов, ранее получившая вакцинацию против столбняка, пневмококка или гриппа, сохранила защитные титры после лечения препаратом Бенлиста®. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания Иммуномоделирующие лекарственные препараты, включая Бенлисту, могут повысить риск развития злокачественных новообразований. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о назначении терапии препаратом Бенлиста® пациентам, имеющим злокачественные опухоли в анамнезе, или при рассмотрении необходимости продолжения лечения пациентов, у которых обнаружено развитие злокачественных новообразований. Не проводились исследования пациентов, у которых злокачественные опухоли существуют на протяжении 5 лет, за исключением пациентов, страдающих базальноклеточным раком или плоскоклеточным раком кожи и раком шейки матки, новообразования которых были полностью удалены или проведено адекватное лечение. Содержание натрия Содержание натрия в составе данного лекарственного препарата составляет менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть, по существу, «не содержит натрий». Специальные предупреждения Особые группы пациентов Пожилые пациенты Эффективность и безопасность препарата Бенлиста® при приеме пациентами пожилого возраста не изучена. Данные о пациентах в возрасте ≥ 65 лет ограничены < 1.8% исследуемой популяции. Таким образом, не рекомендуется применение препарата Бенлиста® у пожилых пациентов, за исключением случаев, когда потенциальные преимущества перевешивают риски. В случае, если введение препарата Бенлиста® пожилым пациентам признано необходимым, коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Исследование препарата Белимумаб проведено с участием ограниченного числа пациентов, страдающих СКВ с почечной недостаточностью. На основании имеющейся информации, коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой формами почечной недостаточности. Однако, в связи с отсутствием данных рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности. Пациенты с нарушением функции печени Не проводилось отдельных исследований препарата Бенлиста® по изучению его влияния на пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью вероятно не потребуется коррекция дозы. Применение в педиатрии Дети Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте 5 лет и старше составляет 10 мг / кг препарата Бенлиста® в дни 0, 14 и 28, а затем с 4-недельными интервалами. Безопасность и эффективность препарата Бенлиста® при приеме детьми в возрасте до 5 лет не изучена. Данные отсутствуют. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния на способность управлять автомобилем и обслуживать механические средства не проводились. Фармакологические параметры белимумаба не позволяют предположить наличие негативного воздействия на способность осуществлять подобные виды деятельности. При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие рассудительности, двигательных или когнитивных навыков следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций препарата Бенлиста®.

Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Бенлиста® и не менее 4 месяцев после последнего введения препарата. Беременность Количество данных о применении препарата Бенлиста® у беременных женщин ограничено. Официальных исследований не проводилось. Помимо предполагаемого фармакологического действия, то есть снижения количества В-клеток, в исследованиях на обезьянах не установлено прямое или косвенное негативное воздействие на репродуктивную токсичность. Препарат Бенлиста® нельзя применять во время беременности, если потенциальная польза его применения не оправдывает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли препарат Бенлиста® в материнское молоко или всасывается в системный кровоток после приема внутрь. Однако белимумаб был обнаружен в молоке самок обезьян, которым вводили 150 мг/кг каждые 2 недели. Поскольку материнские антитела (IgG) выделяются с грудным молоком, решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Бенлиста®, рекомендуется принять с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Фертильность Отсутствуют данные о влиянии белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность мужчин и женщин официально не оценивалось.

Исследования взаимодействия in vivo не проводились. Образование некоторых ферментов CYP450 подавляется повышенным уровнем определенных цитокинов во время хронического воспаления. Не известно, может ли белимумаб быть косвенным модулятором таких цитокинов. Нельзя исключать риск косвенного снижения активности CYP с помощью белимумаба. После начала или прекращения применения белимумаба следует рассмотреть проведение фармакомониторинга пациентов, которых лечат субстратами CYP с узким терапевтическим индексом и индивидуальным подбором дозы (например, варфарин).

Срок хранения Неоткрытые флаконы 5 лет Не применять по истечении срока годности. Восстановленный раствор После восстановления водой для инъекций восстановленный раствор, если он не используется немедленно, следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Восстановленный и разведенный раствор для инфузий Раствор Бенлиста®, разведенный в хлориде натрия 9 мг/мл (0,9 %), хлориде натрия 4,5 мг/мл (0,45 %) или лактационном растворе Рингера для инъекций, можно хранить при температуре от 2 °C до 8 °C или комнатной температуре (от 15 °C до 25 °C). Общее время от момента восстановления Бенлиста® до завершения инфузии не должно превышать 8 часов. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать! Восстановленный раствор: не более 8 часов. При разведении водой для инъекций хранить при температуре от 2 ºC до 8 ºC, при разведении физиологическим раствором - или при комнатной температуре, или при температуре от 2 ºC до 8 ºC. Хранить в недоступном для детей месте! Транспортировка: при температуре от 2 ºС до 8 ºС.