Бозентан-АИГФ таблетки 125 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - бозентана моногидрат, 125 мг, вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолат (тип А), повидон К30, полоксамер 188 (микронизированный), кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200), глицерина дибегенат, магния стеарат Пленочная оболочка: опадрай 21К230007 оранжевый (Opadry 21К230007 Orange): (гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ 2910), титана диоксид (Е171), этилцеллюлоза, триацетин, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172)) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета

Бозентан показан к применению для улучшения переносимости физических нагрузок и улучшения симптомов у пациентов с функциональным классом II, III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при: - первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензии - легочной артериальной гипертензии, вторичной по отношению к склеродермии, без значительного интерстициального заболевания легких - легочной артериальной гипертензии, связанной с неоперабельными врожденными системно-легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера - для снижения количества новых язвенных поражений на пальцах пациентов на фоне склеродермии и текущим язвенным поражением пальцев

Механизм действия Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний. Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1– 43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами. Эффективность Животные На животных с легочной гипертензией хронический пероральный прием бозентана сократил легочное сосудистое сопротивление и реверсировал легочную сосудистую и правожелудочковую гипертрофию. На животных с легочным фиброзом бозентан сократил отложение коллагена в легких. Взрослые пациенты с ЛАГ Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследований было проведено на 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) у взрослых пациентов с функциональным классом III-IV по классификации ВОЗ, страдающих легочно-артериальной гипертензией (первичной (идиопатической или наследственной) легочной гипертензией или вторичной легочной гипертензией по отношению к склеродермии). После 4 недель терапии бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в день, поддерживающая доза была увеличена в этих исследованиях до 125 мг два раза в день в AC-052-351 и 125 мг дважды в день и 250 мг дважды в день в AC-052-352. В обоих исследованиях, лечение бозентаном привело к значительному увеличению физической нагрузки. По сравнению с контрольной группой, принимающей плацебо, увеличение длительности ходьбы по сравнению с исходными параметрами составило 76 метров (р = 0,02; t-тест) и 44 метра (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) относительно начала лечения каждого исследования, соответственно. Различия между двумя группами дозы 125 мг два раза в день и 250 мг дважды в день, не были статистически значимыми, но отмечалась тенденция к улучшению физической нагрузки в группе пациентов, получавших 250 мг два раза в день. Увеличение длительности ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, было очевидным после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе пациентов. В ретроспективном анализе респондентов, основанном на изменении расстояния ходьбы, функционального класса ВОЗ и одышкой у 95 пациентов, рандомизированных для приема бозентана в дозе 125 мг два раза в день в плацебо-контролируемых исследованиях, было обнаружено, что на 8-й неделе у 66 пациентов наблюдалось улучшение состояния, 22 пациента были стабильными и у 7 пациентов наблюдалось ухудшение. Из 22 пациентов, стабильных на 8 неделе, у 6 наблюдалось улучшение состояния на 12/16 неделе и у 4 ухудшение по сравнению с исходным уровнем. Из 7 пациентов, состояние которых ухудшилось на 8-й неделе, у 3-х улучшилось состояние на 12/16-й неделе, а у 4 - ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Инвазивные гемодинамические показатели оценивались только в исследовании AC-052–351. Лечение бозентаном привело к значительному увеличению сердечного индекса (СИ), связанного со значительным снижением давления в легочной артерии (РАР), легочного сосудистого сопротивления (PVR), и среднего давления в правом предсердии (RAP). Уменьшение симптомов ЛАГ наблюдается при лечении бозентаном. Тесты по измерению одышки во время прогулки у пациентов показали улучшение при приеме бозентана. В BREATHE-1 исследовании на исходном уровне из 213 пациентов 92 % имели по классификации ВОЗ функциональный класс III и 8 % пациентов класс IV. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса у 42,4 % пациентов (в группе плацебо 30,4 %). В целом изменение функционального класса в обоих исследованиях было значительно лучше у пациентов, применяющих бозентан по сравнению с плацебо. Лечение бозентаном привело к значительному снижению темпов клинического ухудшения по сравнению с плацебо на 28 неделе (10,7 % против 37,1 %, соответственно, р = 0,0015). В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо - контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]), 185 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ ко II функциональному классу (средний начальный уровень теста 6-ти минутной ходьбы составил расстояние 435 метров) получали 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. В исследуемую группу были включены пациенты с ЛАГ нелеченные (n = 156) или находившиеся на постоянной дозе силденафила (n = 29). Была отмечена значительная задержка во времени клинического ухудшения (рассматривается в первую очередь симптом прогрессирования ЛАГ) у пациентов, принимающих бозентан по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,2, р = 0,0114). В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном - слепом, плацебо - контролируемом исследовании (AC 052-405 [BREATHE-5]), пациенты с ЛАГ, относящиеся по классификации ВОЗ к III функциональному классу и пациенты с синдромом Эйзенгеймера, связанного с врожденным пороком сердца получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель (n = 37) или плацебо (n = 17). Основной целью исследования было показать, что бозентан не ухудшит гипоксемии. После 16 недель средняя насыщенность кислородом была увеличена в группе бозентана на 1,0 % (95 % CИ -0,7 % -2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что показало, что бозентан не ухудшает гипоксемии. Среднее легочное сосудистое сопротивление было значительно снижено в группе пациентов, принимающих бозентан (с преобладающим эффектом, наблюдаемым в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). После 16 недель, среднее, по сравнению с группой плацебо, увеличение расстояния при тесте 6-ти минутной ходьбой, составляет 53 метра (р = 0,0079), что отражает улучшение толерантности к физической нагрузке. Открытое, без сравнительной группы исследование (AC-052–362 [BREATHE-4]) было выполнено у 16 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ к III функциональному классу, связанной с ВИЧ - инфекцией. Пациенты получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель. После лечения 16 недель, наблюдалось значительное улучшение физической нагрузки по сравнению с исходным: среднее увеличение расстояния при тесте 6-минутной ходьбы составило 91,4 метров относительно исходного среднего уровня 332,6 метров (р <0,001). Нет официальных выводов в отношении последствий бозентана на антиретровирусную эффективность препарата (см.раздел 4.4). В открытом исследовании (AC-052-409) из AC-052-405 (BREATHE-5) у пациентов ЛАГ c функциональным классом III по ВОЗ и синдромом Eisenmenger, связанных с врожденным пороком сердца, 26 пациентов получали бозентан в течение 24 - недельного периода лечения (в среднем 24,4 ± 2,0 недели). Эффект применения бозентана продемонстрированный в двойном слепом исследовании, как правило, сохраняется в течение долгосрочного лечения (общая продолжительность лечения 40 недель). Системный склероз с язвенными поражениями кожи на фоне склеродермической акропатии Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследования были проведены на 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентах с системным склерозом и язвенными поражениями кожи (как текущих пальцевых язв или наличии язв в предыдущем году). В исследовании AC-052-331, пациенты должны были иметь по крайней мере одну пальцевую язву в обострении, и через два исследования, 85 % пациентов имели постоянные язвенные поражения кожи на начальном этапе. После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день, и поддерживающая доза увеличивалась в обоих этих исследованиях и составила 125 мг дважды в день. Длительность двойной слепой терапии составила 16 недель в исследовании AC 052–401, и 24 недель в исследовании AC-052-331. Количество новых язв на пальцах от исходного уровня до конца исследования были первичной и конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению числа новых язв на пальцах в течение всего срока терапии, по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана в среднем наблюдалось 1,4 новых язвенных поражения пальцев, против 2,7 новых язвенных поражений в группе плацебо (р = 0,0042). В исследовании AC-052–331, в течение 24 недель двойной слепой терапии, соответствующие показатели составили 1,9 против 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0351). В обоих исследованиях пациенты, принимающие бозентан были менее склонны к развитию нескольких новых язвенных поражений, во время исследования и заняло больше времени для развития каждой последующей новой пальцевой язвы, чем в группе плацебо. Эффективность применения бозентана для сокращения числа новых язвенных поражений была более выражена у пациентов с несколькими язвенными поражениями. Бозентан не влиял на время заживления пальцевых язв в обоих исследованиях.

Режим дозирования Легочная артериальная гипертензия: Лечение должен начинать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). У взрослых пациентов лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличить до поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации относятся к повторному введению бозентана после прерывания лечения. Контроль в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии В случае клинического ухудшения (например, уменьшение дистанции теста 6-минутной ходьбы не менее чем на 10% по сравнению с измерением до лечения), несмотря на лечение бозентаном в течение не менее 8 недель (целевая доза в течение не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Тем не менее, некоторые пациенты, у которых не наблюдается ответа после 8 недель лечения Бозентаном, могут дать положительный результат после дополнительных 4–8 недель лечения. В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение препаратом Бозентаном (т. е. после нескольких месяцев лечения), лечение следует пересмотреть. Некоторые пациенты, плохо реагирующие на 125 мг Бозентана 2 раза в день, могут немного улучшить свою толерантность к физическим нагрузкам при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день. Следует провести тщательную оценку соотношения пользы/риска, принимая во внимание, что гепатотоксичность зависит от дозы. Прекращение терапии Опыт резкого прекращения приема бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией ограничен. Признаков острой отмены не наблюдалось. Тем не менее, чтобы избежать возможного вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта отмены, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы (уменьшение дозы вдвое в течение 3–7 дней). В период отмены рекомендуется усиленный мониторинг. Если принято решение об отмене Бозентана, это следует делать постепенно, пока вводится альтернативная терапия. Системная склеродермия с продолжающейся язвенными поражениями кожи: Лечение должен начинать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. Лечение Бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 недель, а затем увеличить до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению Бозентана после прерывания лечения. Опыт контролируемых клинических исследований по данному показанию ограничен 6 месяцами. Ответ пациентов на лечение и потребность в продолжении терапии должны регулярно оцениваться. Следует провести тщательную оценку соотношения пользы/риска, принимая во внимание гепатотоксичность бозентана. Нет данных о безопасности и эффективности у детей и подростков до 18 лет. Фармакокинетические данные не доступны для бозентана у детей раннего возраста с этим заболеванием. Метод и путь введения Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать, запивая водой. Частота применения с указанием времени приема Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от приема пищи. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению данного препарата, проконсультируйтесь с врачом.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью) -повышенный уровень аминотрансфераз, то есть, когда аспартатаминотрансфераз (АСТ) и/или аланинаминотрансфераз (АЛТ), более чем в 3 раза превышают верхний предел нормы - одновременный прием циклоспорина А - беременность - женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто - Головная боль3 - Изменение печеночных проб - Отек, задержка жидкости5 Часто - Анемия, снижение гемоглобина - Реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь)2 - Обморок1,4 - Сердцебиение1,4 - Прилив крови, гипотензия 1,4 - Заложенность носа1 - Гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея - Эритема Нечасто - Тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1 - Повышение уровня аминотрансфераз, связанное с гепатитом (включая возможные обострения первичного гепатита) и/или желтухой1 Редко - Анафилактический шок и/или отек Квинке 1 - Цирроз печени, печеночная недостаточность1 Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - Анемия или снижение гемоглобина, требующие переливание эритроцитов1 - Затуманенное зрение1 1 Данные, полученные из пострегистрационного опыта, частота основана на статистическом моделировании на основании информации из плацебо-контролируемых клинических исследований. 2 Реакции гиперчувствительности были сообщены по 9.9 % пациентов на бозентане и по 9.1 % пациентов на плацебо. 3 О головной боли сообщалась у 11.5 % пациентов на бозентане и у 9.8 % пациентов на плацебо. 4 Данные типы реакций также могут быть отнесены к первичному заболеванию. 5 Об отеке или задержке жидкости сообщалось у 13.2 % пациентов на бозентане и у 10.9 % пациентов на плацебо. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях цирроза печени неустановленной этиологии после длительной терапии на бозентане у пациентов со множественными сопутствующими заболеваниями и терапиями с применением различных препаратов. Также были представлены редкие сообщения о нарушении функции печени. Такие случаи подтверждают важность строгого соблюдения ежемесячного графика мониторинга функции печени во время лечения бозентаном. Изменение лабораторных показателей Нарушения функции печени В клинической практике, зависимое от дозы повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивается постепенно, и в основном протекает бессимптомно. Механизм этого отрицательного эффекта остается неясным. Повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно вернуться к исходным уровням при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но прерывание или прекращение терапии может быть необходимым. В постмаркетинговый период редко сообщалось о циррозе печени и печеночной недостаточности. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: Бозентан принимался здоровыми добровольцами в дозировке до 2400 мг и пациентами, имевшими заболевания, отличные от легочной гипертензии дозировкой до 2000 мг/день в течение 2 месяцев. Головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. В постмаркетинговый период поступило сообщение о передозировке бозентаном подростка мужского пола, в организме которого находилось 10000 мг. У него проявились такие симптомы как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Восстановление наступило через 24 часа при поддержке артериального давления. Лечение: симптоматическая терапия. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Эффективность бозентана у пациентов с тяжелой формой легочной артериальной гипертензией не установлена. Переход к терапии, которая рекомендуется при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать при ухудшении клинического состояния. Соотношение польза / риск бозентана не было установлено у пациентов с легочной артериальной гипертензии с функциональным классом I по классификации ВОЗ. Лечение препаратом Бозентан следует назначать только в том случае, если системное систолическое артериальное давление выше 85 мм рт.ст. Бозентан не показал положительного эффекта в лечении существующих язвенных поражений конечностей. Функция печени Дозозависимое повышение уровня печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, но могут также возникать на более позднем этапе лечения. Такие повышения могут возникать частично вследствие конкурентного ингибирования выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но другие механизмы, которые не были ясно установлены, вероятно, также вовлечены в возникновение печеночной дисфункции. Накопление бозентана в гепатоцитах, приводящая к цитолизу с потенциально тяжелым повреждением печени или иммунологического механизма, не исключено. Риск печеночной дисфункции увеличивается, при совместном применении бозентана и ингибиторов экспортирующей помпы солей желчных кислот, например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А. Однако, доступная информация ограничена. Уровень аминотрансфераз печени должны быть измерены до начала лечения и в последующем ежемесячно во время лечения препаратом Бозентан. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после любого повышения дозы. Рекомендации в случае повышения АЛТ / AСТ Уровень АЛТ / AСТ — Рекомендации по лечению и мониторингу > 3 и ≤ 5 ВПН — Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение на индивидуальной основе о продолжении терапии препаратом Бозентан меньшей дозы, или о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Бозентан в соответствии с условиями, описанными ниже. > 5 и ≤ 8 ВПН — Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Бозентан в соответствии с условиями, описанными ниже. > 8 ВПН — Лечение препаратом должно быть прекращено, и возобновление лечения не должно рассматриваться. ВПН = верхний предел нормы В случае проявления ассоциированных клинических симптомов поражения печени, т.е. тошноты, рвоты, лихорадки, боли в области живота, желтухи, чрезмерной сонливости или утомления, гриппоподобного синдрома (артралгия, миалгия, лихорадка), лечение должно быть прекращено, и возобновление лечения препаратом Бозентан не рассматривается. Возобновление лечения Возобновление лечения следует рассматривать, только если потенциальная польза лечения препаратом Бозентан перевешивает потенциальные риски, и когда уровень аминотрансферазы печени возвращается к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатолога. Уровень аминотрансфераз должен контролироваться в течение 3 дней после возобновления лечения, затем через последующие 2 недели и впоследствии в соответствии с рекомендациями, приведенными выше. Концентрация гемоглобина Снижение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном зависит от дозы. Рекомендуется проверять концентрации гемоглобина до начала лечения, ежемесячно в течение первых 4 месяцев терапии и ежеквартально впоследствии. При проявлении клинически значимого снижения концентрации гемоглобина следует провести дальнейшую оценку и определение причины и необходимости специфичного лечения. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, где требовалось переливание эритроцитарной массы. Женщины, способные к деторождению Так как бозентан может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, принимая во внимание риск того, что легочная гипертензия ухудшается во время беременности, а также тератогенный эффект, наблюдаемый у животных: • Лечение бозентаном не должно начинаться у женщин, способных к деторождению, если они не применяют надежную контрацепцию и результат теста на беременность до лечения отрицательный • Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения бозентана • Во время лечения рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность, чтобы можно было выявить беременность на ранней стадии. Окклюзионное поражение легочных вен Сообщалось о случаях отека легких у пациентов с окклюзионным поражением легочных вен при применении сосудорасширяющих стредств (преимущественно простациклинов). Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Бозентан у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Имеются отдельные сообщения постмаркетинговый период о легочных отеках у пациентов с подозрениями на окклюзионное поражение легочных вен, которые получали бозентан. Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка Отдельное исследование у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью не проводилось. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с легочной артериальной гипертензией проявлялись периферические отеки и снижение уровня гемоглобина, но ухудшение состояния, которое повлияло бы на приток госпитализированных пациентов, не отмечалось. В одном из исследований с участием пациентов с тяжелым хроническим сердечным заболеванием, было отмечено увеличение случаев госпитализаций вследствие задержки жидкости сразу после начала терапии. Рекомендуется проводить мониторинг пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких пациентов имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях, на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков пациентам с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном. Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией Имеется ограниченный клинический опыт применения бозентана пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. Исследование взаимодействия между бозентаном и лопинавиром + ритонавир у здоровых субъектов выявило увеличение концентрации в плазме бозентана, при максимальном уровне в течение первых 4 дней лечения. Когда лечение бозентаном начинают у пациентов, которым требуются ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, следует тщательно контролировать переносимость бозентана, обращая особое внимание в начале фазы инициации на риск артериальной гипотензии и показатели функции печени. Повышенный долгосрочный риск печеночной токсичности и нежелательных гематологических явлений не может быть исключен при применении бозентана в сочетании с антиретровирусными препаратами. Из-за потенциального взаимодействия, связанного с индуцирующим эффектом бозентана на CYP450, которое может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, таких пациентов также следует тщательно наблюдать на предмет наличия у них ВИЧ-инфекции. Легочная гипертензия, вторичная к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) Безопасность и переносимость бозентана были изучены в неконтролируемом 12-недельном исследовании на 11 пациентах с легочной гипертензией, вторичной к тяжелому хроническому обструктивному заболеванию легких (стадия III по классификации GOLD). Наблюдались повышение в минутном объеме вентиляции легких и снижение в насыщении кислородом, и наиболее частым нежелательным явлением было затрудненное дыхание, которое прекращалось с отменой лечения бозентаном. Использование с другими лекарственными средствами Одновременный прием бозентана и циклоспорина А противопоказан. Одновременный прием бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9 с бозентаном. Специальные предупреждения Дети Легочная артериальная гипертензия: Данные педиатрических фармакокинетических исследований показали, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела или при увеличении дозы с частотой от двух до трех раз в день. Увеличение дозы или частоты приема, скорее всего, не приведет к дополнительной клинической пользе. На основании данных фармакокинетических результатов при применении у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года и старше рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером. У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) польза бозентана при стандартном лечении не была показана. Рекомендация по дозировке не может быть представлена. Пожилые пациенты Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Бозентан противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (например, класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

В инструкции не указано.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4. Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном применении препарата Бозентан. Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы данных лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена препарата Бозентан при их одновременном применении. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации. Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Бозентан не рекомендуется. Циклоспорин A. Одновременное применение препарата Бозентан в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении бозентана совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнем, отмечавшимся при введении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3 - 4 выше. Механизмом этого взаимодействия, скорее всего, связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация циклоспорина (CYP3A4 субстрата) в крови была ниже примерно на 50 %. Наиболее вероятно, что это происходит вследствие индукции CYP3A4 бозентаном. Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с бозентаном у людей не проводилось, однако, предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с бозентаном. Препарат Бозентан не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови. Глибенкламид. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) понизилась в плазме на 40 %, с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины. Рифампицин. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) концентрация бозентана в плазме уменьшилась от 58 % до 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта бозентана, если его вводят совместно с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты, в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения бозентаном. Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при приеме только препарата Бозентан. Наиболее вероятно, что ингибирование ритонавиром транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, и изофермента CYP3A4, сокращая клиренс бозентана, вызывает данное взаимодействие. При применении одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом препарата Бозентан должна быть проверена. После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней, плазменные концентрации лопинавира и ритонавира уменьшались до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно). Однако, полная индукция бозентаном, может быть, не достигнута, и дальнейшее снижение ингибиторов протеазы не может быть исключено. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными. Подобное действие ожидается и с другими ингибиторами протеазы, активированными ритонавиром. Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с недостаточностью информации. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может также повышать гепатотоксичность бозентана, данная комбинация не рекомендуется. Гормональные контрацептивы. При одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму). Варфарин. При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии бозентаном и на этапе повышения дозы. Симвастатин. Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию симвастатина (субстрат CYP3A4) в плазме, и его активной формы – гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не повлияло на уровень концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы. Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг препарата Бозентан, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу бозентана не требуется. В лабораторных исследованиях определено подобное повышение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром). В присутствии ингибитора CYP3A4 у пациентов с пониженным метаболизмом изофермента CYP2C9, существует риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям. Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]), в которых 10 детей были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола одновременно, показывают, что после приема, как однократной дозы, так и многократных доз, значения Cmax и AUC бозентана были подобными у пациентов с постоянной и без постоянной инфузии эпопростенола. Тадалафил. После одновременного применения нескольких доз бозентана (125 мг два раза в день) и тадалафила (40 мг один раз в день), отмечалось снижение системного воздействия тадалафила на 42 % и Cmax на 27 %. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов. Дигоксин. Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия, может быть, связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости.

Срок хранения 5 лет. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!