Босфит таблетки 125 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - бозентана моногидрат эквивалентно бозентану 125 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, натрия крахмала гликолят (тип А), кросповидон (Тип В), повидон (К- 90), глицерина дибегенат, магния стеарат; состав оболочки Insta moistshield ICE MS-0148: гипромеллоза, этилцеллюлоза, триацетин, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, с гравировкой 'К' на одной стороне и '22' на другой стороне, разделенные линией разлома.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) для улучшения толерантности к физической нагрузке и улучшения симптомов у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ. Эффективность препарата продемонстрирована при: - первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензии; - легочной артериальной гипертензии, вторичной по отношению к склеродермии, без значительного интерстициального заболевания легких; - легочной артериальной гипертензии, связанной с неоперабельными врожденными системно-легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера. Некоторые улучшения были также отмечены у пациентов с легочной артериальной гипертензией II функционального класса по классификации ВОЗ. Босфит также показан для снижения количества новых язв пальцев у пациентов с системной склеродермией и продолжающимся язвенным поражением пальцев.

Механизм действия Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний. Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1-43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами. Эффективность Модели животных На животных моделях легочной гипертензии хроническое пероральное введение бозентана снижало сопротивление легочных сосудов и обращало вспять гипертрофию легочных сосудов и правого желудочка. На животной модели фиброза легких бозентан уменьшал отложение коллагена в легких. Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией Два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования были проведены у 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) III–IV функционального класса по классификации ВОЗ (первичная легочная гипертензия или легочная гипертензия, вторичная преимущественно по отношению к склеродермии). Через 4 недели приема бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день поддерживающие дозы, изученные в этих исследованиях, составляли 125 мг два раза в день в AC-052-351, 125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день в AC-052-352. Бозентан был добавлен к текущей терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенола. Контролем служили плацебо плюс текущая терапия. Первичной конечной точкой для каждого исследования было изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 12 недель для первого исследования и через 16 недель для второго исследования. В обоих исследованиях лечение бозентаном привело к значительному увеличению выносливости к физической нагрузке. Скорректированное с помощью плацебо увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходным уровнем составило 76 метров (p = 0,02; t-критерий) и 44 метра (p = 0,0002; U-критерий Манна-Уитни) в первичной конечной точке каждого исследования, соответственно. Различия между двумя группами (125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день) не были статистически значимыми, но наблюдалась тенденция к улучшению способности к физической нагрузке в группе, принимавшей 250 мг два раза в день. Улучшение дистанции ходьбы стало очевидным через 4 недели лечения, стало отчетливо очевидным через 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе пациентов. В ходе ретроспективного анализа респондентов, основанного на изменении дистанции ходьбы, функционального класса ВОЗ и одышки у 95 пациентов, рандомизированных для приема бозентана в дозе 125 мг два раза в день в плацебо-контролируемых исследованиях, было обнаружено, что на 8-й неделе у 66 пациентов наблюдалось улучшение, у 22 - стабильность и у 7 - ухудшение. Из 22 пациентов, состояние которых стабилизировалось на 8-й неделе, у 6 состояние улучшилось на 12/16 неделе, а у 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Из 7 пациентов, состояние которых ухудшилось на 8-й неделе, у 3 улучшение на 12/16 неделе и у 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Параметры инвазивной гемодинамики оценивались только в первом исследовании. Лечение бозентаном приводило к значительному увеличению сердечного индекса, что сопровождалось значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Снижение симптомов ЛАГ наблюдалось при лечении бозентаном. Измерение одышки во время ходьбы показало улучшение у пациентов, принимавших бозентан. В исследовании AC-052-352 92% из 213 пациентов исходно относились к III функциональному классу ВОЗ, а 8% — к IV классу. Снижение симптомов ЛАГ наблюдалось при лечении бозентаном. Измерение одышки во время ходьбы показало улучшение у пациентов, принимавших бозентан. В исследовании AC-052-352 92% из 213 пациентов исходно относились к III функциональному классу ВОЗ, а 8% — к IV классу. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса по ВОЗ у 42,4% пациентов (плацебо — 30,4%). Общее изменение функционального класса ВОЗ во время обоих исследований было значительно лучше среди пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Лечение бозентаном было связано со значительным снижением частоты клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель (10,7% против 37,1% соответственно; p = 0,0015). В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) 185 пациентов с ЛАГ II функционального класса ВОЗ (средняя исходная дистанция 6-минутной ходьбы 435 метров) получали бозентан в дозе 62,5. мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. Включенные в исследование пациенты ранее не получали лечение ЛАГ (n = 156) или получали стабильную дозу силденафила (n = 29). Со-первичными конечными точками были процентное изменение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с исходным уровнем и изменение по сравнению с исходным уровнем на дистанции 6-минутной ходьбы к 6-му месяцу по сравнению с плацебо. В таблице ниже показаны предварительно заданные анализы протоколов. ЛСС (дин.сек/см5) — Расстояние 6 минут ходьбы (м) Плацебо (n=88) — Бозентан (n=80) — Плацебо (n=91) — Бозентан (n=86) Исходное значение (ИЗ); среднее (СО) — 802 (365) — 851 (535) — 431 (92) — 443 (83) Изменение по сравнению с ИЗ; среднее (СО) — 128 (465) — -69 (475) — -8 (79) — 11 (74) Эффекты лечения — -22.6% — 19 95% доверительный предел — -34, -10 — -4, 42 Р-значение — < 0.0001 — 0.0758 ЛСС — лёгочное сосудистое сопротивление; СО — стандартное отклонение. Лечение бозентаном было связано со снижением частоты клинического ухудшения, определяемого как сочетание прогрессирования симптомов, госпитализации по поводу ЛАГ и смерти, по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77%, 95% доверительный интервал [ДИ] 20–94%, р = 0,0114). Эффект лечения был обусловлен улучшением симптоматического прогрессирования компонента. Была одна госпитализация, связанная с ухудшением ЛАГ, в группе бозентана и три госпитализации в группе плацебо. В течение 6-месячного периода двойного слепого исследования в каждой группе лечения произошла только одна смерть, поэтому нельзя сделать никаких выводов о выживаемости. Долгосрочные данные были получены по всем 173 пациентам, которые получали бозентан в контролируемой фазе и/или были переведены с плацебо на бозентан в открытой расширенной фазе исследования EARLY. Средняя продолжительность лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), при этом 73% пациентов получали лечение не менее 3 лет и 62% - не менее 4 лет. Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ, по мере необходимости в рамках расширенного открытого исследования. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная ЛАГ (61%). В целом 78% пациентов остались во II функциональном классе ВОЗ. По оценкам Каплана-Мейера выживаемость составила 90% и 85% через 3 и 4 года после начала лечения, соответственно. В те же моменты времени у 88% и 79% пациентов не наблюдалось ухудшения ЛАГ (определяемого как смерть от всех причин, трансплантация легких, предсердная септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительный вклад предыдущего лечения плацебо в двойной слепой фазе и других препаратов, начатых в период открытого продленного периода, неизвестен. В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациенты с ЛАГ функционального класса III по ВОЗ и физиологией Эйзенменгера, связанной с врожденным пороком сердца, получали бозентан в дозе 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день в течение следующих 12 недель (n = 37, из которых у 31 наблюдался преимущественно двунаправленный сброс крови справа налево). Основная цель заключалась в том, чтобы показать, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Через 16 недель средняя сатурация кислорода увеличилась в группе бозентана на 1,0% (95% ДИ –0,7–2,8%) по сравнению с группой плацебо (n = 17), что свидетельствует о том, что бозентан не усугубил гипоксемию. Среднее сопротивление легочных сосудов было значительно снижено в группе бозентана (при этом преобладающий эффект наблюдался в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтированием). Через 16 недель среднее скорректированное с помощью плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 53 метра (p = 0,0079), что отражает улучшение способности к физической нагрузке. Двадцать шесть пациентов продолжали получать бозентан в течение 24-недельной открытой расширенной фазы (AC-052-409) исследования BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения = 24,4 ± 2,0 недели), и в целом эффективность сохранялась. Открытое несравнительное исследование (AC-052-362 [BREATHE-4]) было проведено у 16 пациентов с ЛАГ функционального класса III по ВОЗ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозе 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем по 125 мг два раза в день в течение следующих 12 недель. После 16 недель лечения наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем в способности к физической нагрузке: среднее увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 91,4 метра по сравнению с 332,6 метра в среднем на исходном уровне (p <0,001). Невозможно сделать формальный вывод относительно влияния бозентана на эффективность антиретровирусных препаратов (см. также раздел 4.4). Исследования, подтверждающие положительное влияние лечения бозентана на выживаемость, отсутствуют. Тем не менее, долгосрочный жизненный статус был зарегистрирован у всех 235 пациентов, принимавших бозентан в двух основных плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или в двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность применения бозентана составляла 1,9 года ± 0,7 года (мин: 0,1 года; максимум: 3,3 года), а пациенты наблюдались в среднем 2,0 ± 0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия (72%) и они относились к III функциональному классу ВОЗ (84%). В этой общей популяции выживаемость по Каплану-Мейеру составила 93% и 84% через 1 и 2 года после начала лечения бозентаном, соответственно. Оценки выживаемости были ниже в подгруппе пациентов с ЛАГ, вторичной по отношению к системному склерозу. На эти оценки могло повлиять начало лечения эпопростенолом у 43 из 235 пациентов. Исследования, проведенные у детей с легочной артериальной гипертензией BREATHE-3 (AC-052-356) Таблетки бозентана, покрытые пленочной оболочкой, оценивались в открытом неконтролируемом исследовании с участием 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет. Данное исследование изначально было задумано как фармакокинетическое исследование (см. раздел 5.2). Пациенты имели первичную легочную гипертензию (10 пациентов) или ЛАГ, связанную с врожденными пороками сердца (9 пациентов), и исходно относились к II функциональному классу ВОЗ (n = 15, 79%) или III классу (n = 4, 21%). Пациенты были разделены на три группы по массе тела и получали бозентан в дозе примерно 2 мг/кг два раза в день в течение 12 недель. Половина пациентов в каждой группе уже получали эпопростенол внутривенно, и доза эпопростенола оставалась постоянной на протяжении всего исследования. Гемодинамику измеряли у 17 пациентов. Среднее увеличение сердечного индекса по сравнению с исходным уровнем составило 0,5 л/мин/м2, среднее снижение среднего давления в легочной артерии составило 8 мм рт. ст., среднее значение снижения ЛСС составило 389 дин*сек*см-5. Эти гемодинамические улучшения по сравнению с исходным уровнем были одинаковыми как при одновременном применении эпопростенола, так и без него. Изменения параметров нагрузочных тестов на 12 неделе по сравнению с исходным уровнем были весьма вариабельными и ни одно из них не было значимым. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 представляло собой открытое неконтролируемое исследование, в котором применяли диспергируемую таблетированную форму бозентана в поддерживающей дозе 4 мг/кг два раза в день 36 пациентам в возрасте от 2 до 11 лет. Первоначально оно было задумано как фармакокинетическое исследование (см. раздел 5.2). Исходно пациенты имели идиопатическую (31 пациент [86%]) или семейную (5 пациентов [14%]) ЛАГ и относились к функциональному классу II по ВОЗ (n = 23, 64%) или классу III (n = 13, 36%). В исследовании FUTURE 1 медиана продолжительности приема исследуемого препарата составила 13,1 недели (диапазон: от 8,4 до 21,1). У 33 из этих пациентов было продолжено лечение диспергируемыми таблетками бозентана в дозе 4 мг/кг два раза в день в неконтролируемой продленной фазе FUTURE 2 в течение средней общей продолжительности лечения 2,3 года (диапазон: от 0,2 до 5,0 лет). Исходно в исследовании FUTURE 1 девять пациентов принимали эпопростенол. Во время исследования 9 пациентам впервые начали принимать препараты, специфичные для ЛАГ. Бессобытийная оценка ухудшения ЛАГ по Каплану-Мейеру (смерть, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) через 2 года составила 78,9%. Оценка Каплана-Мейера общей выживаемости через 2 года составила 91,2%. FUTURE 3 (AC-052-373) В этом открытом рандомизированном исследовании с диспергируемыми таблетками бозентана 32 мг 64 ребенка со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы для приема бозентана в течение 24 недель лечения в дозе 2 мг/кг два раза в день (n = 33) или 2 мг/кг три раза в день (n = 31). 43 пациента (67,2%) были в возрасте от ≥ 2 до 11 лет, 15 (23,4%) — в возрасте от 1 до 2 лет и 6 (9,4%) — в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Исследование изначально планировалось как фармакокинетическое исследование (см. раздел 5.2), а конечные точки эффективности носили лишь исследовательский характер. Этиология ЛАГ, согласно классификации Dana Point, включала идиопатическую ЛАГ (46%), наследственную ЛАГ (3%), ЛАГ после корригирующих кардиохирургических вмешательств (38 %) и ЛАГ, связанную с врождёнными пороками сердца, сопровождающимися системно-легочными шунтами, включая синдром Эйзенменгера (13 %). В начале исследуемого лечения пациенты относились к I функциональному классу ВОЗ (n = 19, 29 %), II классу (n = 27, 42 %) или III классу (n = 18, 28 %). На момент включения в исследование пациентов лечили препаратами ЛАГ (чаще всего ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 [силденафил] [35,9%], только бозентан [10,9%] и комбинация бозентана, илопроста и силденафила [10,9%]) и продолжали лечение ЛАГ во время исследования. На момент включения менее половины пациентов (45,3 %, 29 из 64) получали бозентан в виде монотерапии. В течение 24 недель лечения на монотерапии бозентаном оставались 40,6 % (26 из 64 пациентов) без признаков ухудшения ЛАГ. Анализ включенной общей популяции (64 пациента) показал, что большинство из них оставались как минимум стабильными (т.е. без ухудшения), согласно оценке функционального класса ВОЗ (не адаптированной для педиатрической популяции) — 97 % в группе дважды в день и 100 % в группе трижды в день — и глобальной клинической оценке врача — 94 % и 93 % соответственно. Доля пациентов без признаков прогрессирования ЛАГ (определяемого как смерть, трансплантация лёгких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) через 24 недели по оценке Каплана–Майера составила 96,9 % в группе дважды в день и 96,7 % в группе трижды в день. Не было никаких доказательств какой-либо клинической пользы при дозе 2 мг/кг три раза в день по сравнению с дозой 2 мг/кг два раза в день. Исследование, проведенное у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденного (ПЛГН): FUTURE 4 (AC-052-391) Это было двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование среди недоношенных или доношенных новорожденных (гестационный возраст 36–42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (iNO), несмотря на по меньшей мере 4 часа непрерывного лечения, получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг два раза в день (N = 13) или плацебо (N = 8) через назогастральный зонд в качестве дополнительного лечения в дополнение к iNO до полного прекращения приема iNO или до момента неэффективности лечения (определяемого как необходимость экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или начала применения альтернативных легочных вазодилататоров) и в течение максимум 14 дней. Медиана воздействия исследуемого препарата составила 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) дней в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) дней в группе плацебо. Результаты не указали на дополнительную пользу бозентана в этой группе населения: • Среднее время полного прекращения приема iNO составило 3,7 дня (95% доверительный интервал [ДИ] 1,17, 6,95) для бозентана и 2,9 дня (95% ДИ 1,26, 4,23) для плацебо (p = 0,34). • Среднее время полного отключения от искусственной вентиляции легких составило 10,8 дней (95% ДИ 3,21, 12,21 дней) для бозентана и 8,6 дней (95% ДИ 3,71, 9,66 дней) для плацебо (p = 0,24). • У одного пациента в группе бозентана имела место неэффективность лечения (необходимость ЭКМО согласно определению протокола), о чем констатировали на основании увеличения значений индекса оксигенации в течение 8 часов после приема первой дозы исследуемого препарата. Этот пациент выздоровел в течение 60-дневного периода наблюдения. Комбинация с эпопростенолом Комбинация бозентана и эпопростенола изучалась в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное групповое исследование бозентана в сравнении с плацебо у 33 пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. AC-052-356 было открытым неконтролируемым исследованием; 10 из 19 педиатрических пациентов одновременно получали бозентан и эпопростенол в течение 12-недельного исследования. Профиль безопасности комбинации не отличался от ожидаемого при использовании каждого из компонентов, и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клиническая польза от комбинации не была продемонстрирована. Системный склероз с язвенной болезнью пальцев Два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования были проведены у 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенной болезнью пальцев (либо продолжающиеся язвенные болезни пальцев, либо язвенные болезни пальцев в анамнезе в течение предыдущего года). В исследовании AC-052-331 у пациентов должна была быть хотя бы одна недавно возникшая язва пальцев, а в двух исследованиях у 85% пациентов исходно продолжалась язва пальцев. Через 4 недели приема бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день поддерживающая доза, изученная в обоих исследованиях, составляла 125 мг два раза в день. Продолжительность двойной слепой терапии составила 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели в исследовании AC-052-331. Фоновое лечение системной склеродермии и пальцевых язв разрешалось, если оно оставалось постоянным в течение как минимум 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было число новых язв на пальцах от исходного уровня до конечной точки исследования. Лечение бозентаном приводило к меньшему количеству новых пальцевых язв на протяжении всего периода терапии по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401 в течение 16 недель двойной слепой терапии у пациентов в группе бозентана в среднем возникало 1,4 новых пальцевых язв по сравнению с 2,7 новых пальцевых язв в группе плацебо (p = 0,0042). В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойной слепой терапии соответствующие цифры составили 1,9 и 2,7 новых пальцевых язв соответственно (p = 0,0351). В обоих исследованиях у пациентов, принимавших бозентан, была меньшая вероятность развития множественных новых пальцевых язв во время исследования, и для развития каждой последующей новой пальцевой язвы требовалось больше времени, чем у пациентов, принимавших плацебо. Эффект бозентана на уменьшение числа новых пальцевых язв был более выражен у пациентов с множественными пальцевыми язвами. Ни в одном исследовании не наблюдалось влияния бозентана на время заживления пальцевых язв.

Режим дозирования Легочная артериальная гипертензия Лечение должно начинаться и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ. Взрослые пациенты Для взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению Босфита после прерывания лечения. Дети Данные детской фармакокинетики показали, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет была в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышалась при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела или увеличении частоты приема с двух до трех раз в день. Увеличение дозы или частоты приема препарата, скорее всего, не приведет к дополнительному клиническому эффекту. Основываясь на этих фармакокинетических результатах, при применении у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером. У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденного польза бозентана при стандартном лечении не была доказана. Рекомендации по дозировке не могут быть даны. Лечение в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии В случае клинического ухудшения (например, снижение дистанции 6-минутной ходьбы минимум на 10% по сравнению с исходным уровнем до начала терапии), несмотря на лечение Босфитом в течение по крайней мере 8 недель (целевая доза в течение по крайней мере 4 недель), в этом случае должны рассматриваться альтернативные методы лечения. Тем не менее, некоторые пациенты, которые не показывают ответа после 8 недель лечения Босфитом, могут дать положительный ответ после дополнительных 4-8 недель лечения. В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение Босфитом (то есть после нескольких месяцев лечения), лечение должно быть переоценено. Некоторые пациенты, плохо реагирующие на прием Босфита 125 мг два раза в день, могут слегка улучшить свою физическую работоспособность, если увеличить дозу до 250 мг два раза в день. Следует тщательно оценить пользу/риск, принимая во внимание, что гепатотоксичность зависит от дозы. Прекращение терапии Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии бозентам. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии. Во время снижения дозы пациент должен находиться под постоянным наблюдением. Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению Босфита после прерывания лечения. Опыт контролируемых клинических исследований в данном показании ограничен до 6 месяцев. Ответ пациента на лечение и необходимость продолжения терапии должна повторно оцениваться постоянно. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности бозентана. Дети Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов в возрасте до 18 лет. Фармакокинетические данные по бозентану у детей раннего возраста с этим заболеванием отсутствуют. Доза при нарушении функции печени Босфит противопоказан у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени (например, класс А по шкале Чайлд – Пью). Доза при нарушении функции почек Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Метод и путь введения Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером, с пищей или без нее. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать, запивая водой.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «состав» - умеренные или тяжелые нарушения функции печени, например, класс B или C по шкале Чайлд-Пью - исходные значения печёночных аминотрансфераз — аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза - одновременный прием циклоспорина А - беременность - женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции

Очень часто - Головная боль - Отклонения от нормы функционального теста печени - Отеки, задержка жидкости Часто - Анемия, снижение гемоглобина - Реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь) - Синкопе - Усиленное сердцебиение - Приливы - Гипотензия - Заложенность носа - Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея - Эритема Нечасто - Тромбоцитопения - Нейтропения, лейкопения - Повышение уровня аминотрансфераз, связанное с гепатитом (включая возможное обострение основного гепатита) и/или желтухой Редко - Анафилаксия и/или ангионевротический отек - Цирроз печени, печеночная недостаточность Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - Анемия или снижение гемоглобина требуют переливания эритроцитов - Помутнение зрение При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: бозентан принимался здоровыми добровольцами дозировкой до 2400 мг и пациентами, имевшими заболевания, отличные от легочной гипертензии дозировкой до 2000 мг/день в течение 2 месяцев. Головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. В пост-маркетинговый период поступило сообщение о передозировке бозентаном подростка мужского пола, в организме которого находилось 10000 мг. У него проявились такие симптомы как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Восстановление наступило через 24 часа при поддержке кровяного давления. Лечение: симптоматическая терапия. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Специальные предупреждения Эффективность бозентана не установлена у пациентов с тяжёлой формой ЛАГ. В случае ухудшения клинического состояния следует рассмотреть возможность перехода на терапию, рекомендованную при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол). Соотношение польза/риск ещё не было изучено у пациентов с легочной артериальной гипертензией с функциональным классом I по классификации ВОЗ. Терапия Босфитом может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст. Не установлено, что бозентан оказывает благоприятное влияние на заживление уже существующих язв пальцев. Функция печени Повышение активности печёночных аминотрансфераз — ACT и/или АЛТ, связанное с применением бозентана, носит дозозависимый характер. Изменения показателей печёночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель терапии, однако могут развиваться и на более поздних этапах лечения. Эти повышения могут быть частично обусловлены конкурентным ингибированием выведения жёлчных кислот из гепатоцитов, однако вероятно участие и других, не до конца изученных механизмов. Не исключается, что накопление бозентана в гепатоцитах может вызывать цитолиз с потенциально тяжёлым поражением печени, либо задействованы иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих белок-транспортер жёлчных кислот, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A, однако доступные данные по этому вопросу ограничены. Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Босфитом. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после увеличения дозы. Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ Уровень АЛТ/AСТ — Рекомендации по лечению и мониторингу > 3 и 5 ВПН — Результат должен быть подтверждён повторным печёночным тестом; при подтверждении следует принять решение на индивидуальной основе о продолжении терапии препаратом Бозентан меньшей дозы, или о прекращении приема препарата. Мониторинг уровней аминотрансфераз следует продолжать не реже одного раза в 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к исходным значениям, можно рассмотреть возможность продолжения или возобновления терапии Босфитом в соответствии с приведёнными ниже условиями. > 5 и 8 ВПН — Результат должен быть подтверждён повторным печёночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Босфита согласно условиям, описанным ниже. > 8 ВПН — Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Босфита не рассматривается. При наличии сопутствующих клинических симптомов поражения печени, таких как тошнота, рвота, повышение температуры тела, боль в животе, желтуха, выраженная вялость или утомляемость, симптомы, подобные гриппу (артралгия, миалгия, лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Босфита не рассматривается. Возобновление терапии Повторное назначение Босфита необходимо рассматривать, если потенциальные выгоды лечения Босфита перевешивают потенциальные риски, и когда уровни аминотрансферазы печени возвращаются к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатологов. Повторное назначение должно соответствовать рекомендациям, изложенным в разделе «режим дозирования». После возобновления лечения необходимо проверить уровни аминотрансфераз в течение 3 дней, затем повторно через 2 недели, и далее в соответствии с рекомендациями, изложенными выше. ВПН = верхний предел нормы Концентрация гемоглобина Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. В плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина связанные с применением бозентана не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется проверять концентрации гемоглобина перед началом терапии, ежемесячно во время первых 4 месяцев, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, где требовалось переливание эритроцитарной массы. Женщины с детородным потенциалом Поскольку бозентан может повлиять на эффективность гормональных контрацептивов, и принимая во внимание риск ухудшения легочной гипертензии во время беременности, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных: - Женщинам с детородным потенциалом не следует начинать лечение препаратом Босфит, если они не применяют надежные методы контрацепции и если результат теста на беременность перед началом лечения не является отрицательным - Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном - Во время лечения рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность, чтобы обеспечить раннее выявление беременности. Легочное веноокклюзионное заболевание Сообщалось о случаях легочных отеков у пациентов с легочным веноокклюзионным заболеванием (ЛВОБ) после лечения вазодилататорами (преимущественно простациклином). Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Босфит у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Имеются отдельные постмаркетинговые отчеты о легочных отеках у пациентов с подозрениями на ЛВОБ, которые получали бозентан. Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка Специальных исследований у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводилось. Однако в плацебо-контролируемом исследовании (исследование AC-052-301/302 [ENABLE 1 и 2]) принимали участие 1611 пациентов (804 — получали бозентан, 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которых лечили в среднем в течение 1,5 лет. В данном исследовании в течение первых 4–8 недель терапии бозентаном наблюдалось увеличение частоты госпитализаций по причине ХСН, что, вероятно, было связано с задержкой жидкости. Задержка жидкости проявлялась на ранних этапах лечения увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и повышением частоты отеков нижних конечностей. По завершении исследования не было выявлено различий между группами бозентана и плацебо ни по общей частоте госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, ни по показателям смертности. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном. Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией Имеется ограниченный клинический опыт применения бозентана пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. В исследовании взаимодействия бозентана с лопинавиром + ритонавиром у здоровых добровольцев было показано повышение концентрации бозентана в плазме, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней терапии. Когда лечение бозентаном инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Босфита следует тщательно контролировать, особенно в начальной фазе лечения, уделяя особое внимание риску гипотензии и показателям функции печени. При длительном применении бозентана в комбинации с антиретровирусными средствами нельзя исключить риск гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов. Из-за индукции изоферментов системы CYP450 бозентаном, которая может снижать эффективность антиретровирусной терапии, необходим тщательный мониторинг контроля ВИЧ-инфекции у таких пациентов. Легочная гипертензия, вторичная по отношению к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) Безопасность и переносимость бозентана исследовали в предварительном неконтролируемом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с легочной гипертензией, вторичной по отношению к тяжелой ХОБЛ (III стадия по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение сатурации кислорода, а наиболее частым нежелательным явлением была одышка, которая исчезала после отмены бозентана. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Одновременное применение бозентана и циклоспорина А противопоказано. Не рекомендуется одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9 с бозентаном. Женщины детородного возраста Перед началом терапии бозентаном у женщин детородного возраста необходимо убедиться в отсутствии беременности, предоставить рекомендации по использованию надёжных методов контрацепции и обеспечить их применение. Пациентки и назначающие врачи должны быть осведомлены о том, что вследствие возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции (в том числе пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые) как единственный; метод контрацепции. Необходимо использовать дополнительный или альтернативный надёжный метод контрацепции. В случае сомнений относительно выбора метода контрацепции рекомендуется проконсультироваться с гинекологом. Учитывая возможную неэффективность гормональных контрацептивов на фоне терапии Босфитом и риск тяжёлого ухудшения течения легочной гипертензии при беременности, рекомендуется проводить ежемесячные тесты на беременность в течение всего периода лечения для раннего выявления беременности. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Никаких исследований о влиянии бозентана на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не проводилось. Однако Босфит может вызывать гипотензию с такими симптомами, как головокружение, затуманенное зрение или обморок, что может нарушать способность к вождению или управлению механизмами.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность. Надёжные данные о применении бозентана у беременных женщин отсутствуют. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение бозентана при беременности противопоказано. Согласно отдельному клиническому сообщению, бозентан в низкой концентрации обнаруживался в грудном молоке человека. Данных о влиянии бозентана на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, недостаточно. Нельзя исключить риск для младенца. В связи с этим грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения Босфитом.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) — CYP2C9 и CYP3A4. Данные in vitro также указывают на возможность индукции CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Босфита. Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Босфита при их одновременном применении. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации. Флуконазол и другие ингибиторы как CYP2C9, так и CYP3A4 Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Босфитом не рекомендуется. Циклоспорин A Одновременное применение Босфита в сочетании с циклоспорином А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При совместном применении исходные минимальные концентрации бозентана были примерно в 30 раз выше, чем при приеме бозентана в монотерапии. В равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме была в 3–4 раза выше. Наиболее вероятный механизм — ингибирование транспорт-зависимого захвата бозентана гепатоцитами под действием циклоспорина. Концентрация циклоспорина A (субстрат CYP3A4) снижалась приблизительно на 50 %, что, вероятно, связано с индукцией CYP3A4 бозентаном. Такролимус, сиролимус Клинические исследования по одновременному применению с бозентаном не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Босфитом. Босфит не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. Поэтому такая комбинация не рекомендуется. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови. Глибенкламид При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %, что может приводить к снижению гипогликемического эффекта. При этом концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Оба препарата ингибируют насос выведения жёлчных кислот, что может объяснять это повышение. Такая комбинация не рекомендуется. Данных по взаимодействию с другими сульфонилмочевинами нет. Рифампицин Одновременное применение бозентана (125 мг дважды в сутки в течение 7 дней) с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, приводило к снижению концентрации бозентана в плазме на 58 %, в отдельных случаях — почти на 90 %. Это может существенно снижать эффективность бозентана. Комбинация не рекомендуется. Данных по другим индуцирующим веществам CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) нет, но ожидается аналогичный эффект. Существенное снижение эффективности не исключено. Лопинавир+ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы) При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир+ритонавир 400+100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев приводило к увеличению минимальной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с монотерапией бозентаном. На 9-й день концентрации бозентана были примерно в 5 раз выше. Это взаимодействие, вероятно, обусловлено ингибированием транспортных белков и CYP3A4 ритонавиром, что снижает клиренс бозентана. При одновременном применении необходим тщательный мониторинг переносимости Босфита. После совместного применения концентрации лопинавира и ритонавира снижались на 14 % и 17 % соответственно — эти изменения считаются клинически незначимыми, однако полная индукция бозентана могла ещё не наступить, и дальнейшее снижение концентраций ингибиторов протеазы не исключено. Рекомендуется соответствующий мониторинг ВИЧ-терапии. Ожидается аналогичный эффект и с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром. Другие антиретровирусные препараты Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется. Гормональные контрацептивы При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональные контрацептивы, независимо от формы введения (пероральной, инъекционной, трансдермальной, имплантируемой), не считаются надежным методом контрацепции. Варфарин При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Босфитом и на этапе повышения дозы. Симвастатин Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина и его активного метаболита β-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы. Кетоконазол Одновременное применение 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Босфита не требуется. Аналогичные эффекты ожидаются при использовании других мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол и ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 у пациентов с низкой активностью CYP2C9 возможно значительное повышение концентрации бозентана, что может привести к развитию побочных эффектов. Эпопростенол Ограниченные данные из исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]) с участием 10 детей, получавших комбинацию бозентана и эпопростенола, показали, что значения Cmax и AUC бозентана после однократного и многократного применения были сопоставимыми при наличии или отсутствии инфузии эпопростенола. Силденафил При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день (равновесная концентрация) в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении. Тадалафил Бозентан (125 мг два раза в день) снижал системное воздействие тадалафила (40 мг один раз в день) на 42% и Cmax на 27% при многократном приеме. Тадалафил не влиял на концентрации бозентана и его метаболитов. Дигоксин Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!