Валсартан является пероральным селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Оказывает избирательное антагонистическое действие на рецепторы AT1. Следствием блокады АТ1-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулируют эффекты АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Валсартан не ингибирует ангиотензин-конвертирующий фермент (АКФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинина. В связи с отсутствием влияния на АКФ не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме антагонистов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Клинические исследования, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АКФ, показали, что частота развития сухого кашля была достоверно (р <0,05) меньше у больных, получавших валсартан, по сравнению с больными, получавшими ингибитор АКФ (2,6% против 7,9% соответственно). В клинических исследованиях у пациентов с кашлем в анамнезе во время терапии ингибиторами АКФ, сухой кашель отмечался у 19,5% пациентов, переведенных на валсартан и 19,0% пациентов, получавших тиазидные диуретики по сравнению с 68,5% пациентов, получавших ингибитора АКФ (р <0,05).
Артериальная гипертензия
При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает артериальное давление, не влияя на частоту сердечных сокращений.
У большинства пациентов после приема внутрь разовой дозы препарата антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления (АД) достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 часов после его приема. При повторных назначениях валсартана максимально снижение АД, вне зависимости от доз, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В комбинации с гидрохлортиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.
Резкая отмена валсартана не ассоциировалась с «рикошетной» гипертензией или другими нежелательными клиническим явлениями. В ходе наблюдений было выявлено, что в результате применения валсартана у пациентов, страдающих диабетом 2 типа и микроальбуминурией, снижается выделение белка с мочой.
В ходе исследования MARVAL (Снижение микроальбуминурии при применении валсартана) оценивалось снижение выделения белка с мочой (ВБМ) при применении валсартана (80 - 160 мг/один раз в сутки) по сравнению с амлодипином (5-10 мг/один раз в сутки) у 332 пациентов с диабетом 2 типа (средний возраст: 58 лет, 265 пациентов мужского пола), страдающих микроальбуминурией (валсартан: 58 мкг/мин; амлодипин: 55,4 мкг/мин) с нормальным или повышенным артериальным давлением и сохранившейся почечной функцией (креатинин в крови <120 мкмоль/л). На сроке 24 недели ВБМ снизилось (p ˂ 0,001) на 42% (-24,2 мкг/мин, 95%-й ДИ: -40,4 до -19,1) при применении валсартана и приблизительно на 3% (-1,7 мкг/мин, 95%-й ДИ: - 5,6 до 14,9) при применении амлодипина, несмотря на одинаковый уровень снижения артериального давления в обеих группах.
В ходе исследования DROP (The Valsartan Reduction of Proteinuria) было продолжено исследование эффективности валсартана в снижении ВБМ у 391 пациента с гипертензией (АД=150/88 мм рт. ст.) и диабетом 2 типа, альбуминурией (среднее=102 мкг/мин; 20-700 мкг/мин) и сохранившейся почечной функцией (средний показатель креатинина в сыворотке = 80 мкмоль / л ). Пациенты были рандомизированы для получения одной из 3 доз валсартана (160, 320 и 640 мг/один раз в сутки) и получали лечение на протяжении 30 недель.
Целью исследования было установление оптимальной дозы валсартана для снижения ВБМ у больных артериальной гипертензией и диабетом 2 типа. На сроке 30 недель, процентное изменение ВБМ существенно снизилось на 36% по сравнению с исходным уровнем в результате применения валсартана 160 мг (95%-й ДИ: от 22 до 47%), при применении валсартана 320 мг снижение составило 44% (95%-й ДИ: от 31 до 54%). Был сделан вывод, что применение 160-320 мг валсартана вызвало клинически значимое снижение ВБМ у больных артериальной гипертензией с диабетом 2 типа.
Постинфарктное состояние
Исследование VALIANT (VALsartan in Acute myocardial iNfarcTion trial) было рандомизированным, контролируемым, международным многоцентровым двойным слепым исследованием с участием 14 703 пациентов с острым инфарктом миокарда, а так же с признаками, симптомами или рентгенологическими показателями застойной сердечной недостаточности и/или с данными о систолической дисфункции левого желудочка (проявляется как фракция выброса ≤40% при радионуклидной вентрикулографии или ≤35% по данным эхокардиографии или при желудочковой контрастной ангиографии). Пациенты были рандомизированы в периоде от 12 часов до 10 дней после выявления симптомов инфаркта миокарда в группы приема валсартана, каптоприла, или в группе приема комбинации обоих препаратов. Средняя продолжительность лечения составила два года.
Первичной конечной точкой являлась смерть от любой причины/общая летальность. Эффективность валсартана в снижении общей летальности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, была схожа с эффективностью каптоприла. Общая летальность была одинаковой в группах приема валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%), и валсартана + каптоприла (19,3%). Комбинированный прием валсартана с каптоприлом не имел дополнительных преимуществ по сравнению с приемом только каптоприла. Так же не было выявлено никакой разницы между лечением валсартаном и каптоприлом на показатели общей летальности и зависимости от возраста, пола, расы, или базовой терапии основного заболевания. Валсартан также эффективен при продлении времени до сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, реанимации в случае остановки сердца, и нефатального инсульта (вторичная комбинированная конечная точка).
Профиль безопасности валсартана согласуется с клиническим течением болезни у пациентов в постинфарктном состоянии. Что касается функции почек, то удвоение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 4,2% пациентов из группы приема валсартана, у 4,8% пациентов из группы приема валсартана + каптоприла, и 3,4% пациентов из группы приема каптоприла. Терапию пришлось отменить из-за различных типов почечной дисфункции у 1,1% пациентов, принимавших валсартан, 1,3% пациентов, принимавших валсартан + каптоприл и 0,8% пациентов, принимавших каптоприл. Пациентам после инфаркта миокарда необходимо постоянно проводить оценку почечной функции.
При этом не было никакой разницы в уровне смертности от любой причины, так же как частоте смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при введении бета-блокаторов в комбинации валсартан + каптоприл, одного только валсартана, или одного каптоприла. Независимо от лечения, смертность была ниже в группе пациентов, получавших бета-блокаторы, предполагая, что известное преимущество бета-блокаторов в этой группе пациентов поддерживалась в этом испытании.
Клинические исследования
Сердечная недостаточность
В клиническом исследовании Val-HeFT, которое было рандомизированным контролируемым многонациональным, сравнивали действие валсартана с плацебо на заболеваемость и общую летальность 5 010 пациентов с классом II (62%), III (36%) и IV (2%) сердечной недостаточности по классификации NYHA, получавших обычную терапию с ФВ ЛЖ <40% и с конечным диастолическим диаметром левого желудочка (КДДЛЖ) > 2,9 см/м2.
Основное лечение включало ингибиторы АКФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-блокаторы (36%). Средняя продолжительность наблюдения составила почти два года. Средняя суточная доза Диована в исследовании Val-HeFT составила 254 мг. В исследовании было установлено две первичные конечные точки: общая летальность (время до смерти) и смертность и заболеваемость вследствие сердечной недостаточности (время до первого случая заболевания) определялась как смерть, внезапная смерть с реанимацией, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или внутривенное введение инотропного или сосудорасширяющиго препарата в течение четырех часов или больше без госпитализации.
Общая летальность была одинаковой (р = не указано) в группе приема валсартана (19,7%) и в группе приема плацебо (19,4%). Основным преимуществом было снижение на 27,5% (95% ДИ: от 17 до 37%) времени до первой госпитализации по причине сердечной недостаточности (13,9% против 18,5%). Результаты указывающие на пользу плацебо (смертность и заболеваемость составила 21,9% в группе плацебо против 25,4% в группе валсартана) наблюдались среди пациентов, получавших тройную комбинацию: ингибиторы АКФ, бета-блокаторы и валсартан.
В подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АКФ (n = 366), заболеваемость была ниже. В этой подгруппе общая летальность была значительно уменьшена при приеме валсартана по сравнению с плацебо на 33% (95% ДИ: от -6% до 58%) (17,3% валсартана по сравнению с 27,1% в группе плацебо) и риск смертности и заболеваемости был значительно сокращен на 44% (24,9% валсартан по сравнению с 42,5% в группе плацебо).
У пациентов, получающих ингибиторы АКФ без бета-блокаторов, общая летальность была одинаковой (р = не указано) в группе приема валсартана (21,8%) и плацебо (22,5%). Риск смертности и заболеваемости был значительно снижен до 18,3% (95% ДИ: от 8% до 28%) в группе приема валсартана по сравнению с плацебо (31,0% против 36,3%). В общем, в исследовании Val-HeFT, пациенты принимавшие валсартан имели значительное улучшение по классификации NYHA, а так же снижение признаков и симптомов сердечной недостаточности, включая одышку, утомляемость, отеки и хрипы по сравнению с плацебо.У пациентов, получавших валсартан, уровень качества жизни был выше по данным опросника «Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life» по сравнению с плацебо. Фракция выброса ЛЖ среди пациентов принимающих валсартан была значительно увеличена и КДДЛЖ значительно снижен по сравнению с исходными показателями в конечной точке по сравнению с плацебо.
Прием валсартана снижал заболеваемость, связанную с сердечной недостаточностью, в подгруппе 7 % пациентов, не получавших ингибитор АПФ, но не в группе, получавшей сопутствующую терапию ингибитором АПФ. Следующие данные относятся к подгруппе, не получавшей ингибитор АПФ.
Плацебо(N = 181) — Валсартан(N = 185) — Относительный риск(95 % ДИ)
Заболеваемость, связанная с сердечной недостаточностью (%) — 77 (42,5 %) — 46 (24,9 %) — 0,51 (0,35–0,73)
Процент случаев заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью
Общая смертность — 49 (27,1 %) — 32 (17,3 %) — 0,59 (0,37–0,91)
Внезапная смерть при реанимации — 2 (1,1 %) — 1 (0,5 %) — 0,47 (0,04–5,20)
Лечение выраженной сердечной недостаточности — 1 (0,6 %) — 0 (0,0 %) — —
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности — 48 (26,5 %) — 24 (13,0 %) — 0,43 (0,27–0,71)
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — 40 (22,1 %) — 29 (15,7 %) — 0,65 (0,40–1,05)
Нефатальная заболеваемость — 49 (27,1 %) — 24 (13,0 %) — 0,42 (0,26–0,69)
Прочее: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучили использование ингибиторов АКФ в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET с участием пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями сосудов головного мозга, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающихся признаками повреждения органов-мишеней.
VA NEPHRON-D исследование было проведено с участием пациентов, с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
По сравнению с монотерапией эти исследования не показали значимого положительного влияния на функции почек и/или исход сердечно-сосудистых заболеваний и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотонии. В связи с аналогичными фармакодинамическими свойствами эти результаты имеют отношение и к другим иАКФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому иАКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны одновременно использоваться у больных с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetics Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) исследование было предназначено для выявления добавления алискирена к стандартной терапии иАКФ или к блокаторам рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, хронической почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Инсульт и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших алискирен, чем в группе плацебо. Также в группе, принимавших алискирен, чаще наблюдались нежелательные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия, почечная дисфункция).
Дети
Артериальная гипертензия
Антигипертензивный эффект валсартана оценивался в четырех рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях с участием 561 педиатрических пациентов от 6 до 18 лет и с участием 165 педиатрических пациентов от 1 до 6 лет. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и ожирение являлись наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями, потенциально способствующими гипертензии у детей, включенных в это исследование.
Клинический опыт применения препарата у детей старше 6 лет
В клиническом исследовании с участием 261 педиатрических пациентов с АГ в возрасте от 6 до 16 лет, с массой тела <35 кг получили таблетки дозировкой 10, 40 или 80 мг валсартана в сутки (низкая, средняя и высокая дозы), и пациентов с весом ≥35 кг получали таблетки дозировкой 20 , 80 и 160 мг валсартана в сутки (низкая, средняя и высокая дозы). В конце 2 недели, валсартан привел к снижению как систолического, так и диастолического кровяного давления. В целом, три дозировки валсартана (низкая, средняя и высокая) значительно снижали систолическое артериальное давление на 8, 10, 12 мм рт. ст. от исходного уровня. Пациенты были повторно рандомизированы в группы с введением такой же дозы валсартана или были переведены на плацебо. У пациентов, которые продолжали получать средние и высокие дозы валсартана, систолическое артериальное давление снизилось на -4 и -7 мм рт. ст. ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших низкую дозу валсартана, систолическое артериальное давление был таким же, как и у пациентов, получавших плацебо. В целом, дозозависимый антигипертензивный эффект валсартана был одинаковым во всех демографических подгруппах.
В другом клиническом исследовании с участием 300 педиатрических пациентов с гипертонией в возрасте от 6 до 18 лет, были рандомизированы в группы приема таблеток валсартана или эналаприла в течение 12 недель. Дети весом от> 18 кг и до <35 кг получали валсартан 80 мг или 10 мг эналаприла, дети с весом от 35 кг и <80 кг получали валсартан в дозе 160 мг или эналаприл 20 мг, и дети с весом> 80 кг получали валсартан в дозе 320 мг или эналаприл 40 мг. Снижение систолического артериального давления было сопоставимым у пациентов, получавших валсартан (15 мм рт. ст.) и эналаприл (14 мм рт. ст.) (не меньшая эффективность р-значения <0,0001). Надежные результаты наблюдались относительно диастолического артериального давления с уменьшением на 9,1 мм при приеме валсартана и 8,5 мм при приеме эналаприла.
В третьем открытом клиническом исследовании с участием 150 детей с гипертонией в возрасте от 6 до 17 лет, подходящие пациенты (систолическое АД ≥95 процентиль по возрасту, полу и росту) получали валсартан в течение 18 месяцев для оценки безопасности и переносимости. Из 150 пациентов, участвовавших в этом исследовании, 41 пациент также получал антигипертензивные препараты. Пациентам вводили дозы в зависимости от весовой категории для начальных и поддерживающих доз. Пациенты с массой тела от ≥18 до <35 кг, от ≥35 до <80 кг и от ≥80 до <160 кг получали 40, 80 и 160 мг, дозы титровали до 80, 160 и 320 мг соответственно через одну неделю. У половины зарегистрированных пациентов (50,0%, n = 75) была ХБП, у 29,3% (44) пациентов - ХБП стадии 2 (СКФ 60 - 89 мл/мин/1,73м2) или стадии 3 (СКФ 30-59 мл/мин/1,73м2). Среднее снижение систолического артериального давления у всех пациентов составило 14,9 мм рт. ст. (исходный уровень 133,5 мм рт. ст.), у пациентов с ХБП (исходный уровень 131,9 мм рт. ст.) и 18,5 мм рт. ст. у пациентов без ХБП (базовый уровень 135,1 мм рт. ст.). Процент пациентов, достигших общего контроля АД (как систолического, так и диастолического АД <95-го процентиля), был немного выше в группе с ХБП (79,5%) по сравнению с группой без ХБП (72,2%).