Программа по предотвращению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентом. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предотвращению беременности, представленной ниже. Противопоказан в следующих ситуациях: при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения. у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда не выполняются условия Программы по предотвращению беременности Условия Программы по предотвращению беременности Лечащий врач должен убедиться, что: индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков. вероятность беременности оценивается для всех пациенток. пациентка понимает и осознает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости. пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию, без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом. пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции. пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности. пациентка получила руководство для пациента. пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного подтверждения рисков). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда врач считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Лечащий врач должен убедиться, что: родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация. родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. у пациенток, у которых началась первая менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечения, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предотвращению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины детородного возраста, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предотвращению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее участие и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Лекарственные препараты, содержащие эстрогены Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снижать эффективность вальпроата (см. раздел 4.5). Лечащий врач должен следить за клиническим ответом (контролем эпилепсии) на начало или прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациентки. Лечащий врач должен обсудить форму ежегодного подтверждения рисков, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла его содержание. Форма подтверждения рисков должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Фармацевт должен быть уверен, что карта пациента предоставляется при каждом отпуске вальпроата, и что пациентки понимают ее содержание. пациенткам рекомендуют не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Образовательные материалы Чтобы помочь работникам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для подкрепления предупреждений о тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин репродуктивного возраста и подробные сведения о Программе по предотвращению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам детородного возраста, использующим вальпроат. Следует использовать форму ежегодного подтверждения рисков, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.
Применение у подростков и мужчин детородного возраста
Данные ретроспективного исследования, проведенного на основе скандинавских регистров, свидетельствуют о повышенном риске нарушений нервно-психического развития у детей, чьи отцы принимали вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с теми, чьи отцы принимали ламотриджин или леветирацетам. Ограниченные данные этого исследования не позволяют нам сделать вывод об этом потенциальном риске на данном этапе, и необходимы дополнительные данные.
В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать пациентов детородного возраста об этом потенциальном риске. Он должен обсудить с ними:
- необходимость применения эффективных мер контрацепции во время лечения и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения,
- возможность терапии альтернативными препаратами для пациентов, планирующих зачатие ребенка,
- не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере через три месяца после прекращения лечения.
Риск нарушений нервно-психического развития у детей, зачатых отцами, прекратившими прием вальпроата более чем за три месяца до зачатия, не известен.
Лечение вальпроатом у подростков и мужчин детородного возраста должно регулярно пересматриваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Пациентам мужского пола, планирующим зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные методы лечения. Индивидуальные ситуации должны оцениваться в каждом конкретном случае. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся на лечении эпилепсии.
Материалы по снижению риска доступны для медицинских работников, а также подростков и мужчин детородного возраста. Подросткам и мужчинам детородного возраста, принимающим вальпроат, следует предоставить руководство для пациентов.
Заболевание печени
Условия появления
В редких случаях сообщалось о нарушениях функции печени тяжелой степени, иногда с летальным исходом.
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими заболеваниями, включая митохондриальные нарушения, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Предупреждающие признаки
Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:
- во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, депрессия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,
- во-вторых, рецидив приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.
Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.
Обнаружение
Перед началом лечения и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени, особенно у пациентов из группы риска.
В случае изменения сопутствующего лечения, известного своей гепатотоксичностью (увеличение дозы или новое лечение), необходимо восстановить биологический мониторинг печени (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» о риске поражения печени при приеме производных салициловой кислоты, других противосудорожных средств, включая каннабидиол).
Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка, и, в частности, протромбиновое время (ПВ).
В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового
времени, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение должно быть приостановлено.
В качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма.
Панкреатит
Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.
Возобновление приступов
Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.
Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Риск суицида
Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Также отмечалось легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.
Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным
наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.
Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.
Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов. Наличие заболеваний, обусловленных дефектами γ-полимеразы, можно предположить у пациентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).
Тяжелые кожные побочные реакции и ангионевротический отек
Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях (рубцах), таких как синдром Стивенса-Джонсона (SIS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиформная эритема и ангионевротический отек. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. В случае появления признаков рубцов или ангионевротического отека необходимо незамедлительно провести обследование и прекратить лечение, если диагноз рубцов или ангионевротического отека подтвердится.
Риск местного некроза тканей
Введение должно осуществляться строго внутривенно. Не вводить внутримышечно.
Лекарственные взаимодействия
Одновременное применение карбапенемов и ламотриджина не рекомендуется.
Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства
Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с визуализацией церебральной атрофии. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.
Лабораторное исследование
Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять их периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.
Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.
В случае необходимости рекомендуется провести более полные
лабораторные исследования (особенно, протромбинового времени). При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования, основываясь на изменениях параметров.
Перед началом лечения, затем 15 дней и в конце лечения и перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Почечная недостаточность
Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Дефицит ферментов в цикле образования мочевины
Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.
Пациенты с риском гипокарнитинемии
Прием вальпроата может спровоцировать возникновение или усугубление гипокарнитинемии, что может привести к гипераммониемии (которая может вызвать гипераммониемическую энцефалопатию). Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались в основном у пациентов с факторами риска гипокарнитинемии или уже имеющейся гипокарнитинемией. Повышенному риску развития симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатом подвержены пациенты с метаболическими нарушениями, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином, пациенты с нарушением всасывания карнитина, пациенты младше 10 лет, а также пациенты, получающие одновременное лечение конъюгатами пивалата или другими противоэпилептическими препаратами.
Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, изменение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть вопрос о назначении карнитина.
Пациенты с первичным системным дефицитом карнитина и корригированной гипокарнитинемией могут получать лечение вальпроатом только в том случае, если польза от лечения вальпроатом перевешивает риск для этих пациентов и при отсутствии терапевтической альтернативы. У таких пациентов следует контролировать уровень карнитина.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты. У таких пациентов следует рассмотреть возможность назначения добавок карнитина.
Пациенты с системной красной волчанкой
В процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.
Увеличение массы тела
Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимости принять меры, в основном назначение диеты для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом
Учитывая возможность, неблагоприятного воздействия вальпроевой
кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.
Дети
В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы.
Детям до трех лет следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.
В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Алкоголь
На протяжении всего лечения препаратом Вальпроевая кислота не рекомендуется потреблять алкоголь.
Натрий
Препарат содержит 78,4 мг или 3,4 ммоль натрия в одной ампуле, необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Вальпориевая кислота с другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.