Код ATХ C09CA03
Meханизм действия
Валсартан является активным после применения внутрь, сильным и специфическим антагонистом рецептора ангиотензина II (Ang II). Избирательно действует на подтип рецептора AT1, который отвечает за изученные действия ангиотензина II. Повышенная концентрация ангиотензина II в плазме после блокирования рецептора AT1 валсартаном может стимулировать разблокированный рецептор AT2, который оказывает антагонистическое действие по отношению к действию рецептора AT1. Валсартан не проявляет даже частичный антагонизм по отношению к рецептору AT1 и обладает большим (приблизительно 20000 раз) сродством к рецептору AT1 , чем к рецептору AT2. Не установлено, чтобы валсартан связывался или блокировал другие рецепторы гормонов или ионные каналы, значимые для сердечно-сосудистой регуляции.
Валсартан не угнетает активность ангиотензинконвертазы (АКФ, известной также как киназа II), которая трансформирует Анг I в Анг II и вызывает распад брадикинина. Принимая во внимание отсутствие влияния на АКФ и отсутствие потенцированного действия брадикинина или субстанции P, вероятность наступления кашля при применении антагонистов ангиотензина II небольшая. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АКФ, частота наступления сухого кашля была значительно меньше (P<0,05) у пациентов, проходящих лечение валсартаном, чем у пациентов, которые получали ингибитор АКФ (соответственно 2,6% и 7,9%). В клиническом исследовании у пациентов с сухим кашлем в ходе лечения ингибиторами АКФ в анамнезе 19,5% лиц, получающих валсартан и 19,0% принимающих тиазидные диуретики, жаловались на развитие кашля, по сравнению с 68,5% пациентов, проходящих лечение ингибиторами АКФ (P<0,05).
Фармакодинамические эффекты
Гипертензия
Назначение валсартана пациентам с гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения однократной пероральной дозы начало антигипертензивной активности наступает через 2 часа, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4-6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема препарата. При многократном применении антигипертензивный эффект развивается в течение 2 недель, максимальное действие достигается через 4 недели и продолжается в течение всего лечения. В комбинации с гидрохлортиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.
Резкое прекращение приема валсартана не вызывает внезапного возвращения гипертензии или других неблагоприятных клинических событий.
Клиническая эффективность и безопасность
У больных с гипертензией, диабетом 2 типа и микроальбуминурией валсартан приводил к значительному снижению экскреции альбумина с мочой. В исследовании MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оценивалось снижение микроальбуминурии (МАУ) при использовании валсартана (80-160 мг/сут), а также амлодипина (5-10 мг/сут) у 332 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (средний возраст 58 лет, 265 мужчин) с микроальбуминурией (58 мкг/мин в группе валсартана; 55,4 мкг/мин в группе амлодипина), нормальным или повышенным артериальным давлением и с сохраненной функцией почек (креатинин крови <120 мкмоль/л). Через 24 недели МАУ достоверно ((p<0,001) уменьшилась у 42% больных в группе валсартана (-24,2 мкг/мин; 95% ДИ: от -40,4 до -19,1) и приблизительно у 3% пациентов в группе амлодипина (-1,7 мкг/мин; 95% ДИ: от -5,6 до 14,9), несмотря на сходные темпы снижения артериального давления в обеих группах.
Далее в исследовании уменьшения протеинурии под действием валсартана (The Valsartan Reduction of Proteinuria) была изучена эффективность валсартана в уменьшение МАУ у 391 пациента с гипертонической болезнью (АД=150/88 мм рт. ст.), диабетом 2 типа, альбуминурией (среднее значение 102 мкг/мин, 20-700 мкг/мин) и сохраненной функцией почек (креатинин сыворотки 80 мкмоль/л). Пациенты были разделены на три группы, каждая из которых получала 160, 320 или 640 мг валсартана в сутки в течение 30 недель. Целью исследования было определение оптимальной дозы валсартана для снижения МАУ у больных с гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Через 30 недель было отмечено достоверное процентное изменение МАУ в группе валсартана 160 мг до -36% от исходного значения (95% ДИ: 22-47%) и до -44% в группе валсартана 320 мг (95% ДИ: 31-54%). Был сделан вывод, что 160-320 мг валсартана вызывают клинически значимое уменьшение МАУ у больных с гипертензией и сопутствующим диабетом 2 типа.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда
The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) – рандомизированное контролируемое многоцентровое двойное слепое исследование, включившее 14703 пациента с острым инфарктом миокарда и признаками, симптомами или радиологическим доказательством застойной сердечной недостаточности и/или подтвержденной систолической дисфункцией левого желудочка (проявлявшейся как снижение фракции выброса ≤40% при радионуклидной вентрикулографии или ≤35% при эхокардиографии или вентрикулографии). В срок от 12 часов до 10 дней после возникновения симптомов инфаркта миокарда пациенты были разделены на три группы, каждая из которых получала валсартан, каптоприл или их комбинацию. Средняя длительность лечения составила 2 года. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин.
Валсартан показал такую же эффективность, как и каптоприл в снижении смертности от всех причин после перенесенного инфаркта миокарда. Она почти не отличалась в группах валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и валсартана + каптоприла (19,3%). Сочетание валсартана и каптоприла не имело преимуществ перед изолированным применением каптоприла. Не отмечено разницы во влиянии валсартана и каптоприла на смертность от всех причин в зависимости от возраста, пола, расы, базового лечения или основного заболевания. Помимо этого, валсартан уменьшал сердечно-сосудистую смертность и увеличивал время до ее наступления, частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, реанимации по поводу остановки сердца и нефатального инсульта (дополнительная комбинированная конечная точка).
Применение валсартана у постинфарктных пациентов, получавших лечение, было безопасно. Что касается функции почек, удвоение содержания сывороточного креатинина наблюдалось у 4,2% больных из группы валсартана, 4,8% из группы валсартана и каптоприла и 3,4% - у больных, получавших лечение каптоприлом. Прерывание терапии из-за нарушения функции почек потребовалось у 1,1% пациентов из группы валсартана, 1,3% больных из группы валсартана и каптоприла и 0,8% больных, получавших каптоприл. В обследование больных, перенесших инфаркт миокарда, должно включаться определение функции почек.
При использовании бета-блокаторов вместе с комбинацией валсартана и каптоприла, только валсартаном или только каптоприлом различий в смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости выявлено не было. Независимо от получаемого лечения, смертность среди пациентов, получавших бета-блокатор, была ниже, что связано с известными преимуществами бета-блокаторов у этой группы больных, сохранившимися и в этом исследовании.
Сердечная недостаточность
Гемодинамика и нейрогормоны
В гемодинамическое исследование 116 пациентов (36,3 % из которых имели заболевание класса II по NYHA, 46 % — класса III по NYHA и 17,7 % — класса IV по NYHA) вошли только пациенты, не получавшие ингибиторы АПФ в течение как минимум шести месяцев до включения в исследование. В этом исследовании валсартан значительно снижал давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК), системное сосудистое сопротивление (ССС) и систолическое артериальное давление (САД), а также увеличивал сердечный выброс (СВ) через 28 дней лечения. В долгосрочном исследовании Val-HeFT уровень норадреналина в плазме и натрийуретического пептида головного мозга (МНП) был значительно снижен по сравнению с исходным уровнем в группе валсартана по сравнению с плацебо.
Клиническое исследование
Val-HeFT – рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование действия валсартана на заболеваемость и смертность у 5010 больных с сердечной недостаточностью (II ФК NYHA – 62%, III ФК – 36%, IV ФК – 2%), получавших стандартную терапию и имевших фракцию выброса левого желудочка <40% и внутренний диастолический диаметр левого желудочка >2,9 см/м2. Стандартная терапия включала ингибиторы АКФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-блокаторы (36%). Средняя продолжительность наблюдения составляла около 2 лет. Средняя суточная доза валсартана в исследовании – 254 мг. В исследовании было две первичных конечных точки: смертность от всех причин (время до смерти) и комбинированная, включающая смертность и заболеваемость сердечной недостаточностью (время до первого проявления болезни), определяемая как смерть, внезапная смерть с успешной реанимацией, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или внутривенное назначение инотропных или вазодилатирующих средств в течение четырех или более часов без госпитализации.
Смертность от всех причин была сходной в группе валсартана (19,7%) и плацебо (19,4%). Главным преимуществом оказалось снижение на 27,5% (95% ДИ: 17-37%) риска первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (13,9% против 18,5%). Результаты в пользу плацебо (общая смертность и заболеваемость в группе плацебо составила 21,9% против 25,4% в группе валсартана) наблюдались у пациентов, получавших тройную терапию ингибиторами АКФ, бета-блокаторами и валсартаном.
Наименьшие показатели заболеваемости были выявлены в подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АКФ (n=366). В этой подгруппе смертность от всех причин была достоверно ниже при использовании валсартана по сравнению с плацебо на 33% (95% ДИ: от -6% до 58%) (17,3% в группе валсартана против 27,1% в группе плацебо). Также отмечено достоверное снижение на 44% общего риска смертности и заболеваемости (24,9% в группе валсартана против 42,5% в группе плацебо).
У пациентов, получавших ингибиторы АКФ без бета-блокаторов, смертность от всех причин в группах валсартана (21,8%) и плацебо (22,5%) достоверно не отличалась. Общий риск смертности и заболеваемости достоверно уменьшался на 18,3% (95% ДИ: 8-28%) в группе валсартана по сравнению с плацебо (31,0% и 36,3% соответственно).
В общей выборке Val-HeFT пациенты, получавшие валсартан, показали достоверное уменьшение класса сердечной недостаточности по NYHA, ее признаков и симптомов, включающих одышку, утомляемость, отеки и хрипы, по сравнению с плацебо. Больные, получавшие валсартан, имели лучшее качество жизни, что показано изменением в конечной точке по сравнению с исходными значениями баллов Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности в сравнении с плацебо. Также по сравнению с плацебо в конечной точке у больных, получавших лечение валсартаном, отмечалось достоверное увеличение фракции выброса и уменьшение внутреннего диастолического диаметра левого желудочка по сравнению с исходными значениями.
Применение комбинации ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было изучено в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Исследование ONTARGET проводилось у больных с кардиоваскулярной, цереброваскулярной патологией или сахарным диабетом 2 типа в анамнезе, сочетавшимися с доказанным поражением органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное у больных с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования показали отсутствие существенного благотворного влияния указанной комбинации на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность. Одновременно не наблюдалось увеличения риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, результаты можно применить также и для других ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II у больных с диабетической нефропатией не должны применяться одновременно.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – исследование, призванное проверить преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АКФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или обоими из них. Исследование было завершено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. В группе алискирена по сравнению с плацебо были более частыми смерть, вызванная сердечно-сосудистым заболеванием, инсульт, а также нежелательные явления, в том числе серьезные (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).
Дети и подростки
Гипертензия
Антигипертензивный эффект валсартана оценивали в четырех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, включавших 561 пациента в возрасте от 6 до 18 лет и 165 пациентов в возрасте от 1 до 6 лет.
У детей, включенных в исследования, самыми распространенными сопутствующими заболеваниями, потенциально способствующими гипертензии, были почечные и мочеполовые расстройства.
Клинический опыт у детей старше 6 лет
В клиническом исследовании с участием 261 ребенка с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты весом меньше 35 кг получали 10, 40 или 80 мг валсартана в таблетках в сутки (низкая, средняя и высокая дозы). Пациенты с весом 35 кг и больше получали 20, 80 и 160 мг валсартана в таблетках в сутки (низкая, средняя и высокая дозы). Через 2 недели валсартан снизил как систолическое, так и диастолическое давление, с дозо-зависимым эффектом.
В целом, три уровня дозировки валсартана (низкая, средняя и высокая) достоверно уменьшали систолическое артериальное давление соответственно на 8, 10, 12 мм. Рт. ст. по сравнению с исходным значением. Пациенты были повторно разделены на тех, кто продолжал получать прежнюю дозу валсартана, и на тех, кто начал получать плацебо. У тех пациентов, которые продолжали получать среднюю и высокую дозы валсартана, систолическое артериальное давление было на 4 и 7 мм. рт. ст. ниже, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших низкую дозу валсартана, уровень систолического артериального давления приближался к таковому в группе плацебо. В целом, дозозависимый антигипертензивный эффект валсартана был неизменным во всех демографических подгруппах.
В другом клиническом исследовании с участием 300 детей с гипертензией в возрасте от 6 до 18 лет соответствующие критериям больные были разделены на получавших таблетки валсартана или эналаприла в течение 12 недель. Дети с весом от 18 до 35 кг получали 80 мг валсартана или 10 мг эналаприла; с весом 35-80 кг – 160 мг валсартана или 20 мг эналаприла, с весом более 80 кг – 320 мг валсартана или 40 мг эналаприла. Снижение систолического артериального давления было сравнимо у пациентов, получавших валсартан (15 мм рт. ст.) и эналаприл (14 мм рт. ст.) (недостоверное различие - p<0,0001). Подобные результаты наблюдались и для диастолического давления – снижение на 9,1 мм рт. ст. и 8,5 мм. рт. ст. для валсартана и эналаприла соответственно.
В третьем открытом клиническом исследовании, в котором участвовало 150 детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 17 лет, пациенты с подходящими характеристиками (уровень систолического АД ≥95 процентиля для возраста, пола и роста) получали валсартан в течение 18 месяцев для оценки безопасности и переносимости. Из 150 пациентов, участвовавших в этом исследовании, 41 получал сопутствующие антигипертензивные препараты. Пациенты получали начальные и поддерживающие дозы с учетом категории массы тела. Пациенты с массой тела от 18 до 35 кг, от 35 до 80 кг и от 80 до 160 кг получали 40, 80 и 160 мг соответственно, а через одну неделю дозы титровали до 80, 160 и 320 мг соответственно. У половины включенных в исследование пациентов (50,0%, n = 75) была ХБП, у 29,3% (44) пациентов – ХБП 2 стадии (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) или 3 стадии (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2). Среднее снижение систолического артериального давления у всех пациентов составило 14,9 мм рт. ст. (исходный уровень 133,5 мм рт. ст.), у пациентов с ХБП - 18,4 мм рт. ст. (исходный уровень 131,9 мм рт. ст.) и у пациентов без ХБП - 11,5 мм рт. ст. (исходный уровень 135,1 мм рт. ст.). Доля пациентов, достигших общего контроля АД (снижение как систолического, так и диастолического АД <95-го процентиля), была немного выше в группе с ХБП (79,5%) по сравнению с группой без ХБП (72,2%).
Клинический опыт у детей младше 6 лет
Было проведено два клинических исследования у больных от 1 года до 6 лет, включавших 90 и 75 пациентов соответственно. В эти исследования не включались дети младше 1 года. В первом исследовании была подтверждена эффективность валсартана в сравнении с плацебо, но не была продемонстрирована зависимость ответа на лечение от дозы препарата. Во втором исследовании более высокие дозы валсартана вызывали более значительное снижение АД, однако зависимость ответа от дозы не достигла статистической достоверности, и разница в лечении в сравнении с плацебо была несущественной.
Из-за этих несоответствий валсартан не рекомендуется в данной возрастной группе (см. раздел 4.8).
Европейское Агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства предоставить результаты изучения валсартана в подгруппах детского населения, имеющих сердечную недостаточность, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда. Смотрите раздел 4.2 для получения информации об использовании в педиатрии.