ВЕЛСОФ таблетки 400 мг/100 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: велпатасвира премикс - 200 мг эквивалентно велпатасвиру 100 мг, софосбувир 400 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), натрия кроскармеллоза (Ас-Ди –Соль), магния стеарат (Лигамед MF-2-V) пленочное покрытие: опадрай II Голубой 85F505115 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, титана диоксид Е171, тальк, FD&C Голубой №2/Индигокармина алюминиевый лак Е132, FD&C Голубой №1/Бриллиантового голубого алюминиевый лак Е133), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой 'S21' на одной стороне и 'Н' на другой стороне.

ВЕЛСОФ предназначен для лечения хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной комбинированной терапии у взрослых.

АТХ код J05AР55 Механизм действия Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203), который может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК. Велпатасвир является ингибитором вируса гепатита С, нацеленным на белок NS5A ВГС, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Исследования резистентности in vitro и исследования перекрестной резистентности показывают, что мишень NS5A велпатасвира является его механизмом действия. Противовирусная активность Значения эффективной концентрации 50% (EC50) софосбувира и велпатасвира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 5. Значения EC50 софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов представлены в таблице 6. Таблица 5: Активность софосбувира и велпатасвира в отношении полноразмерных или химерных лабораторных репликонов Репликоны генотипов ВГС — Софосбувир EC50, nMa — Велпатасвир EC50, nMa 1a — 40 — 0.014 1b — 110 — 0.016 2a — 50 — 0.005-0.016c 2b — 15b — 0.002-0.006c 3a — 50 — 0.004 4a — 40 — 0.009 4d — NA — 0.004 5a — 15b — 0.021-0.054d 6a — 14b — 0.006-0.009 6e — NA — 0.130d NA = не доступно • Среднее значение из нескольких экспериментов одного лабораторного репликона. • Для испытания использовали стабильные химерные репликоны 1b, несущие гены NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a. • Данные по различным штаммам полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, которые содержат полиморфизмы L31 или M31. • Данные по химерному репликону NS5A, несущему аминокислоты NS5A 9-184. Таблица 6: Активность софосбувира и велпатасвира в отношении отдельных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов Генотип репликона — Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов — Репликоны, содержащие NS5А из клинических изолятов Число клинических изолятов — Среднее значение EC50 софосбувира, nM (диапазон) — Число клинических изолятов — Среднее значение EC50 велпатасвира, nM (диапазон) 1a — 67 — 62 (29-128) — 23 — 0.019 (0.011-0.078) 1b — 29 — 102 (45-170) — 34 — 0.012 (0.005-0.500) 2a — 15 — 29 (14-81) — 8 — 0.011 (0.006-0.364) 2b — NA — NA — 16 — 0.002 (0.0003-0.007) 3a — 106 — 81(24-181) — 38 — 0.005 (0.002-1.871) 4a — NA — NA — 5 — 0.002 (0.001-0.004) 4d — NA — NA — 10 — 0.007 (0.004-0.011) 4r — NA — NA — 7 — 0.003 (0.002-0.006) 5a — NA — NA — 42 — 0.005 (0.001-0.019) 6a — NA — NA — 26 — 0.007 (0.0005-0.113) 6e — NA — NA — 15 — 0.024 (0.005-0.433) NA = не доступно Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против ВГС, но снижало активность велпатасвира в отношении ВГС в 13 раз по сравнению с репликонами ВГС генотипа 1a. Оценка софосбувира в сочетании с велпатасвиром не показала антагонистического эффекта в снижении уровней РНК ВГС в клетках репликона. Резистентность В культуре клеток Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в клеточной культуре для множества генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282Т в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282Т в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических анализах, рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282Т, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа, как показано от 8,5 до 24-кратным увеличением ингибирующей концентрации на 50% (IC50). In vitro селекцию репликонов ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру проводили в культуре клеток для множества генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Варианты отбирали в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93, связанных с резистентностью к NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью (RAV), отобранные со 2 или более генотипами, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-специфический мутагенез известных RAV NS5A показал, что замены, обеспечивающие >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру, представляют собой M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Никакие индивидуальные замены, проверенные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к >100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто показали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные RAV. В клинических исследованиях Исследования у пациентов без цирроза и у пациентов с компенсированным циррозом В объединенном анализе пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, которые получали лечение препаратом софосбувира и велпатасвира таблетки в течение 12 недель в трех исследованиях Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1, и 10 пациентов с генотипом 3) были отобраны для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи. Еще один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован генотипом 1a ВГС при вирусологической неудаче и был исключен из вирусологического анализа. Ни один из пациентов с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не показал вирусологической неудачи. Из 2 пациентов с генотипом 1 и вирусологической неудачей, у одного пациента наблюдался вирус с возникающими вариантами, ассоциированными с резистентностью (RAV), Y93N в последовательности NS5A, а у другого пациента вирус с возникающими RAV L31I/V и Y93H в последовательности NS5A. У обоих пациентов наблюдались исходные мутации RAV в NS5A. У этих двоих пациентов не наблюдалось никаких RAV нуклеозидного ингибитора (NI) NS5B при вирусологической неудаче. Из 10 пациентов с генотипом 3 ВГС и вирусологической неудачей, мутации Y93H наблюдались у всех 10 пациентов с вирусологической неудачей (у 6 пациентов мутации Y93H наблюдались после лечения, и у 4 пациентов мутации Y93H наблюдались в начале и после лечения). Ни у одного из 10 пациентов с вирусологической неудачей не было обнаружено RAV к нуклеозидным ингибиторам (НИ) NS5B. Исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, которые получали лечение софосбувиром и велпатасвиром + RBV в течение 12 недель, 3 пациента (1 пациентов с генотипом 1 и 2 пациента с генотипом 3) были включены в анализ резистентности из-за вирусологической неудачи. Ни у одного пациента с ВГС генотипа 2 или 4 в группе, получающей софосбувир и велпатасвир + рибаверин (RBV) в течение 12 недель, не было выявлено вирусологической недостаточности. У 1 пациента с вирусологической неудачей с генотипом 1 ВГС не было выявлено мутаций, ассоциированных с резистентностью, к NS5A или NS5B при вирусологической неудаче. Из 2 пациентов с вирусологической неудачей генотипа 3 у одного пациента наблюдались RAV Y93H в последовательности NS5A. У другого пациента наблюдались исходные мутации Y93H вначале и после лечения, а также развился низкий уровень RAV (<5%) к нуклеозидным ингибиторам NS5B в отношении N142T и E237G при вирусологической неудаче. Фармакокинетические данные, полученные по данному пациенту, подтверждают несоблюдение режима лечения пациентом. В данном исследовании у 2 пациентов, получавших софосбувир и велпатасвира в течение 12 или 24 недель без рибавирина, отмечалось появление мутаций S282T в NS5B на низких уровнях (<5%), наряду с L159F. Влияние исходных вариантов, связанных с резистентностью к ВГС, на исход лечения Исследования у пациентов без цирроза и у пациентов с компенсированным циррозом Анализ проводился с целью изучения связи между ранее присутствующими исходными RAV в NS5A и результатами лечения пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, получавших лечение с комбинированным препаратом софосбувир и велпатасвир в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1,023 пациента были включены в анализ RAV NS5A; 7 пациентов были исключены, так как они не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО12) и не имели вирусологической неудачи, и еще 5 пациентов были исключены из-за неудачи секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе исследований фазы 3 у 380/1,023 (37%) пациентов были исходные RAV к NS5A. У пациентов с генотипом 2, 4 и 6, инфицированных ВГС, была более высокая распространенность RAV к NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%). Исходные показатели RAV не оказали значимого влияния на показатели УВО12 у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, как показано в Таблице 7. У пациентов, инфицированных генотипом 3 с RAV Y93H в последовательности NS5A, в начале исследования была более низкая частота УВО12, чем у пациентов без мутаций Y93H после лечения препаратом софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, как показано в Таблице 8. В исследовании ASTRAL-3, RAV Y93H наблюдались в начале исследования у 9% пациентов, получавших таблетки софосбувира и велпатасвира. Таблица 7: УВО12 у пациентов с или без исходных RAV к NS5A по генотипу ВГС (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3) Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель Генотип 1 — Генотип 3 — Генотипы 2, 4, 5 или 6 — Всего С любыми исходными RAV к NS5A — 97% (73/75) — 88% (38/43) — 100% (262/262) — 98% (373/380) Без исходных RAVs к NS5A — 100% (251/251) — 97% (225/231) — 100% (161/161) — 99% (637/643) Таблица 8: УВО12 у пациентов с или без исходных Y93H, 1% пороговые значения (Анализ резистентности среди популяций) ASTRAL 3 Таблетки софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель Все пациенты — Пациенты с циррозом — Пациенты без цирроза (n=274) — (n=80) — (n=197) В общем — 95.3% (263/274) — 91.3% (73/80) — 97.9% (190/194) 95% ДИ — 92.9% до 98.0% — 82.8% до 96.4% — 92.8% до 98.6% УВО с Y93H — 84.0% (21/25) — 50.0% (2/4) — 90.5% (19/21) 95% ДИ — 63.9% до 95.5% — 6.8% до 93.2% — 69.6% до 98.8% SVR без Y93H — 96.4% (242/249) — 93.4% (71/76) — 98.8% (171/173) 95% ДИ — 94.3% до 98.9% — 85.3% до 97.8% — 95.9% до 99.9% Варианты S282T, ассоциированные с резистентностью, в последовательности NS5B, не были обнаружены на исходном уровне в последовательности NS5B, ни у одного из пациентов в фазе 3 исследования. УВО12 был достигнут у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне наблюдались RAV в NS5B, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G + V321I. Исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (Класс В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) Анализы были проведены для изучения связи между ранее присутствующими исходными RAV в NS5A и результатами лечения пациентов с декомпенсированным циррозом печени в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших таблетки софосбувир и велпатасвир + RBV, 85 пациентов были включены в анализ мутаций, ассоциированных с резистентностью, в последовательности NS5A; 2 пациента были исключены из анализа, поскольку они не достигли УВО12 и не имели вирусологической неудачи. Среди пациентов, получавших лечение таблетками софосбувира и велпатасвира + RBV в течение 12 недель, 29% (25/85) пациентов имели исходные варианты, ассоциированные с резистентностью, в последовательности NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15 % (2/13) и 50% (1/2) для пациентов с генотипом 1, 2, 3 и 4 ВГС соответственно. УВО12 у пациентов с или без исходных RAV в NS5A в группе, получающей софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12-недель, в данном исследовании показан в таблице 9. Таблица 9: УВО12 у пациентов с или без исходных RAV NS5A по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4) Таблетки софосбувира и велпатасвира + RBV в течение 12 Генотип 1 — Генотип 3 — Генотипы 2 или 4 — Всего С любыми исходными RAV в NS5A — 100% (19/19) — 50% (1/2) — 100% (4/4) — 96% (24/25) Без исходных RAV в NS5A — 98% (46/47) — 91% (10/11) — 100% (2/2) — 98% (58/60) Единственный пациент с генотипом 3, у которого были исходные варианты вируса, связанные с резистентностью в NS5A, и у которого не удалось достичь УВО12, наблюдалась замена Y93H NS5A в начале исследования; Фармакокинетические данные у этого пациента соответствовали данным, наблюдаемым при несоблюдении лечения. У трех пациентов в группе, получавшей софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12-недель, наблюдались исходные RAV в NS5B (N142T и L159F), и у всех трех пациентов был достигнут УВО12. Перекрестная резистентность Данные in vitro позволяют предположить, что большинство вариантов вируса, ассоциированных с резистентностью в NS5A, обладающие резистентностью к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен в отношении замены S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все замены, ассоциированные с устойчивостью к велпатасвиру в последовательности NS5A, были полностью чувствительности к софосбувиру. Как софосбувир, так и велпатасвир были полностью активны в отношении замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действия, таких как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Эффективность таблеток софосбувира и велпатасвира не была изучена у пациентов, которые ранее не проходили лечение другими схемами лечения, включающими ингибитор NS5A. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность таблеток Софосбувира и Велпатасвира оценивалась в трех исследованиях Фазы 3 на пациентах с ВГС генотипов 1 - 6 с компенсированным циррозом или без, и в одном исследовании Фазы 3 на пациентах с ВГС генотипов 1 - 6 с декомпенсированным циррозом печени, и одном исследовании Фазе 2 у пациентов с ВГС и ТСПН, требующей диализа, как показано в таблице 10. Таблица 10: Исследования, проведенные с таблетками софосбувира и велпатасвира у пациентов с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 Исследования — Популяция — Группы исследования (число пациентов, получавших лечение) ASTRAL-1 — Генотип 1, 2, 4, 5 и 6 у TN и TE без цирроза или с компенсированным циррозом — Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель (624) Плацебо в течение 12 недель (116) ASTRAL-2 — Генотип 2 у TN и TE, без цирроза или с компенсированным циррозом — Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель (134) SOF + RBV в течение 12 недель (132) ASTRAL-3 — Генотип 3 у TN и TE без цирроза или с компенсированным циррозом — Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель (277), SOF + RBV в течение 24 недель (275) ASTRAL-4 — Генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 у TN и TE, с декомпенсированным циррозом печени класса B по шкале СРТ — Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель (90) Таблетки софосбувира и велпатасвира + RBV в течение 12 недель (87) Таблетки софосбувира и велпатасвира в течение 24 недель (90) ASTRAL-5 — Генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 у TN и TE, без цирроза или с компенсированным циррозом с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 — Софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель (106) GS-US-342-4062 — Пациенты, ранее не получавшие лечение (TN) и пациенты, ранее получавшие лечение (TE) с циррозом или без, с ТСПН, требующей диализа — Софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель (59) TN = пациенты, ранее не получавшие лечения; TE = пациенты, ранее получавшие лечение (включая тех, кто не прошел схему лечения на основе пэгинтерферона альфа + рибавирин с ингибитором протеазы ВГС или без него). Доза рибавирина основывалась на массе тела (1000 мг в сутки в виду двух отдельных доз для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела >75 кг) и назначалась в виде двух отдельных доз при применении в комбинации с софосбувиром в исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL- 3, или в комбинации с таблетками софосбувира и велпатасвира в исследовании ASTRAL-4. Корректировки дозы рибавирина проводилось в соответствии с информацией о назначении рибавирина. Значения РНК ВГС в сыворотке крови были измерены в ходе клинических исследований с использованием теста COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (версия 2.0) с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 15 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО12), определяемый как РНК ВГС менее LLOQ через 12 недель после прекращения лечения, был первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС. Клинические исследования у пациентов без цирроза и у пациентов с компенсированным циррозом Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6 у взрослых пациентов, инфицированных ВГС - ASTRAL-1 (исследование 1138) ASTRAL-1 представляет собой рандомизированное, двойным слепым методом, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивали 12-недельный курс лечения таблетками софосбувира и велпатасвира, по сравнению с 12-недельным курсом приема плацебо у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 или 6 ВГС. Пациенты с ВГС генотипа 1, 2, 4 или 6 были рандомизированы в соотношении 5:1 в группы, получающие лечение таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, или плацебо в течение 12 недель. Пациенты с ВГС генотипа 5 были включены в группу, получающую таблетки софосбувира и велпатасвира. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 4, 6 и неопределенный) и наличию или отсутствию цирроза. Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами, получающими таблетки софосбувира и велпатасвира и плацебо. Из 740 пролеченных пациентов, средний возраст которых составлял 56 лет (от 18 до 82 лет); 60% пациентов были мужчинами; 79% были белыми, 9% были черными; 21% имели исходный индекс массы тела не менее 30 кг/м2; доля пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 или 6 составила 53%, 17%, 19%, 5% и 7% соответственно; 69% имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); 74% имели исходные уровни РНК ВГС по меньшей мере 800,000 МЕ/мл; 19% имели компенсированный цирроз печени; и 32% ранее получили лечение. В таблице 11 представлен УВО12 для исследования ASTRAL-1 по генотипам ВГС. Ни один из пациентов в группе плацебо не достиг УВО12. Таблица 11: УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС Таблетки софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (n = 624) Всего (все GT) (n = 624) — GT-1 — GT-2 (n = 104) — GT-4 (n = 116) — GT-5 (n = 35) — GT-6 (n = 41) GT-1a (n = 210) — GT-1b (n = 118) — Все (n = 328) УВО12 — 99% (618/624) — 98% (206/210) — 99% (117/118) — 98% (323/328) — 100% (104/104) — 100% (116/116) — 97% (34/35) — 100% (41/41) Результата у пациентов без УВО12 hout SVR12 Отсутствие вирусологического ответа во время лечения — 0/624 — 0/210 — 0/118 — 0/328 — 0/104 — 0/116 — 0/35 — 0/41 Рецидива — < 1% (2/623) — < 1% (1/209) — 1% (1/118) — 1% (2/327) — 0/104 — 0/116 — 0/35 — 0/41 Другоеb — 1% (4/624) — 1% (3/210) — 0/118 — 1% (3/328) — 0/104 — 0/116 — 3% (1/35) — 0/41 GT = генотип • Знаменателем рецидива является число пациентов с РНК ВГС <LLOQ при их последней оценке во время лечения. • Другие включают пациентов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям отсутствия вирусологического ответа (например, отсутствие для последующего наблюдения). Взрослые пациенты с ВГС генотипа 2 - ASTRAL-2 (исследование 1139) ASTRAL-2 представляет собой рандомизированное открытого типа исследование, в котором оценивали 12-недельный курс лечения таблетками софосбувира и велпатасвира по сравнению с 12-недельным курсом лечения SOF + RBV у пациентов с ВГС генотипа 2. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получающие лечение таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель или SOF + RBV в течение 12 недель. Рандомизация была стратифицирована по наличию или отсутствию цирроза и предшествующего опыта лечения (пациенты, ранее не получавшие лечения по сравнению с пациентами, ранее получавшими лечение). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между двумя группами лечения. Из 266 пролеченных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет (от 23 до 81 года); 59% пациентов были мужчинами; 88% были белыми, 7% были черными; 33% имели исходный индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 62% имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); 80% имели исходные уровни РНК ВГС, по крайней мере, 800,000 МЕ/мл; 14% имели компенсированный цирроз и 15% ранее получали лечение. В таблице 12 представлены данные по УВО12 для исследования ASTRAL-2. Таблица 12: УВО12 в исследовании ASTRAL-2 (ВГС генотип 2) Таблетки софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (n = 134) — SOF+RBV в течение 12 недель (n = 132) УВО12 — 99% (133/134) — 94% (124/132) Результата у пациентов без УВО12 Отсутствие вирусологического ответа во время лечения — 0/134 — 0/132 Рецидивa — 0/133 — 5% (6/132) Другое b — 1% (1/134) — 2% (2/132) • Знаменателем рецидива является число пациентов с РНК ВГС <LLOQ при их последней оценке во время лечения. • Другие включают пациентов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям отсутствия вирусологического ответа (например, отсутствие для последующего наблюдения). Лечение таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р= 0,018) в сравнении с лечением препаратами SOF + RBV в течение 12 недель (разница лечения + 5,2%; доверительный интервал 95%: от 0,2% до + 10,3%). Взрослые пациенты с ВГС генотипа 3 - ASTRAL-3 (исследование 1140) ASTRAL-3 представляет собой рандомизированное открытого типа исследование, в котором оценивали 12-недельный курс лечения таблетками софосбувира и велпатасвира по сравнению с 24-недельным курсом лечения препаратами SOF + RBV у пациентов с ВГС генотипа 3. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получающие лечение таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, или препараты SOF + RBV в течение 24 недель. Рандомизация была стратифицирована по наличию или отсутствию цирроза и предшествующего опыта лечения (пациенты, ранее не получавшие лечения по сравнению с пациентами, ранее получавшими лечение). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между двумя группами лечения. Из 552 пролеченных пациентов, средний возраст которых составлял 52 года (от 19 до 76); 62% пациентов были мужчинами; 89% были белыми, 9% были азиатами; 1% были черными; 20% имели исходный индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 61% имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); 70% имели исходные уровни РНК ВГС, по крайней мере, 800,000 МЕ/мл, 30% имели компенсированный цирроз и 26% ранее получали лечение. В таблице 13 представлены данные по УВО12 для исследования ASTRAL-3. Таблица 13: данные по УВО12 для исследования ASTRAL-3 (генотип 3 ВГС) Таблетки софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (n = 277) — SOF+RBV в течение 24 недель (n = 275) УВО12 — 95% (264/277) — 80% (221/275) Результата у пациентов без УВО12 Отсутствие вирусологического ответа во время лечения — 0/277 — < 1% (1/275) Рецидивa — 4% (11/276) — 14% (38/272) Другое b — 1% (2/277) — 5% (15/275) • Знаменателем рецидива является число пациентов с РНК ВГС <LLOQ при их последней оценке во время лечения. • Другие включают пациентов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям отсутствия вирусологического ответа. Лечение таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р <0,001) по сравнению с лечением препаратами SOF + RBV в течение 24 недель (разница лечения + 14,8%; доверительный интервал 95%: от 9,6% до + 20,0%). Результаты по УВО12 для выбранных подгрупп представлены в таблице 14. Таблица 14: УВО12 для выбранных подгрупп в исследовании ASTRAL-3 (генотип 3 ВГС) Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель — SOF+RBV в течение 24 недельa УВО12 — Ранее не получавшие лечение (n = 206) — Ранее получавшие лечение (n = 71) — Ранее не получавшие лечение (n = 201) — Ранее получавшие лечение (n = 69) Без цирроза — 98% (160/163) — 91% (31/34) — 90% (141/156) — 71% (22/31) С циррозом — 93% (40/43) — 89% (33/37) — 73% (33/45) — 58% (22/38) • Пять пациентов с отсутствующим циррозом в группе SOF + RBV в течение 24 недель были исключены из этого анализа подгруппы. Клинические исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени - ASTRAL-4 (исследование 1137) Исследование ASTRAL-4 был представляет собой рандомизированное, открытого типа исследование у пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и циррозом печени класса В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель, таблетками Софосбувира и Велпатасвира + RBV в течение 12 недель или таблетками софосбувира и велпатасвира в течение 24 недель. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределенный тип). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы по группам лечения. Средний возраст 267 пациентов, получавших лечение, составлял 59 лет (от 40 до 73 лет); 70% пациентов были мужчинами; 90% были белыми, 6% были черными; 42% имели базовый индекс массы тела не менее 30 кг/м2. Доля пациентов с ВГС 1, 2, 3, 4 или 6 генотипа составила 78%, 4%, 15%, 3% и <1% (1 пациент) соответственно. Пациенты с генотипом 5 ВГС не были зачислены в исследование. 76% пациентов имели аллели не-CC IL28B (СТ или ТТ); 56% имели базовые уровни РНК ВГС по меньшей мере 800,000 МЕ/мл, 55% ранее получали лечение; 90% и 95% пациентов имели цирроз печении класса В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт и модели для терминальной стадии заболевания печени (MELD) <15 на исходном уровне, соответственно. В таблице 15 представлен результаты по УВО12 для исследования ASTRAL-4 по генотипу вируса гепатита C. Таблица 15: УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС Софосбувир и велпатасвир таблетки, в течение 12 недель (n = 90) — Софосбувир и велпатасвир таблетки + RBV, в течение 12 недель (n = 87) — Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 24 недель (n = 90) Общий УВО12 — 83% (75/90) — 94% (82/87) — 86% (77/90) Генотип 1 — 88% (60/68) — 96% (65/68) — 92% (65/71) Генотип 1a — 88% (44/50) — 94% (51/54) — 93% (51/55) Генотип 1b — 89% (16/18) — 100% (14/14) — 88% (14/16) Генотип 3 — 50% (7/14) — 85% (11/13) — 50% (6/12) Генотип 2, 4 и 6 — 100% (8/8)a — 100% (6/6)b — 86% (6/7)c • n = 4 для генотипа 2 и n = 4 для генотипа 4 • n = 4 для генотипа 2 и n = 2 для генотипа 4 • n = 4 для генотипа 2, n = 2 для генотипа 4 и n = 1 для генотипа 6. В таблице 16 представлены результаты вирусологического ответа для пациентов с генотипом 1 или 3 ВГС в исследовании ASTRAL-4. Ни у одного пациентов с генотипом 2, 4 или 6 ВГС не наблюдалось вирусологической неудачи. Таблица 16: Результат вирусологического ответа у пациентов с генотипом 1 и 3 ВГС в исследовании ASTRAL-4 Софосбувир и велпатасвир таблетки, в течение 12 недель — Софосбувир и велпатасвир таблетки + RBV в течение 12 недель — Софосбувир и велпатасвир таблетки, в течение 24 недель Вирусологическая неудача (рецидив и отсутствие эффективности во время лечения) Генотип 1a — 7% (5/68) — 1% (1/68) — 4% (3/71) Генотип 1a — 6% (3/50) — 2% (1/54) — 4% (2/55) Генотип 1b — 11% (2/18) — 0% (0/14) — 6% (1/16) Генотип 3 — 43% (6/14) — 15% (2b/13) — 42% (5c/12) Другоеd — 5% (4/82) — 2% (2/81) — 5% (4/83) • Ни один из пациентов с генотипом 1 ВГС не имел вирусологической недостаточности во время лечения. • У одного пациента наблюдалась вирусологическая неудача во время курса лечения; фармакокинетические данные по данному пациенту совпадали с несоблюдением режима лечения. • У одного пациента была вирусологическая неудача во время курса лечения. • Другие включают пациентов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям отсутствия вирусологического ответа. Изменения в параметрах, выявленные в системе показателей по шкале CPT у пациентов, достигших УВО12 в исследовании ASTRAL-4 (все 3 схемы лечения, показаны в таблице 17). Таблица 17: Изменения основных параметров шкалы СРТ от исходного уровня до 12 и 24 недели после лечения у пациентов, достигших УВО12, ASTRAL-4 Альбумин — Билирубин — МНИ — Асцит — Энцефалопатия После лечения в течение 12 недель (N=236), %(n/N) Снижение показателей (улучшение) — 34.5% (79/229) — 17.9% (41/229) — 2.2% (5/229) — 7.9% (18/229) — 5.2% (12/229) Без изменения — 60.3% (138/229) — 76.4% (175/229) — 96.5% (221/229) — 89.1% (204/229) — 91.3% (209/229) Увеличение показателя (ухудшение) — 5.2% (12/229) — 5.7% (13/229) — 1.3% (3/229) — 3.1% (7/229) — 3.5% (8/229) Без оценки — 7 — 7 — 7 — 7 — 7 После лечения в течение 24 недель (N=236,% (n/N) Снижение показателей (улучшение) — 39.4% (84/213) — 16.4% (35/213) — 2.3% (5/213) — 15.0% (32/213) — 9.4% (20/213) Без изменения — 54.0% (115/213) — 80.8% (172/213) — 94.8% (202/213) — 81.2% (173/213) — 88.3% (188/213) Увеличение показателя (ухудшение) — 6.6% (14/213) — 2.8% (6/213) — 2.8% (6/213) — 3.8% (8/213) — 2.3% (5/213) Без оценки — 23 — 23 — 23 — 23 — 23 Примечание: Исходная частота развития асцита составила: 20% отсутствие, 77% легкая/умеренная степень тяжести, 3% тяжелая форма Исходная частота энцефалопатии составила: 38% отсутствие, 62% - 1-2 степень. Клинические исследования у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 - ASTRAL-5 (исследование 1202) В исследовании ASTRAL-5 оценивался 12-недельный курс лечения софосбувиром и велпатасвиром у пациентов с ВГС генотипом 1, 2, 3 или 4, которые были инфицированы ВИЧ-1 (допускались пациенты с ВГС генотипов 5 и 6, но таких пациентов не было зарегистрировано). Пациенты получали стабильную антиретровирусную терапию ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или абакавир/ламивудин, принимаемый с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром, (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирин, ралтегравир или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/ элвитегравир/кобицистат. По 106 пациентам, получившим лечение, средний возраст составлял 57 лет (от 25 до 72); 86% пациентов были мужчинами; 51% были белыми; 45% были черными; 22% имели базовый индекс массы тела ≥ 30 кг/м2; 19 пациентов (18%) имели компенсированный цирроз печени; и 29% ранее получали лечение. Общее среднее количество клеток CD4+ составляло 598 клеток/мкл (диапазон: 183-1513 клеток/мкл). В таблице 18 представлен результат по УВО12 для исследования ASTRAL-5 по генотипу вируса гепатита C. Таблица 18: Результаты по УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу вируса гепатита Софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель (n = 106) Всего (все GTs) (n = 106) — GT-1 — GT-2 (n=11) — GT-3 (n=12) — GT-4 (n=5) GT-1a (n=78) — GT-1b (n=78) — Всего (n=78) УВО12 — 95% (101/106) — 95% (63/66) — 92% (11/12) — 95% (74/78) — 100% (11/11) — 92% (11/12) — 100% (5/5) Исход у пациентов без УВО Отсутствие вирусологического ответа во время лечения — 0/106 — 0/66 — 0/12 — 0/78 — 0/11 — 0/12 — 0/5 Рецидив a — 2% (2/103) — 3% (2/65) — 0/11 — 3% (2/76) — 0/11 — 0/11 — 0/5 Другое b — 3% (3/106) — 2% (1/66) — 8% (1/12) — 3% (2/78) — 0/11 — 8% (1/12) — 0/5 GT = генотип. • Знаменателем рецидива является число пациентов с РНК ВГС <LLOQ при их последней оценке во время лечения. • Другие включают пациентов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической недостаточности. УВО12 был достигнут у 19/19 пациентов с циррозом печени. Ни у одного из пациентов не было ухудшения ВИЧ-1 во время исследования, и показатели CD4 + были стабильными во время лечения. Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью - исследование 4062 Исследование 4062 представляет собой открытого типа клиническое исследование, в котором оценивали 12-недельный курс лечения с препаратом софосбувир и велпатасвир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг у 59 пациентов с ВГС с ТСПН, требующей диализа. Доля пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенного типа ВГС составила 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. На начало исследования, у 29% пациентов был цирроз, 22% проходили лечение, 32% получили трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% были на перитонеальном диализе; средняя продолжительность диализа составила 7,3 года (от 0 до 40 лет). Общий показатель УВО составил 95% (56/59); из трех пациентов, которые не достигли УВО12, у одного пациента после прохождения курса лечения софосбувиром и велпатасвиром 400 мг/100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, наблюдался рецидив, а два других пациента не соответствовали критериям отсутствия вирусологического ответа. Пожилые люди Клинические исследования таблеток софосбувира и велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте 65 лет и старше (12% от общего числа пациентов в фазе 3 клинических исследований). Частота ответов на лечение, наблюдаемая у пациентов в возрасте 65 лет, была схожей с частотой, наблюдаемой у пациентов младше 65 лет во всех группах лечения.

Лечение таблетками софосбувира и велпатасвира должно начинаться и находиться под контролем врача, имеющего опыт ведения пациентов с ВГС-инфекцией. Режим дозирования Для всех генотипов ВГС, включая коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени. Пациентам без цирроза и пациентам с компенсированным циррозом Рекомендуется принимать софосбувир и велпатасвир таблетки в течение 12 недель. Добавление рибавирина может быть рассмотрено для пациентов с генотипом 3 с компенсированным циррозом печени. Пациентам с декомпенсированным циррозом печени Следует принимать софосбувир и велпатасвир таблетки совместно с рибавирин в течение 12 недель. Прием рибавирина поделенной на две суточные дозы для пациентов с декомпенсированным циррозом печени Пациентам с циррозом печени класс по шкале Чайлд-Пью-Туркотта (СРТ) до трансплантации принимают во время еды по 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов массой тела ≥ 75 кг. Пациенты с циррозом печени класс С по шкале СРТ до трансплантации и с классом В или С по шкале СРТ после трансплантации принимают с пищей начиная с дозы 600 мг, которую можно титровать максимум до 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов массой тела ≥75 кг), если такая схема хорошо переносится пациентом. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями на основе уровней гемоглобина. Если рибавирин назначается пациентам с генотипом 3 с компенсированным циррозом печени (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов массой тела ≥75 кг). Пожилые люди Для пожилых пациентов корректировки дозы не требуется. Почечная недостаточность Коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Данные по безопасности ограничены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ) <30 мл/мин/1.73 м2) и ТСПН, требующей гемодиализа. Софосбувир и велпатасвир, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг таблетки, могут быть назначены таким пациентам без коррекции дозы, когда нет других доступных вариантов лечения. Печеночная недостаточность Коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира не требуется для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью-Туркотт (СРТ) класс А, В или С). Безопасность и эффективность таблеток софосбувира и велпатасвира были оценены у пациентов с СРТ класса В, но не у пациентов с СРТ класса С. Дети Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучены. Метод и путь введения Для приема внутрь. Необходимо проглатывать таблетку целиком с приемом пищи или без. Из-за горького вкуса рекомендуется не разжевывать и не измельчать таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Частота применения с указанием времени приема Рекомендуемая доза таблеток софосбувира и велпатасвира - по одной таблетке, перорально, один раз в день вне зависимости от приема пищи. Длительность лечения Рекомендуется принимать таблетки софосбувира и велпатасвира или софосбувира и велпатасвира в сочетании с рибавирином в течение 12 недель. Пациентам, у которых предыдущая терапия с NS5A-содержащей схемой, не имела успеха можно рассмотреть применение препарата софосбувир и велпатасвир совместно с рибавирином в течение 24 недель. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если опоздание в приеме таблетки софосбувира и велпатасвира составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме софосбувира и велпатасвира таблетки составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациентов следует проинструктировать не принимать двойную дозу таблеток софосбувира и велпатасвира. При возникновении рвоты в течение 3 часов после приема дозы, следует принять дополнительную таблетку софосбувира и велпатасвира. Если рвота возникает более чем через 3 часа после приема препарата, приема дополнительной дозы таблеток софосбувира и велпатасвира не требуется. Если у вас есть какие-либо дополнительные вопросы относительно способа применения данного лекарственного препарата, обратитесь за консультацией к медицинскому работнику.

Повышенная чувствительность к активным компонентам или любому из вспомогательных веществ. Детский и подростковый возраст до 18 лет, так как опыта его применения в этих возрастных группах недостаточно. Применение с мощными индукторами P-gp и мощными индукторами CYP Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Совместное применение значительно снизит концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме и может привести к потере эффективности таблеток софосбувира и велпатасвира. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Обзор профиля безопасности Профиль безопасности препарата ВЕЛСОФ был установлен в ходе объединенных клинических исследований Фазы 3 с участием пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 и 6. В этих исследованиях 0,2% пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений, а 3,2% пациентов сообщили о серьезных побочных эффектах. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были головная боль, усталость и тошнота (частота >10%). Сводная таблица побочных реакций Побочные реакции препарата ВЕЛСОФ основаны на данных клинических исследований и постмаркетинговом опыте применения. Все побочные реакции представлены в Таблице 4. Побочные реакции перечислены ниже по классу системы органов и частоте. Частота проявления побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). Таблица 4: Побочные реакции, зарегистрированные при применении ВЕЛСОФ, 400 мг/100 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой Частота — Побочная реакция Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто — рвотаа Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто — Сыпьb Нечасто — Ангионевротический отекb а - Побочные реакции наблюдалась у детей в возрасте от 3 до 6 лет. b - Побочные реакции, выявленные в период пост-маркетингового наблюдения за лекарственными препаратами, содержащими в составе софосбувир/велпатасвир Описание отдельных побочных реакций Аритмия сердца: Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в сочетании с другим противовирусным препаратом прямого действия, с сопутствующим амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы 4.4 и 4.5). Нарушения со стороны кожи: Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона. Педиатрическая популяция Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов в возрасте от 3 до < 6 лет, соответствуют таковым, зафиксированным в клинических исследованиях препарата у взрослых. Рвота была очень частой нежелательной реакцией на препарат у педиатрических пациентов в возрасте от 3 до < 6 лет. Оценка безопасности препарата у пациентов в возрасте 3 лет и старше основана на данных клинического исследования фазы 2 (исследование 1143), в котором приняли участие 216 пациентов, получавших лечение препаратом софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Никакого специфического антидота при передозировке таблетками софосбувира и велпатасвира нет. В случае передозировки, пациент должен быть проверен на наличие признаков токсичности. Лечение передозировки таблетками софосбувира и велпатасвира состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизненно важных функций, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно вывести преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом выведения 53%. Гемодиализ вряд ли приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир тесно связывается с белками плазмы.

Таблетки софосбувира и велпатасвира не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Специальные предупреждения Серьезная брадикардия и блокада сердца Жизнеугрожающие случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении схем лечения содержащих софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с более длительным временем ее появления наблюдались чаще всего в течение 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует назначать в комбинации с таблетками софосбувира и велпатасвира, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны. При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили кардиомониторинг в стационаре в течение первых 48 часов одновременного назначения, в последующем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение минимум первых 2-х недель лечения. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона так же следует проводить кардиомониторинг, как указано выше, у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с таблетками софосбувира и велпатасвира. Все пациенты, получающие лечение с таблетками софосбувира и велпатасвира при одновременном или недавнем применении с амиодароном, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов. Пациенты, у которых предыдущее лечения с NS5A-содержащими схемами лечения не дало успеха Данные, подтверждающих эффективность софосбувира и велпатасвира для лечения пациентов, у которых курс лечения препаратами, содержащий другой ингибитор NS5A, не дал успеха, не имеется. Почечная недостаточность Коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира, не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Данные по безопасности ограничены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и ТСПН, требующей гемодиализа. Софосбувир и велпатасвир 400 мг/100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть назначены таким пациентам без коррекции дозы, когда нет других доступных вариантов лечения. При назначении таблеток софосбувира и велпатасвира, в сочетании с рибавирином см. краткую характеристику на лекарственный препарат рибавирин для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Применение с умеренными индукторами P-gp и умеренными индукторами CYP Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами CYP (например, окскарбазепин, модафинил эфавиренц или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира и велпатасвира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом софосбувир и велпатасвир не рекомендуется. Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ Было показано, что таблетки софосбувира и велпатасвира усиливают действие тенофовира, особенно при применении со схемами для лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарат с таблетками софосбувира и велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и пользу связанные с совместным применением таблеток софосбувира и велпатасвира с комбинированным препаратом - таблетками с фиксированной дозой, содержащими элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат, принимаемый в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), следует учитывать, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, получающие таблетки софосбувира и велпатасвира одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопрокси-лом фумаратом или с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны подвергаться регулярному мониторингу на наличие побочных реакций, связанных с приемом тенофовира. Применение у пациентов с диабетом Пациентам с диабетом следует улучшить контроль уровней глюкозы, поскольку это может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения ВГС противовирусными препаратами прямого действия. Следует тщательно контролировать уровни глюкозы у пациентов сахарным диабетом, начинающих терапию противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лечение противодиабетическими препаратами. Врач, назначающий лечение противодиабетическими препаратами, должен быть проинформирован о начале приема пациентом противовирусных препаратов прямого действия. Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита B) Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B (ВГВ), некоторые из которых закончились смертельным исходом, вовремя или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвергаются риску реактивации ВГВ, поэтому такие пациенты должны находиться под строгим врачебным контролем в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Цирроз печени класс C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт Безопасность и эффективность таблеток софосбувира и велпатасвира, не была изучена у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлд-Пью-Туркотт. Пациенты с трансплантацией печени Безопасность и эффективность таблеток софосбувира и велпатасвира, в лечении инфекции ВГС у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение таблетками софосбувира и велпатасвира, в соответствии с рекомендуемой дозировкой должно основываться на оценке потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента в отдельности. Особая информация о вспомогательных веществах Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, т.е. практически не содержит натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность таблеток софосбувира и велпатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Софосбувир и велпатасвир таблетки не оказывает или оказывает лишь незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Беременность Существуют только ограниченные данные (менее 300 исходов беременности) касательно применения софосбувира, велпатасвира или софосбувира и велпатасвира у беременных женщин. Софосбувир Достоверных данных при приеме софосбувира в рекомендуемой клинической дозе не имеется. Велпатасвир В качестве меры предосторожности применение таблеток софосбувира и велпатасвира во время беременности не рекомендуется. Грудное вскармливание Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты, или велпатасвир в грудное молоко человека. Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир и велпатасвир таблетки не следует применять в период грудного вскармливания. Фертильность Данные о влиянии таблеток софосбувира и велпатасвира на фертильность человека отсутствуют.

Поскольку таблетки софосбувира и велпатасвира содержат в составе софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, которые были идентифицированы с этими активными веществами по отдельности, могут происходить с таблетками софосбувира и велпатасвира. Потенциальное воздействие таблеток софосбувира и велпатасвира на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), органического анион-транспортирующего полипептида (OATP) 1B1 и OATP1B3. Совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с лекарственными средствами, являющимися субстратами этих переносчиков, может усиливать действие таких лекарственных средств. В таблице 1 приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин). Потенциальное взаимодействие других лекарственных средств, способных повлиять на действие таблеток софосбувира и велпатасвира Софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и резистентности белка молочной железы (BCRP). Велпатасвир также является субстратом переносчика OATP1B. Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами P-gp или мощными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) могут снижать концентрацию в плазме софосбувира или велпатасвира, приводя к снижению терапевтического эффекта, и следовательно, к снижению терапевтического эффекта активных компонентов софосбувира и велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов одновременно с таблетками софосбувира и велпатасвира противопоказано. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами CYP (например, окскарбазепин, модафинил эфавиренц или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира и велпатасвира. Совместное применение с такими лекарственными средствами не рекомендуется. Совместное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp или BCRP, может увеличивать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме. Таблетки софосбувира и велпатасвира можно принимать совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP. Пациенты, получавшие лечение антагонистами витамина К Поскольку функция печени может меняться во время лечения софосбувиром и велпатасвиром, рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного нормализованного отношения (МНО). Влияние терапии с другими противовирусными препаратами прямого действия (DAA) на препараты, метаболизируемые печенью На фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются печенью (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут оказывать влияние изменения функции печени во время терапии с препаратами DAA, имеющие отношение к клиренсу ВГС. Взаимодействие между таблетками софосбувира и велпатасвира и другими лекарственными препаратами В таблице 1 приведен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных препаратов (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓", по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Описанные взаимодействия лекарственного средства основаны на исследованиях, проводимых с комбинацией софосбувира и велпатасвира или велпатасвиром и софосбувиром в виде отдельных препаратов, или являются ожидаемыми взаимодействиями лекарственного средства, которые могут наблюдаться с софосбувиром и велпатасвиром. В таблицу включены не все лекарственные препараты. Таблица 1: Взаимодействие между таблетками софосбувира и велпатасвира и другими лекарственными препаратами Лекарственное средство по терапевтическим областям/ Возможный механизм взаимодействия — Воздействие на уровни лекарственного средства. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) a,b — Рекомендация относительно совместного применения с таблетками софосбувира и велпатасвира Активный — Cmax — AUC — Cmin ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Растворимость велпатасвира снижается при увеличении значения pH. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие рН желудка, уменьшат концентрацию велпатасвира. Антациды например, алюминий или гидроксид магния; карбонат кальция (Увеличение рН желудка) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемо ↔ софосбувир ↓ велпатасвир — Рекомендуется разделить прием антацида и таблеток софосбувира и велпатасвира на 4 часа. Антагонисты Н2-рецепторов Фамотидин (40 мг разовая доза) /софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг, разовая доза)с Фамотидин, принимаемый одновременно с таблетками софосбувира и велпатасвираd Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (Увеличение значения рН желудка) — Софосбувир — ↔ — ↔ — Антагонисты Н2-рецептора можно принимать одновременно или последовательно с таблетками софосбувира и велпатасвира в дозе, не превышающей дозы, сравнимые с фамотидином 40 мг, два раза в день. Велпатасвир — ↓ 0.80 (0.70, 0.91) — ↓ 0.80 (0.70, 0.91) Фамотидин (40 мг однократная доза) /софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг, разовая доза)с Фамотидин принимали за 12 часов до приема Софосбувира и Велпатасвира (Увеличение рН желудка) — Софосбувир — ↓ 0.77 (0.68, 0.87) — ↓ 0.80 (0.73, 0.88) Велпатасвир — ↔ — ↔ Ингибиторы протонного насоса Омепразол (20 мг раз в день)/ Софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг разовая доза натощак)c Омепразол, принимаемый одновременно с софосбувиром/ велпатасвиромd Ланзопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe (Увеличение рН желудка) — Софосбувир — ↓ 0.66 (0.55, 0.78) — ↓ 0.71 (0.60, 0.83) — Совместное применение с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если считается необходимым одновременный прием препаратов, таблетки софосбувира и велпатасвира следует принимать во время еды и принимать за 4 часа до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сопоставимых с омепразолом 20 мг. Велпатасвир — ↓ 0.63 (0.50, 0.78) — ↓ 0.64 (0.52, 0.79) Омепразол (20 мг раз в сутки)/Софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг разовая доза после еды)c Омепразол, принимаемый спустя 4 часа после приема Софосбувира/ Велпатасвираd (Увеличение рН желудка) — Софосбувир Велпатасвир — ↓ 0.79 (0.68, 0.92) ↓ 0.67 (0.58, 0.78) — ↔ ↓ 0.74 (0.63, 0.86) ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Амиодарон — Воздействие на концентрации амиодарона, софосбувира и велпатасвира неизвесно. — Совместное применение амиодарона со схемой лечения содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Назначают прием если нет другой альтернативы. Тщательный мониторинг рекомендуется в случае применения данных лекарственных препаратов с таблетками софосбувира и велпатасвира. Дигоксин — Изучалось взаимодействие только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ софосбувир — Совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с дигоксином может увеличить концентрацию дигоксина. Требуется соблюдать осторожность и рекомендуется контроль терапевтической концентрации дигоксина при одновременном применении с таблетками софосбувира и велпатасвир. Дигоксин (0.25 мг разовая доза)f/велпатасвир (100 мг разовая доза) (ингибирование P-gp) — Влияние на экспозицию велпатасвира не изучалось. Ожидается: ↔ велпатасвир Наблюдается: Дигоксин — ↑ 1.9 (1.7, 2.1) — ↑ 1.3 (1.1, 1.6) АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат (ингибирование P-gp) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ дабигатран ↔ софосбувир ↔ велпатасвир — Клинический мониторинг с целью выявления признаков кровотечений и анемии рекомендуется при одновременном назначении дабигатрана этексилата с таблетками софосбувира и велпатасвира. Тест на коагуляцию помогает выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения из-за усиленного эффекта дабигатрана. Антагонисты витамина K — Взаимодействие не изучалось. — Тщательный мониторинг МНИ (международный коэффициент нормализации) рекомендуется при приеме всех антагонистов витамина К. Это связано с изменениями функции печени при лечении софосбувиром и велпатасвиром. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Фенитоин Фенобарбитал (индукторы P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Таблетки софосбувира и велпатасвира противопоказаны при лечении фенобарбиталом и фенитоином. Карбамазепин (индукторы P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ велпатасвир — Таблетки софосбувира и велпатасвира противопоказаны при лечении карбамазепином. Наблюдается: софосбувир ↓ 0.52 (0.43, 0.62) — ↓ 0.52 (0.43, 0.62) — ↓ 0.52 (0.46, 0.59) Окскарбазепин (индуктор P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Ожидается, что совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с окскарбазепином приведет к снижению концентрации софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира и велпатасвира. Совместное применение этих препаратов не рекомендуется. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Кетоконазол — Взаимодействие было изучено только с велпатасвиром Ожидается: ↔ софосбувир — Не требуется коррекция дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или кетоконазола. Кетоконазол (200 мг два раза в день)/велпатасвир (100 мг разовая доза)d (Ингибирование P-gp и CYPs) Итраконазоле Вориконазоле Позаконазоле Изавуконазоле — Влияние на экспозицию кетоконазола не изучалось. Ожидается: ↔ кетоконазол Наблюдается: велпатасвир — ↑ 1.3 (1.0, 1.6) — ↑ 1.7 (1.4, 2.2) АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Рифампицин (600 мг раз в день)/софосбувир (400 мг разовая доза)d (индуцирование P-gp и CYPs) — Влияние на экспозицию рифампицина не изучено. Ожидается: ↔ рифампицин — Таблетки софосбувира и велпатасвира противопоказаны для одновременного применения с рифампицином. Наблюдается: Софосбувир — ↓ 0.23 (0.19, 0.29)) 0,000.29) — ↓ 0.28 (0.24, 0.32) Рифампицин (600 мг раз в день)/ велпатасвир (100 мг разовая доза) (индуцирование P-gp и CYPs) — Влияние на экспозицию рифампицина не изучено. Ожидается: ↔ рифампицин Наблюдается: велпатасвир — ↓ 0.29 (0.23, 0.37) — ↓ 0.18 (0.15, 0.22) Рифабутин (индукция P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ велпатасвир — Таблетки софосбувира и велпатасвира противопоказаны для одновременного применения с рифабутином. Наблюдается: софосбувир — ↓ 0.64 (0.53, 0.77) — ↓ 0.76 (0.63, 0.91) Рифапентин (индукция P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир — Ожидается, что совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с рифапентином приведет к снижению концентрации софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира и велпатасвира. Совместное применение этих препаратов не рекомендуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовир дизопроксил фумарат — Было показано, что таблетки софосбувира и велпатасвира увеличивает экспозицию тенофовира (P-gp-ингибирование). Увеличение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) составило около 40-80% при совместном лечении таблетками софосбувира и велпатасвира и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабина тенофовира в составе различных схем лечения ВИЧ. Пациенты, получающие тенофовир дизопроксил фумарат и таблетки софосбувира и велпатасвира одновременно, должны находиться под непрерывным мониторингом функции почек на наличие побочных реакций, связанных с приемом тенофовир дизопроксил фумарат. См. краткую характеристику лекарственного препарата тенофовир дизопроксил фумарат касательно рекомендаций по мониторингу функции почек. Эфавиренц/ эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат (600/200/ 300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Эфавиренц — ↔ — ↔ — ↔ — Совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с эфавиренцем/ эмтрицитабином/ тенофовир дизопроксил фумаратом, как ожидается, снижает концентрацию велпатасвира. Совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с эфавиренц-содержащими схемами лечения не рекомендуется. Софосбувир — ↑ 1.4 (1.1, 1.7) — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↓ 0.53 (0.43, 0.64) — ↓ 0.47 (0.39, 0.57) — ↓ 0.43 (0.36, 0.52) Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовир дизопроксил фумарат (200/25/ 300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Рилпивирин — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или эмоприцитабина/ рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарат. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир уисленный ритонавиром (300/ 100 мг раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (200/300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Атазанавир — ↔ — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.6) — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Ритонавир — ↔ — ↑ 1.3 (1.5, 1.4) Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↑ 1.6 (1.4, 1.7) — ↑ 2.4 (2.2, 2.6) — ↑ 4.0 (3.6, 4.5) Дарунавир усиленный ритонавиром (800/ 100 мг раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c ,d — Дарунавир — ↔ — 0 — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат. Ритонавир — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↓ 0.62 (0.54, 0.71) — ↓ 0.72 (0.66, 0.80) Велпатасвир — ↓ 0.76 (0.65, 0.89) — ↔ — ↔ Лопинавир усиленный ритонавиром (4x200 мг/50 мг раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (200/300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c ,d — Лопинавир — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат. Ритонавир — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↓ 0.59 (0.49 0.71) — ↓ 0.7 (0.6, 0.8) Велпатасвир — ↓ 0.70 (0.59, 0.83) — ↔ — ↑ 1.6 (1.4, 1.9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг раз в день) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (200/300 мг раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Ралтегравир — ↔ — ↔ — ↓ 0.79 (0.42, 1.5) — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира, ралтегравира или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарат. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарата (150/150/200/10 мг раз в день)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Элвитегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира иди элвитегравира/ кобицистат/ эмтрицитабина/ тенофовира алафенамида фумарат. Кобицистат — ↔ — ↔ — ↑ 2.0 (1.7, 2.5) Тенофовир алафенамид фумарат — ↔ — ↔ Софосбувир — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Велпатасвир — ↑ 1.3 (1.2, 1.5) — ↑ 1.5 (1.4, 1.7) — ↑ 1.6 (1.4, 1.8) Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарата (150/150/200/300 мг раз в день)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки)c, d — Элвитегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира or элвитегравир/кобицистат /эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат. Кобицистат — ↔ — ↔ — ↑ 1.7 (1.5, 1.9) Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Долутегравир (50 мг раз в день)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг раз в сутки) — Долутегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или долутегравира. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой продырявленный (индуктор P-gp и CYPs) — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Не следует применять софосбувир и велпатасвир таблетки одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ Аторвастатин (40 мг разовая доза)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг разовая доза)d — Наблюдается: Аторвастатин — ↑ 1.7 (1.5, 1.9) — ↑ 1.5 (1.5, 1.6) — Не требуется коррекции дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или аторвастатина. Розувастатин — Взаимодействие было изучено только с велпатасвиром Ожидается: ↔ софосбувир — Совместное применение таблеток софосбувира и велпатасвира с розувастатином повышает концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, можно принимать с таблетками софосбувира и велпатасвира. Розувастатин (10 мг разовая доза)/ велпатасвир (100 мг разовая доза)d (ингибирование OATP1B и BCRP) — Наблюдается: Розувастатин — ↑ 2.6 (2.3, 2.9) — ↑ 2.7 (2.5, 2.9) Влияние на экспозицию велпатасвира не изучено. Ожидается: ↔ велпатасвир Правастатин — Взаимодействие было изучено только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ софосбувир — Не требуется коррекция дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или правастатина. Правастатин (40 мг разовая доза)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки)d (ингибирование OATP1B) — Наблюдается: Правастатин — ↑ 1.3 (1.1, 1.5) — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Влияние на экспозицию велпатасвира не изучено. Ожидается: ↔ велпатасвир Другие статины — Ожидается: ↑ статины — Нельзя исключать взаимодействия с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы. При совместном приеме с таблетками софосбувира и велпатасвира следует проводить тщательный мониторинг побочных реакций, связанных со статинами и, если необходимо, рассмотреть возможность снижения дозы статинов. ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (метадон поддерживающая терапия [30 до 130 мг в сутки])/ софосбувир (400 мг раз в сутки)d — R- метадон — ↔ — ↔ — ↔ — Не требуется коррекция дозы таблеток софосбувира и велпатасвира или метадона. S- метадон — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↔ — ↑ 1.3 (1.0, 1.7) Метадон — Взаимодействие было изучено только с софосбувиром. Ожидается: ↔ велпатасвир ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин (600 мг разовая доза)/ софосбувир (400 мг раз в сутки)f — Циклоспорин — ↔ — ↔ — Корректировка дозы софосбувира и велпатасвира 400 мг/100 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой или циклоспорина, не требуется в начале совместного применения препаратов. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы циклоспорина. Софосбувир — ↑ 2.5 (1.9, 3.5) — ↑4.5 (3.3, 6.3) Циклоспорин (600 мг разовая доза)f/велпатасвир (100 мг раз в сутки)d — Циклоспорин — ↔ — ↓ 0.88 (0.78, 1.0) Велпатасвир — ↑ 1.6 (1.2, 2.0) — ↑ 2.0 (1.5, 2.7) Такролимус (5 мг разовая доза)f/ софосбувир (400 мг разовая доза)d — Такролимус — ↓ 0.73 (0.59, 0.90) — ↑ 1.1 (0.84, 1.4) — Корректировка дозы софосбувира и велпатасвира 400 мг/100 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой или такролимуса не требуется в начале совместного применения препаратов. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы такролимуса. Софосбувир — ↓ 0.97 (0.65, 1.4) — ↑ 1.1 (0.81, 1.6) Такролимус — Влияние на экспозицию велпатасвира не изучено. Ожидается: ↔ велпатасвир ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг /0.215 мг /0.25 мг /этинилэстрадиол 0.025 мг)/ софосбувир (400 мг один раз в день)d — Норелгестромин — ↔ — ↔ — ↔ — Корректировки дозы оральных контрацептивов не требуется. Норгестрел — ↔ — ↑ 1.2 (0.98, 1.5) — ↑ 1.2 (1.0,1.5) Этинил эстрадиол — ↔ — ↔ — ↔ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/ этинилэстрадиол 0.025 мг)/ велпатасвир (100 мг один раз в день)d — Норелгестромин — ↔ — ↔ — ↔ Норгестрел — ↔ — ↔ — ↔ Этинил эстрадиол — ↑ 1.4 (1.2, 1.7) — ↔ — ↓ 0.83 (0.65, 1.1) • Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики лекарственных препаратов, принимаемых совместно, отдельно или в комбинации. Отсутствие действия = 1.00. • Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах. • Прием в виде таблеток софосбувира и велпатасвира. • Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%. • Это лекарственные препараты в классе, где подобные взаимодействия могут быть предсказаны. • Граница биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%. • Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 50-200%.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!