Код ATХ G04BE03
Механизм действия
Виагра, пероральный лекарственный препарат для лечения эректильной дисфункции, то есть при сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения притока крови к пенису.
Физиологический механизм эрекции пениса включает высвобождение оксида азота (NO) в пещеристых телах при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), последующему расслаблению гладкой мускулатуры в пещеристых телах и увеличению притока крови.
Силденафил является сильным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которая отвечает за распад цГМФ в пещеристых телах. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное пещеристое тело человека, но значительно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, как это происходит во время сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ-5 силденафилом приводит к повышению уровней цГМФ в пещеристых телах. Поэтому для оказания силденафилом желаемого продуктивного фармакологического действия необходима сексуальная стимуляция.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro
Силденафил селективно действует на ФДЭ-5, которая участвует в регуляции процесса эрекции. Действие препарата Виагра на ФДЭ-5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект действия препарата Виагра в 10 раз сильнее, чем эффект на ФДЭ-6, которая принимает участие в процессах фотопреобразования в сетчатке глаза. При применении в максимальных рекомендованных дозах селективность силденафила к ФДЭ-5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ-1, более чем в 700 раз - селективность к ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10 и ФДЭ-11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ-5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ-3 - цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, принимающей участие в регуляции сердечных сокращений.
Клиническая эффективность и безопасность
Для оценки интервала времени после приема дозы препарата, в течение которого силденафил мог приводить к возникновению эрекции в ответ на сексуальную стимуляцию, было специально разработано два клинических исследования. В клинических исследованиях при участии пациентов, принимавших силденафил натощак, при проведении плетизмографии полового члена (RigiScan) медиана времени до начала эрекции у пациентов, которые достигли эрекции с ригидностью 60 % (достаточной для осуществления полового акта), составляла 25 минут (в диапазоне значений 12–37 минут) после приема силденафила. В отдельном исследовании с использованием RigiScan силденафил все еще был способен вызвать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4–5 часов после приема.
Силденафил приводит к незначительному и транзиторному снижению артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине после перорального приема силденафила в дозе 100 мг составляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 5,5 мм рт. ст. Эти снижения артериального давления согласуются с сосудорасширяющим действием силденафила, возможно, в связи с повышением уровней цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Однократное пероральное применение силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев не вызвало никаких клинически значимых изменений на ЭКГ.
В исследовании гемодинамических эффектов одной пероральной дозы силденафила 100 мг у 14 пациентов с тяжелой формой ишемической болезни сердца (ИБС) (со стенозом, по крайней мере, одной коронарной артерии > 70 %) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снизилось на 7 % и 6 % соответственно относительно исходного уровня. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на показатели сердечного выброса и не нарушал кровоток по стенозированным коронарным артериям.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ЭКГ с нагрузкой проводилась оценка 144 пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые постоянно принимали антиангинальные лекарственные средства (за исключением нитратов). Никаких клинически значимых отличий между группами силденафила и плацебо во времени до возникновения лимитирующей стенокардии не обнаружено.
Легкие и временные различия в способности различать цвета (голубой/зеленый) выявлены у некоторых пациентов при проведении 100-оттеночного теста Фарнсворта — Манселла через 1 час после приема препарата в дозе 100 мг, причем все эффекты полностью исчезали через 2 часа после применения препарата. Возможный механизм этого изменения в распознавании цветов связан с ингибированием ФДЭ-6, которая принимает участие в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке глаза. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с зарегистрированной ранней возрастной макулярной дистрофией (n=9) применение силденафила (в разовой дозе 100 мг) не вызвало значительных изменений результатов проведенной проверки зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
Влияния препарата на подвижность сперматозоидов или их морфологию у здоровых добровольцев после однократного перорального приема силденафила в дозе 100 мг обнаружено не было (см. раздел 4.6).
Дополнительная информация о клинических исследованиях
В ходе клинических исследований силденафил применялся более чем у 8000 пациентов в возрасте 19–87 лет. В исследованиях были представлены следующие группы пациентов: пожилые пациенты (19,9 %), пациенты с артериальной гипертензией (30,9 %), сахарным диабетом (20,3 %), ишемической болезнью сердца (5,8 %), гиперлипидемией (19,8 %), повреждением спинного мозга (0,6 %), депрессией (5,2 %), трансуретральной резекцией предстательной железы (3,7 %) и радикальной простатэктомией (3,3 %). Следующие группы пациентов не были в достаточной степени представлены или не включались в клинические исследования: пациенты после операции на органах таза, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой степенью почечной или печеночной недостаточности, а также пациенты с определенными сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел 4.3).
В исследованиях с применением фиксированной дозы препарата доля пациентов, сообщивших об улучшении эрекции вследствие терапии, составила 62 % (25 мг), 74 % (50 мг) и 82 % (100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота прекращения терапии из-за силденафила была небольшой и сопоставимой с группой плацебо.
Во всех этих исследованиях доля пациентов, сообщавших об улучшении после приема силденафила, была следующей: психогенная эректильная дисфункция (84 %), смешанная эректильная дисфункция (77 %), органическая эректильная дисфункция (68 %), пожилые пациенты (67 %), сахарный диабет (59 %), ишемическая болезнь сердца (69 %), артериальная гипертензия (68 %), ТУРП (61 %), радикальная простатэктомия (43 %), повреждение спинного мозга (83 %), депрессивное состояние (75 %). Безопасность и эффективность силденафила были подтверждены данными долгосрочных исследований.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований препарата Виагра во всех подгруппах пациентов детского возраста для лечения эректильной дисфункции. Для получения информации о применении препарата у детей см. раздел 4.2.
