Вотриент таблетки 200 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - пазопаниба гидрохлорид 216,70 мг или 433,40 мг (эквивалентно пазопанибу 200 мг и 400 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят, повидон К30, магния стеарат. состав оболочки: Опадрай® розовый YS-1-14762-А: титана диоксид (Е171), гипромеллоза, макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, полисорбат 80, железа оксид красный (E172). Опадрай® белый YS-1-7706-G: титана диоксид (Е171), гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, полисорбат 80. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки 200 мг: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, гладкие с одной стороны и с маркировкой «GS JT» на другой стороне Таблетки 400 мг: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с маркировкой «GS UHL» на другой стороне

Почечно-клеточный рак (ПКР) • лечение взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком в качестве препарата первой линии и пациентов, предварительно получавших цитокиновую терапию в связи с прогрессированием заболевания Саркома мягких тканей (СМТ) • лечение взрослых пациентов с определенными подтипами распространенной саркомы мягких тканей, у которых отмечалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после начала (нео) адъювантной терапии или у взрослых пациентов, предварительно получавших стандартную химиотерапию по поводу метастатической саркомы мягких тканей. Эффективность и безопасность определялась только для отдельных гистологических подтипов саркомы мягких тканей.

Механизм действия Пазопаниб является перорально принимаемым ингибитором тирозинкиназ сосудистых рецепторов эндотелиального фактора роста (VEGFR)-1, -2 и -3, рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора клеточного роста (с-KIT) со значениями IC50 в 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль соответственно. В доклинических исследованиях пазопаниб в зависимости от дозировки ингибировал вызываемое лигандами аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. In vivo пазопаниб ингибирует вызываемое VEGF фосфорилирование VEGFR-2 в легких мышей, ангиогенез у различных животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей. Фармакогеномика По данным фармакогенетического мета-анализа данных 31 клинического исследования применения пазопаниба в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН (3 степень по шкале общих критериев токсичности Национального института исследования рака) был отмечен у 19 % пациентов с аллелью HLA-B57:01 и у 10 % без такового. В данном наборе данных 133/2235 (6 %) пациентов имели аллель HLA-B57:01 (см. раздел 4.4). Клинические исследования Почечно-клеточный рак (ПКР) Безопасность и эффективность пазопаниба при ПКР оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании. Пациентов (N = 435) с местно-распространенным и/или метастатическим ПКР разделили в произвольном порядке для получения 800 мг пазопаниба или плацебо один раз в день. Главной целью исследования было проведение оценки и сравнение двух схем лечения в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания (ВбПЗ), а основной вторичной конечной точкой являлась общая выживаемость (ОВ). Другие цели предполагали проведение оценки общей частоты клинического ответа и продолжительности реакции на лечение. Всего в исследовании участвовали 435 пациентов, из них 233 пациента не получали ранее никакого лечения, а 202 являлись пациентами второй линии, которые ранее получали лечение, основанное на Интерлейкине 2 или Интерфероне-α. Показатель эффективности (ECOG) был схож для групп пазопаниба и плацебо (ECOG 0: 42 % против 41 %, ECOG 1: 58 % против 59 %). Для большинства пациентов наблюдались либо благоприятные (39 %), либо промежуточные (54 %) факторы прогноза MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга) / Мотцера. У всех пациентов была чистая или преимущественно чистая клеточная гистология. Приблизительно у половины всех пациентов в заболевание были вовлечены 3 и более органов, и у большинства пациентов присутствовали метастазы в легких (74 %) и/или в лимфатических узлах (54 %) на начальном этапе лечения. В аналогичной пропорции в обеих группах присутствовали пациенты, не получавшие ранее никакого лечения и получавшие до этого лечение цитокином (53 % и 47 % в группе пазопаниба, 54 % и 46 % в группе плацебо). В подгруппе, получавшей цитокин, большинство пациентов (75 %) получали лечение на основе интерферона. В аналогичной пропорции в каждой группе были пациенты, которые ранее перенесли нефрэктомию (89 % и 88 % в группах пазопаниба и плацебо соответственно) и/или радиотерапию (22 % и 15 % в группах пазопаниба и плацебо соответственно). Начальный анализ первичной конечной точки ВбПЗ основан на оценке заболевания путем независимого радиологического обследования всех участников исследования (не получавших никакого лечения ранее или получавших лечение цитокином). Таблица 4Общие результаты по эффективности при ПКР согласно независимой оценке (VEG105192) Конечные точки/исследуемая популяция — Пазопаниб — Плацебо — ОР (95% ДИ) — Р-значение (одностороннее) ВбПЗ Общая* ITT Медиана (месяцы) N = 290 9,2 — N = 145 4,2 — 0,46 (0,34, 0,62) — <0,0000001 Частота ответа % (95% ДИ) — N = 290 30 (25,1,35,6) — N = 145 3 (0,5, 6,4) — — — <0,001 ОР = отношение рисков; ITT = «в зависимости от назначенного лечения»; ВбПЗ = выживаемость без прогрессирования заболевания. * — популяции пациентов, ранее не получавших лечения и получавших ранее лечение цитокинами Рисунок 1Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для общей популяции (популяции пациентов, ранее не получавших лечения и получавших ранее лечение цитокинами) (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 290) Медиана 9,2 месяцев;Плацебо -------- (N = 145) Медиана 4,2 месяца;отношение рисков = 0,46, 95% ДИ (0,34, 0,62), P <0,0000001 Рисунок 2Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для популяции пациентов, ранее не получавших лечения (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 155) Медиана 11,1 месяцев;Плацебо -------- (N = 78) Медиана 2,8 месяца;отношение рисков = 0,40, 95% ДИ (0,27, 0,60), P <0,0000001 Рисунок 3Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для популяции пациентов, ранее получавших лечение цитокинами (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 135) Медиана 7,4 месяцев;Плацебо -------- (N = 67) Медиана 4,2 месяца;отношение рисков = 0,54, 95% ДИ (0,35, 0,84), P <0,001 Для пациентов, которые поддавались лечению, среднее время до реакции составляло 11,9 недель, а средняя продолжительность — 58,7 недель согласно независимому обзору (VEG105192). Средняя общая выживаемость (ОВ) согласно данным протокола окончательного анализа выживаемости составила 22,9 месяца и 20,5 месяца [ОР = 0,91 (95 % ДИ: 0,71, 1,16; р = 0,224)] для пациентов, произвольно отобранных в группы пазопаниба и плацебо соответственно. Результаты ОВ подлежат потенциальному смещению, так как 54 % пациентов в группе плацебо также получали пазопаниб в дополнительной части исследования после прогрессирования заболевания. Шестьдесят шесть процентов пациентов из группы плацебо получали лечение после завершения исследования, в сравнении с 30 % из группы пазопаниба. Не наблюдалось статистической разницы между исследуемыми группами в отношении показателя Глобального качества жизни, с применением анкет EORTC QLQ-C30 и EuroQoL EQ-5D. В исследовании 2 фазы с участием 225 пациентов с местным рецидивным или метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком процент объективного положительного клинического ответа составил 35 %, а средняя продолжительность реакции — 68 недель согласно независимому обзору. Средняя ВбПЗ составила 11,9 месяца. Безопасность, эффективность и качество жизни при лечении пазопанибом в сравнении с сунитинибом оценивали в рандомизированном открытом исследовании отсутствия меньшей эффективности с параллельными группами III фазы (VEG108844). В исследовании VEG108844 пациентов (N = 1110) с местным распространенным и/или метастатическим ПКР, которые ранее не получали системной терапии, в произвольном порядке распределили для получения либо пазопаниба 800 мг один раз в сутки продолжительно, либо сунитиниба 50 мг один раз в сутки циклами по 6 недель (4 недели лечения с последующими 2 неделями перерыва). Основной целью данного исследования являлось проведение оценки и сравнения ВбПЗ у пациентов, получавших лечение пазопанибом, с теми, кто получал сунитиниб. Демографические характеристики в обеих группах были одинаковыми. Характеристики заболевания при первоначальном диагностировании и скрининге равномерно распределили между схемами лечения, у большинства пациентов была светлая клеточная гистология и заболевание IV стадии. Исследование VEG108844 достигло первичной конечной точки ВбПЗ и доказало, что пазопаниб обладает не меньшей эффективностью, чем сунитиниб, так как верхний предел 95 % ДИ для отношения риска был меньше, чем указанный в протоколе предел отсутствия меньшей эффективности в 1,25. Результаты по общей эффективности приведены в таблице 5. Таблица 5Общие результаты по эффективности (VEG108844) Конечная точка — Пазопаниб N = 557 — Сунитиниб N = 553 — ОР (95% ДИ) ВбПЗ Общая Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 8,4(8,3, 10,9) — 9,5(8,3, 11,0) — 1,047(0,898, 1,220) Общая выживаемость Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 28,3(26,0, 35,5) — 29,1(25,4, 33,1) — 0,915a(0,786, 1,065) ОР = отношение рисков; ВБП = выживаемость без прогрессирования; a P-значение = 0,245 (2-стороннее) Рисунок 4Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для общей популяции (VEG108844) Анализ подгрупп по ВбПЗ проводили согласно 20 демографическим и прогностическим факторам. 95 % доверительные интервалы для всех подгрупп включали отношение риска, равное 1. В трех наименьших из указанных 20 подгрупп точечная оценка отношения риска превышала значение в 1,25; т. е. у участников, не проходивших ранее нефрэктомию (n = 186, ОР = 1,403, 95 % ДИ (0,955, 2,061)), базовый показатель ЛДГ более чем в 1,5 раза выше ВГН (n = 68, ОР = 1,72, 95 % ДИ (0,943, 3,139)), и MSKCC: высокий риск (n = 119, ОР = 1,472, 95 % ДИ (0,937, 2,313)). Саркома мягких тканей (СМТ) Эффективность и безопасность пазопаниба при СМТ оценивали в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы (VEG110727). Всего 369 пациентов с распространенной СМТ распределили для получения пазопаниба 800 мг один раз в день или плацебо. Важно, что только пациенты с определенными гистологическими подтипами СМТ были допущены к участию в исследовании, поэтому эффективность и безопасность пазопаниба можно рассматривать только для определенных подгрупп СМТ, и лечение пазопанибом должно быть ограничено такими подтипами СМТ. К исследованию допускались следующие виды опухолей: Фибробластные (фибросаркома у взрослых, миксофибросаркома, склерозирующая фибросаркома из эпителиоидных клеток, злокачественные солитарные фиброзные опухоли), так называемые фиброзно гистиоцитарные опухоли (плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитоксантома [ЗФГ], гигантоклеточная ЗФГ, воспалительная ЗФГ), лейомиосаркома, злокачественная опухоль гломуса, скелетных мышц (плеоморфная и альвеолярная рабдомиосаркома), сосудистая (гемангиоэндотелиома из эпителиоидных клеток, ангиосаркома), неопределенной дифференцировки (синовиальная, эпителоидная, альвеолярная мягких тканей, светлоклеточная, десмопластическая мелкокруглоклеточная, внепочечная палочковидная, злокачественная мезенхимома, околососудистая из эпителиоидных клеток, интимальная саркома), злокачественные опухоли оболочки периферического нерва, недифференцированные саркомы мягких тканей, не указанные иначе (НУИ), и другие виды сарком (не указанные как включенные в исследование). К исследованию не допускались следующие виды опухолей: Адипоцитная саркома (все подвиды), все рабдомиосаркомы, которые не являются альвеолярными или плеоморфными, хондросаркома, остеогенная саркома, опухоль Юинга / примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО), ЖКСО, дермофиброматозные выпуклые саркомы, воспалительные миофибробласные саркомы, злокачественная мезотелиома и смешанные мезодермальные опухоли матки. Нужно отметить, что пациентов с адипоцитной саркомой отстраняли от участия в опорном исследовании III фазы, так как в предварительном исследовании II фазы (VEG20002) действие (ВбПЗ на 12 неделе), наблюдавшееся при применении пазопаниба для лечения адипоцитной опухоли, не соответствовало предварительной норме, позволяющей проведение дальнейших клинических испытаний. Другими ключевыми критериями включения в исследование VEG110727 являлись: гистологическое подтверждение злокачественной СМТ высокой или средней степени и прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев лечения от метастатического заболевания или рецидив заболевания в течение 12 месяцев (нео)-/адъювантной терапии. Девяносто восемь процентов (98 %) участников до этого получали доксорубицин, 70 % — ифосфамид, а 65 % участников получали как минимум три или более химиотерапевтических препаратов до регистрации для участия в исследовании. Пациентов разделили по показателям общего состояния ВОЗ (ПОС ВОЗ) (0 или 1) на начальной стадии и по количеству линий прошлой системной терапии от прогрессирующего заболевания (0 или 1 против 2+). В каждой группе лечения присутствовала немного большая доля участников в линиях 2+ прошлой системной терапии от прогрессирующего заболевания (58 % и 55 % соответственно для схем лечения плацебо и пазопанибом) в сравнении с линиями 0 или 1 прошлой системной терапии (42 % и 45 % соответственно для схем лечения плацебо и пазопанибом). Средняя длительность последующего наблюдения за участниками (определенная как период с даты произвольного распределения до даты последнего контакта или смерти) была схожей для обеих схем лечения (9,36 месяца для плацебо [в пределах от 0,69 до 23,0 месяцев] и 10,04 месяца для пазопаниба [в пределах от 0,2 до 24,3 месяца]. Первичной целью исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ, оцениваемая согласно независимой радиологической проверке); вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), общую частоту положительной реакции на лечение и длительность реакции. Таблица 6Общие результаты по эффективности при СМТ согласно независимой оценке (VEG110727) Конечные точки/исследуемая популяция — Пазопаниб — Плацебо — ОР (95% ДИ) — Р-значение(двухстороннее) ВбПЗ Общая ITT Медиана (недели) — N = 24620,0 — N = 1237,0 — 0,35 (0,26, 0,48) — <0,001 Лейомиосаркома Медиана (недели) — N = 10920,1 — N = 498,1 — 0,37 (0,23, 0,60) — <0,001 Подгруппы синовиальной саркомы Медиана (недели) — N = 2517,9 — N = 134,1 — 0,43 (0,19, 0,98) — 0,005 Подгруппы «Другие СМТ» Медиана (недели) — N = 11220,1 — N = 614,3 — 0,39 (0,25, 0,60) — <0,001 ОВ Общая ITT Медиана (месяцы) — N = 24612,6 — N = 12310,7 — 0,87 (0,67, 1,12) — 0,256 Лейомиосаркома Медиана (месяцы) — N = 10916,7 — N = 4914,1 — 0,84 (0,56, 1,26) — 0,363 Подгруппы синовиальной саркомы* Медиана (месяцы) — N = 258,7 — N = 1321,6 — 1,62 (0,79, 3,33) — 0,115 Подгруппы «Другие СМТ» Медиана (месяцы) — N = 11210,3 — N = 619,5 — 0,84 (0,59, 1,21) — 0,325 Частота ответа (ПО + ЧО) % (95% ДИ) Длительность ответа Медиана (недели) (95% ДИ) — 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0) — 0 (0,0, 3,0) ОР = отношение рисков; ITT = «в зависимости от назначенного лечения»; ВбПЗ = выживаемость без прогрессирования заболевани; ПО = полный ответ; ЧО = частичный ответ. ОВ = общая выживаемость * Результаты по общей выживаемости для соответствующих гистологических подгрупп (лейомиосаркома, синовиальная саркома и «Другие» СМТ) следует интерпретировать с осторожностью по причине небольшого количества пациентов и широких доверительных интервалов. В группе пазопаниба наблюдалось сходное улучшение со стороны ВбПЗ согласно оценкам исследователя по сравнению с группой плацебо (ОР для общей популяции ITT: 0,39; 95% ДИ, 0,30–0,52, p < 0,001). Рисунок 5Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания при СМТ согласно независимой оценке для общей популяции (VEG110727) Не наблюдалось значительной разницы в ОВ между двумя схемами лечения при итоговом анализе ОВ, который проводили после 76 % (280/369) событий (ОР 0,87, 95 % ДИ 0,67; 1,12 р = 0,256). Пациенты детского возраста Исследование фазы I (ADVL0815) пазопаниба проводилось с участием 44 пациентов детского возраста с различными рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Основной целью являлось изучение максимальной переносимой дозы (МПД), профиля безопасности и фармакокинетических свойств пазопаниба у детей. Медиана продолжительности воздействия в этом исследовании составляла 3 месяца (1-23 месяцев). Исследование фазы II (PZP034X2203) пазопаниба проводилось с участием 57 пациентов детского возраста с рефрактерными солидными опухолями, включая рабдомиосаркому (N = 12), нерабдомиосаркому мягких тканей (N = 11), саркому Юинга/pPNET (N = 10), остеосаркому (N = 10), нейробластому (N = 8) и гепатобластому (N = 6). Исследование представляло собой неконтролируемое открытое исследование монотерапии пазопанибом для определения его терапевтической активности при лечении детей и подростков в возрасте от 1 до <18 лет. Пазопаниб получали ежедневно в таблетках в дозе 450 мг/м2/дозу или в виде суспензии для приема внутрь в дозе 225 мг/м2/дозу. Максимально допустимая суточная доза составляла 800 мг для таблеток и 400 мг для суспензии для приема внутрь. Средняя продолжительность воздействия была 1,8 месяцев (1 день - 29 месяцев). Результаты этого исследования не показали никакой существенной противоопухолевой активности препарата у пациентов детского возраста. Поэтому пазопаниб не рекомендуется для лечения опухолей у пациентов детского возраста (см. раздел 4,2 для получения информации о применении препарата у детей и подростков). Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по подаче результатов исследования Вотриента на всех субпопуляциях детского возраста при лечении рака почек и почечной лоханки (исключая нефробластому, нефробластомогенез, светлоклеточный рак, аденосаркому почки, почечный медуллярный рак и рабдоидную опухоль почки) (информация о применении для лечения пациентов детского возраста дана в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение препаратом Вотриент должно назначаться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Режим дозирования Дозировка Взрослые Рекомендованная дозировка препарата Вотриент для лечения ПКР или СМТ составляет 800 мг один раз в день. Изменение дозы Изменение дозы (снижение или повышение) выполняют с шагом снижение или увеличения, равным 200 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости, с целью ослабления нежелательных реакций. Суточная доза препарата Вотриент не должна превышать 800 мг. Пациенты детского возраста Препарат Вотриент не следует применять для лечения детей до 2 лет в связи с опасениями в отношении безопасности для роста и формирования органов. Безопасность и эффективность препарата Вотриент для детей от 2 до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Данные по применению препарата Вотриент при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. В исследованиях препарата Вотриент при лечении ПКР в целом не наблюдалось клинически значительных различий в безопасности препарата Вотриент между пациентами в возрасте как минимум 65 лет и более молодыми пациентами. Опыт клинического применения не идентифицировал различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить более высокую чувствительность у пациентов пожилого возраста. Почечная недостаточность Маловероятно, что почечная недостаточность имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику препарата Вотриент, принимая во внимание низкую степень выведения препарата Вотриент и его метаболитов почками. Следовательно, не требуется коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин в связи с отсутствием опыта применения препарата Вотриент для лечения таких пациентов. Печеночная недостаточность Рекомендации по дозировке для пациентов с печеночной недостаточностью основаны на исследованиях фармакокинетики препарата Вотриент у пациентов с различной степенью нарушений функции печени. Все пациенты должны пройти обследование в отношении функции печени для определения наличия печеночной недостаточности до начала и во время лечения препаратом Вотриент. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью препарат Вотриент следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг переносимости препарата. Рекомендованная доза препарата Вотриент составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (определенными как нормальный уровень билирубина и любое повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) или как повышенный уровень билирубина (> 35 % прямого билирубина) до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Препарат Вотриент не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (определенной как общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). В разделе «Специальные предупреждения» приведена информация о мониторинге функции печени и подборе дозы для пациентов с гепатотоксичностью, вызванной препаратом. Метод и путь введения Препарат Вотриент предназначен для приема внутрь. Его следует принимать отдельно от приема пищи, как минимум за час до или через два часа после приема пищи. Покрытые пленочной оболочкой таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не разламывая их. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Не применимо Указание на наличие риска симптомов отмены Не применимо Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата После надлежащего обучения технике введения препарата пациенты могут самостоятельно вводить препарат Вотриент, если такая необходимость подтверждена врачом. Тем не менее, врач должен обеспечить соответствующее наблюдение за пациентами. Пациенты должны получить информацию о препарате в полном объеме в соответствии с инструкциями, приведенными в листке-вкладыше.

- гиперчувствительность к пазопанибу или к любому из вспомогательных веществ

Следующие нежелательные реакции могут быть классифицированы в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), или неизвестно (не может быть оценен по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группировки нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьёзности. Пациенты с почечно-клеточным раком Очень часто (≥1/10) • снижение аппетитаe • извращение вкусаc • головная боль • повышение артериального давления • тошнота, рвота, диарея, боли в области животаa • изменение цвета волос, пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром), выпадение волос, кожные высыпания • утомляемость • протеинурия • повышение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) Часто (≥1/100 и <1/10) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • гипотиреоз • гипофосфатемия, обезвоживание • бессонница • головокружение, заторможенность, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия • нечеткое зрение • приливы, венозные тромботические осложненияg, гиперемия • носовое кровотечение, дисфония, диспноэ, кровохарканье • стоматит, диспепсия, метеоризм, вздутие живота, изъязвление ротовой полости, сухость во рту • инфекционные заболевания (с нейтропенией или без) † • гипербилирубинемия, нарушение функции печени, гепатотоксичность • гипопигментация кожи, сухость кожных покровов, зуд, эритема, депигментация кожи, гипергидроз • артралгия, миалгия, мышечные спазмы • воспаление слизистых оболочек, астения, отекиb, боль в грудной клетке • снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в плазме крови, повышение активности липазы, понижение количества лейкоцитов в сыворотке кровиd, повышение активности гормонов, стимулирующих деятельность щитовидной железы, повышение амилазы в сыворотке крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение артериального давления, повышение уровня мочевины в крови, нарушение показателей функции печени Нечасто (≥1/1 000 и <1/100) • инфекционные поражения десен, инфекционный перитонит • боль в новообразовании • полицитемия • гипомагниемия • гипестезия, транзиторная ишемическая атака, сонливость, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт • отслоение сетчатки†, разрыв сетчатки†, изменение цвета ресниц • брадикардия, инфаркт миокарда, нарушение сердечной деятельностиf, миокардиальная ишемия • гипертонический криз, кровотечения • ринорея, легочное кровотечение, пневмоторакс • панкреатит, ректальное кровотечение, кровянистый стул, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, частое опорожнение кишечника, анальное кровотечение, перфорация толстого кишечника, кровотечения из полости рта, кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, образование желудочно-кишечных свищей, кровавая рвота, геморрагические кровотечения, перфорация подвздошной кишки, эзофагеальное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние • желтуха, нарушения печени, вызванные лекарственными средствами, печеночная недостаточность • поражение ногтей, шелушение кожи, фоточувствительность, эритематозная сыпь, заболевания кожи, макулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, подошвенная эритема • боли в костях и мышцах • кровотечения мочевыводящих путей, меноррагия, вагинальные кровотечения, метроррагия • озноб, нарушения со стороны слизистых оболочек • повышение уровня печеночных ферментов, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение активности трансаминазы в сыворотке крови, нарушение функции щитовидной железы, повышение диастолического или систолического артериального давления Редко (≥1/10 000 и <1/1 000) • тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитический уремический синдром) † • задняя обратимая энцефалопатия/задний реверсивный лейкоэнцефалопатический синдром† • интерстициальная болезнь легких/ пневмонит† • аневризмы и расслоения артерий Неизвестно • синдром лизиса опухоли* • кожная язва† † Неблагоприятная реакция, связанная с лечением, зарегистрированная во время постмаркетингового периода (спонтанные сообщения о случаях и серьезные побочные реакции, полученные в результате всех клинических испытаний препарата Вотриент). * Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые отмечались только в пострегистрационном периоде. Частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных. Были объединены следующие термины: а Боль в животе, боли в верхней и нижней части живота b Отек, периферические отеки, отек глаз, локальный отек и отек лица c Дисгевзия, агевзия и гипогевзия d Уменьшение количества белых кровяных телец, нейтрофилов и лейкоцитов e Снижение аппетита и анорексия f Сердечная дисфункция, дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность и рестриктивная кардиомиопатия g Венозное тромбоэмболическое событие, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и тромбоз Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. Пациенты с саркомой мягких тканей Очень часто (≥1/10) • онкологические боли (боли в новообразованиях) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • снижение аппетита, гипоальбуминемияf • дисгевзияc, головная боль • повышение артериального давления • диарея, тошнота, рвота, боли в области животаa, стоматит • изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь • утомляемость • снижение массы тела Часто (≥1/100 и <1/10) • гингивит (инфекционные поражения десен) • гипотиреоз • дегидратация • бессонница • периферическая сенсорная нейропатия, головокружение • расстройство зрения (нечеткое зрение) • нарушение сердечной деятельностиg, нарушение функции левого желудочка, брадикардия, • венозные тромбоэмболииd, приливы, гиперемия • носовые кровотечения, дисфония, одышка, кашель, пневмоторакс, икота, легочные кровотечения • вздутие живота, сухость во рту, диспепсия, ротовые кровотечения, метеоризм, анальные кровотечения • алопеция, заболевания кожиc, сухость кожных покровов, гипергидроз, патологии ногтевой пластины, зуд, эритема • боли в костях и мышцах, миалгия, мышечные спазмы • отекиb, боли в грудной клетке, озноб • нарушения со стороны ЛОР-органове, повышение АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, нарушение уровня холестерина в крови Нечасто (≥1/1 000 и <1/100) • тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитический уремический синдром) • гипомагниемия • сонливость • парестезии • инфаркт головного мозга • инфаркт миокарда • геморрагии • орофарингеальная боль, бронхиальные кровотечения, ринорея, кровохарканье, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, кишечные фистулы, желудочные кровотечения, мелена, эзофагальные кровотечения, перитонит, забрюшинное кровотечение, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, перфорация подвздошной кишки • изменение показателей печеночных проб • язвы на коже, сыпь, папулезная сыпь, фоточувствительность, пальмарно-плантарная эритродизестезия • артралгия • протеинурия • вагинальные кровотечения, меноррагии • воспаление слизистых оболочеке, астения • повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, тромбоцитопения, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Редко (≥1/10 000 и <1/1 000) • интерстициальная болезнь легких/ пневмонит† • аневризмы и расслоения артерий Неизвестно • синдром лизиса опухоли* • печеночная недостаточность* † Неблагоприятная реакция, связанная с лечением, зарегистрированная во время постмаркетингового периода (спонтанные сообщения о случаях и серьезные побочные реакции, полученные в результате всех клинических испытаний препарата Вотриент). * Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые отмечались только в пострегистрационном периоде. Частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных. Были объединены следующие термины: а Боль в животе, боли в верхней и нижней части живота b Отек, периферический отек и отек век c Большинство из этих случаев были пальмарно-плантарная эритродизестезия d Венозное тромбоэмболические события, включая тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и тромбоз e Большинство из этих случаев описывают мукозит f Частота основана на табличных лабораторных значениях от VEG110727 (N=240). Исследователи сообщали об этих событиях как о побочных эффектах реже, чем указано в таблицах лабораторных значений. g Сердечная дисфункция включает дисфункцию левого желудочка, сердечную недостаточность и рестриктивную кардиомиопатию. Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Препарат Вотриент в дозировке до 2000 мг оценивали в клинических исследованиях. Утомляемость 3 степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и гипертензия 3 степени тяжести наблюдались у 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки соответственно. Специфического антидота для передозировки препарата Вотриент не существует. Лечение должно включать общие поддерживающие меры.

Влияние на функцию печени Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) во время применения препарата Вотриент. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью препарат Вотриент следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг. Рекомендованная доза препарата Вотриент составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (нормальный уровень билирубина и любое повышение АЛТ или повышенный уровень билирубина до 1,5 раз выше ВГН, независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Препарат Вотриент не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Воздействие препарата при дозировке 200 мг значительно снижено, хотя и существенно варьируется, у таких пациентов с показателями, которые считаются недостаточными для получения клинически значимого эффекта. Клинические исследования препарата Вотриент продемонстрировали повышение уровня трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина в сыворотке крови. В большинстве случаев изолированные повышения АЛТ и АСТ наблюдались без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. Пациенты старше 65 лет подвержены большему риску повышения уровня АЛТ от легкого (превышение ВГН более чем в 3 раза) до тяжелого (превышение ВГН более чем в 8 раз). Пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 подвержены повышенному риску связанного с препаратом Вотриент повышения АЛТ. Следует проводить мониторинг функции печени у всех пациентов, получающих препарат Вотриент, независимо от генотипа и возраста. Печеночные сывороточные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Вотриент, а также на 3, 5, 7 и 9 неделю, а затем на 3 и 4 месяце вместе с дополнительными анализами (при наличии клинических показаний). Периодические анализы затем следует проводить через 4 месяца. В таблице 1 приведены указания по корректировке дозы для пациентов с начальными показателями общего билирубина ниже, чем 1,5 ВГН, а также АСТ и АЛТ ниже, чем 2 ВГН: Таблица 1.Корректировка дозы при гепатотоксичности, вызванной препаратом Значения печеночных проб — Корректировка дозы Повышение уровня трансаминаз в 3–8 раз выше ВГН — Продолжить прием препарата Вотриент с еженедельным мониторингом функции печени, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению. Повышение уровня трансаминаз более чем в 8 раз выше ВГН — Приостановить прием препарата Вотриент, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению. Если потенциальная польза возобновления приема препарата Вотриент перевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием препарата Вотриент может быть возобновлен в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки при еженедельном определении показателей функции печени в течение 8 недель. После возобновления приема препарата Вотриент в случае повторного повышения трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН препарат Вотриент следует полностью отменить. Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН при сопутствующем повышении уровня билирубина более чем в два раза ВГН — Полностью прекратить прием препарата Вотриент. Пациенты должны находится под наблюдением, пока показатели не вернутся к 1 степени или к первоначальным показателям. Препарат Вотриент является ингибитором UGT1A1. Легкая, непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия может возникнуть у пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с легкой степенью непрямой гипербилирубинемии, с известным или предполагаемым синдромом Жильбера, и повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН, должны наблюдаться согласно рекомендациям, приведенным для изолированного повышения уровня АЛТ. Одновременное применение препарата Вотриент и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ, и его следует проводить с осторожностью и при тщательном мониторинге состояния пациента. Гипертензия При клинических исследованиях препарата Вотриент наблюдались случаи гипертензии, включая впервые диагностированные симптоматические случаи повышения кровяного давления (гипертонический криз). Следует добиться адекватного контроля кровяного давления перед назначением препарата Вотриент. Следует проводить мониторинг на наличие гипертензии сразу после начала лечения (не позднее чем через неделю после начала приема препарата Вотриент) и регулярно после этого для обеспечения контроля кровяного давления. Повышенное кровяное давление (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникало в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9му дню и в 90 % случаев в течение первых 18 недель). Кровяное давление следует контролировать и незамедлительно проводить лечение с применением сочетания гипотензивной терапии и изменения дозировки препарата Вотриент (прерывание приема препарата и возобновление со сниженной дозировкой на основании клинической оценки). Прием препарата Вотриент следует прекратить при наличии признаков гипертонического криза или в случае тяжелой степени гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам и снижению дозы препарата Вотриент. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Сообщалось о возникновении СОЗЭ/СОЗЛ при приеме препарата Вотриент. СОЗЭ/СОЗЛ может проявляться следующими симптомами: головная боль, гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие визуальные и неврологические нарушения, которые могут приводить к летальному исходу. В случае развития у пациента СОЗЭ/СОЗЛ следует полностью отменить лечение препаратом Вотриент. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит Сообщалось о случаях ИБЛ вплоть до летального исхода в связи с применением препарата Вотриент. Необходим мониторинг пациентов для выявления респираторных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ или пневмоните, и прием препарата Вотриент должен быть прекращен в случае развития у пациентов ИБЛ или пневмонита. Нарушения функции сердца / сердечная недостаточность Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения препаратом Вотриент у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика препарата Вотриент у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы не изучалась. В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и сниженная ФВЛЖ. В рамках рандомизированного сравнительного исследования препарата Вотриент и сунитиниба при лечении ПКР (VEG108844) проводили измерения первоначальных и последующих показателей ФВЛЖ. Нарушения функции миокарда возникали у 13 % (47/362) пациентов в группе препарата Вотриент, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов в группе сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в обеих группах. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в исследовании III фазы при лечении СМТ VEG110727. Обнаружено снижение ФВЛЖ у пациентов, у которых проводили измерения ФВЛЖ после базового показателя и последующие измерения ФВЛЖ, у 11 % (15/140) в группе препарата Вотриент, в сравнении с 3 % (1/39) в группе плацебо. Факторы риска У тринадцати из 15 пациентов в группе препарата Вотриент в исследовании III фазы при лечении СМТ наблюдалась сопутствующая гипертензия, которая могла усугублять нарушения функции сердца у пациентов в группе риска, повышая сердечную постнагрузку. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при лечении СМТ, включая 15 указанных пациентов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклином может представлять собой фактор риска возникновения нарушений функции сердца. Результаты: Четыре из 15 участников полностью восстановились (в пределах 5 % от первоначальных показателей), и 5 восстановились частично (в обычных пределах, но> 5 % ниже первоначальных показателей). Один участник не восстановился, и отсутствуют данные о последующем наблюдении по другим 5 участникам. Контроль Прерывание приема препарата Вотриент и/или снижение дозировки следует сочетать с гипотензивным лечением (если присутствует гипертензия, см. раздел о гипертензии выше) у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ, согласно клиническим показаниям. Пациенты должны находится под тщательным наблюдением на предмет наличия клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Рекомендуется проводить первоначальную и периодическую оценку ФВЛЖ у пациентов с риском нарушений функции сердца. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» При применении препарата Вотриент отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT, принимающим антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также пациентам с соответствующими заболеваниями сердца препарат Вотриент следует использовать с осторожностью. При применении препарата Вотриент рекомендовано делать предварительную и последующие периодические электрокардиограммы и поддерживать уровень электролитов (например, кальция, магния, калия) в пределах нормы. Артериальный тромбоз Во время клинических исследований препарата Вотриент зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, ишемии миокарда, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Препарат Вотриент следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Воздействие препарата Вотриент на пациентов, перенесших заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, не изучалось. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы. Тромбоэмболия венозных сосудов Во время клинических исследований препарата Вотриент наблюдались случаи тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. При исследовании лечения ПКР и СМТ частота появления таких осложнений была выше в группе пациентов с СМТ (5 %), чем в группе пациентов с ПКР (2 %). Тромботическая микроангиопатия (ТМА) Сообщалось о случаях ТМА в клинических исследованиях препарата Вотриент, принимаемого в качестве монотерапии, в сочетании с бевацизумабом и в сочетании с топотеканом. В случае развития у пациента ТМА следует полностью отменить лечение препаратом Вотриент. После прекращения лечения наблюдалось прекращение симптомов ТМА. Препарат Вотриент не показан к применению в сочетании с другими препаратами. Кровотечения При проведении клинических исследований препарата Вотриент зарегистрированы случаи кровотечений. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Препарат Вотриент не подвергали исследованиям с участием пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутримозговые кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение последних 6 месяцев. Препарат Вотриент следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения кровотечения. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Перед началом применения препарата Вотриент этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризмы в анамнезе. Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) При применении препарата препарат Вотриент отмечались случаи перфорации и образования свищей ЖКТ. Зарегистрированы случаи перфорации с летальным исходом. Препарат Вотриент следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения перфорации или свищей ЖКТ. Заживление ран Исследования влияния препарата Вотриент на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут ухудшать заживление ран, препарат Вотриент следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении приема препарата Вотриент после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Препарат Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. Гипотиреоз В клинических исследованиях препарата Вотриент имели место случаи гипотиреоза. Рекомендуется провести исходное лабораторное исследование функции щитовидной железы; пациентам с гипотиреозом следует провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения препаратом Вотриент. При лечении препаратом Вотриент все пациенты должны обследоваться на предмет наличия признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. Необходимо периодически проводить лабораторный контроль функции щитовидной железы и принимать меры в соответствии со стандартной медицинской практикой. Синдром лизиса опухоли (СЛТ) На фоне применения препарата Вотриент отмечались случаи развития СЛТ, включая фатальные. Факторы риска развития СЛТ включают быстрый рост опухоли, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и дегидратацию. До начала применения препарата Вотриент следует провести профилактические мероприятия, например, устранить гиперурикемию и провести инфузионную терапию. Следует обеспечить тщательное наблюдение и соответствующую терапию в группе пациентов высокого риска. Протеинурия Во время клинических исследований препарата Вотриент отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется первоначальный и периодический мониторинг динамики протеинурии во время лечения, и пациенты должны наблюдаться на предмет прогрессирования протеинурии. В случае развития нефротического синдрома Вотриент следует отменить. Пневмоторакс В клинических исследованиях препарата Вотриент при распространенной саркоме мягких тканей имели место случаи пневмоторакса. Пациенты, принимающие препарат Вотриент, требуют тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса. Инфекции Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без), в некоторых случаях с летальным исходом. Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами Клинические исследования препарата Вотриент в сочетании с другими противоопухолевыми средствами терапии (включая пеметрексед, лапатиниб или пембролизумаб) были остановлены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена. Взаимодействия Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в связи с риском увеличения степени воздействия препарата Вотриент. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным ингибирующим действием на CYP3А4, Pgp и BCRP. Совместное применение с индукторами CYP3A4 следует избегать в связи с риском уменьшения воздействия препарата Вотриент. Наблюдались случаи гипергликемии во время совместного применения с кетоконазолом. Совместный прием препарата Вотриент с субстратами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) (например, иринотекан) следует назначать с осторожностью, так как препарат Вотриент является ингибитором UGT1A1. Следует избегать употребления грейпфрутового сока по время лечения препаратом Вотриент. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее, чем 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т.е. является практически «безнатриевым». Специальные предупреждения Применение в педиатрии В связи с тем, что механизм действия препарата Вотриент может значительно воздействовать на рост и формирование органов во время раннего постнатального развития у грызунов, препарат Вотриент не следует назначать детям младше 2 лет. Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы препарата Вотриент, а также избегать наступления беременности в период лечения препаратом Вотриент. Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема препарата Вотриент и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы препарата Вотриент, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Вотриент не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять трансопртными средствами и работать с механизмами. Отрицательное влияние на такие виды деятельности невозможно предсказать, исходя из фармакологии препарата Вотриент. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата Вотриент при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений и применения двигательных и когнитивных навыков. Пациенты должны избегать управления транспортными средствами или механизмами в случае появления головокружения, усталости или слабости.

Нет достаточных данных об использовании препарата Вотриент у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Если женщина принимала препарат Вотриент во время беременности или забеременела на фоне приема препарата Вотриент, необходимо донести до нее информацию о потенциальном вредном воздействии препарата на плод. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время приема препарата Вотриент. Период грудного вскармливания Безопасность приема препарата Вотриент в период грудного вскармливания не установлена. Неизвестно, выделяется ли препарат Вотриент или его метаболиты с молоком у людей. Нет данных в отношении выделения препарата Вотриент в молоко животных. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Во время лечения препаратом Вотриент следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Исследования на животных показывают, что лечение препаратом Вотриент может оказать воздействие на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Влияние других лекарственных средств на препарат Вотриент Лабораторные исследования показали, что окислительный метаболизм препарата Вотриент в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм препарата Вотриент. Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP Препарат Вотриент представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP. Совместное применение препарата Вотриент (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором CYP3A4 и Pgp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC(0–24) и Cmax на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно препарата Вотриент (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров препарата Вотриент Cmax (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только препарата Вотриент 800 мг и после приема препарата Вотриент 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее Cmax 59,2 мкг/мл, среднее AUC(0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы препарата Вотриент до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг препарата Вотриент один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться более сильное систематическое воздействие препарата Вотриент, чем при приеме только препарата Вотриент 800 мг один раз в сутки. Совместное применение с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации препарата Вотриент. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию препарата Вотриент в плазме. Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг препарата Вотриент приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC(0–24) и Cmax препарата Вотриент по сравнению с применением одного препарата Вотриент в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия препарата Вотриент. Совместное применение препарата Вотриент с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации препарата Вотриент в плазме крови. Совместный прием препарата Вотриент с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение препарата Вотриент, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать совместного применения препарата Вотриент и сильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу препарата Вотриент до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы препарата Вотриент. Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP. Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию препарата Вотриент в плазме. Совместный прием препарата Вотриент с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение препарата Вотриент, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика. Влияние препарата Вотриент на другие лекарственные средства В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что препарат Вотриент ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro человеческого прегнан-Х-рецептора (PXR). В исследованиях фармакологических свойств препарата Вотриент, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что препарат Вотриент не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Препарат Вотриент приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг препарата Вотриент один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Cmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. На основании значений in vitro IC50 и in vivo Cmax в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие препарата Вотриент на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp препаратом Вотриент в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Вотриент с другими субстратами BCRP и Pgp, принимаемыми внутрь. In vitro препарат Вотриент ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя исключать влияние препарата Вотриент на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения препарата Вотриент и симвастатина» ниже). Препарат Вотриент является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием препарата Вотриент 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м2 и иринотеканом 150 мг/м2 приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Препарат Вотриент может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние препарата Вотриент на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Вотриент с субстратами UGT1A1. Действие совместного приема препарата Вотриент и симвастатина Совместное применение препарата Вотриент и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты мета-анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований препарата Вотриент показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке препарата Вотриент и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение препарата Вотриент и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние препарата Вотриент на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина). Влияние приема пищи на препарат Вотриент Прием препарата Вотриент вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Cmax препарата. Таким образом, препарат Вотриент необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды. Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока Одновременное применение препарата Вотриент и эзомепразола снижает биодоступность препарата Вотриент приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения препарата Вотриент и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу препарата Вотриент вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов препарат Вотриент следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Препарат Вотриент необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте!