Гардасил® вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18) суспензия

Одна доза (0.5 мл) содержит активные вещества: тип 6 L1 белка вируса папилломы человека HPV 20 мкг тип 11 L1 белка вируса папилломы человека HPV 40 мкг тип 16 L1 белка вируса папилломы человека HPV 40 мкг тип 18 L1 белка вируса папилломы человека HPV 20 мкг вспомогательные вещества: алюминий (в виде аморфного алюминия гидроксифосфата сульфата адъюванта), натрия хлорид, L-гистидин, полисорбат 80, натрия борат, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Непрозрачная суспензия белого цвета

Гардасил® – это вакцина для применения в возрасте от 9 лет для предупреждения: -предраковых диспластических состояний (шейки матки, вульвы и влагалища), поражений анального канала, рака шейки матки и рака анального канала вызванных онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ), -остроконечных кондилом наружных половых органов (condyloma acuminata) этиологически связанных со специфичными типами ВПЧ.

Механизм действия Гардасил это адъювантная неинфекционная четырехвалентная рекомбинантная вакцина, приготовленная из высокоочищенных вирусоподобных частиц (VLPs) основного рекомбинантного капсидного белка L1 типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18. VLPs не содержат вирусную ДНК, они не могут инфицировать клетки, воспроизводить или вызывать болезнь. ВПЧ инфицирует только людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами указывают на то, что эффективность вакцин LI VLP опосредована развитием гуморального иммунного ответа. С типами ВПЧ 16 и 18 связывают развитие приблизительно 70% случаев рака шейки матки и 75–80% случаев рака анального канала; 80% аденокарцином in situ (AIS); 45-70% случаев цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (CIN 2/3); 25 % случаев цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN 1); примерно 70% случаев, вызванных ВПЧ, интраэпителиальной неоплазии высокой степени вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VаIN 2/3) и 80% случаев, вызванных ВПЧ, анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (AIN 2/3). С типами ВПЧ 6 и 11 связывают развитие приблизительно 90% случаев остроконечных кондилом и 10% случаев цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN I). CIN 3 и AIS считаются непосредственными предшественниками инвазивного рака шейки матки. Термин "предраковые поражения половых органов" в разделе 4.1 соответствует цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (CIN 2/3), интраэпителиальной неоплазии вульвы высокой степени (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища высокой степени (VaIN 2/3). Термин "предраковые поражения анального канала" в разделе 4.1 соответствует анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (AIN 2/3). Показание основано на демонстрации эффективности препарата Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет и на демонстрации иммуногенности Гардасила у детей и подростков в возрасте 9-15 лет. Клинические исследования Эффективность у женщин в возрасте от 16 до 26 лет Эффективность препарата Гардасил у женщин в возрасте от 16 до 26 лет была оценена в 4 плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических исследованиях Фазы II и III, включающих всего 20,541 женщин, которые были включены в исследование и вакцинированы без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Первичные конечные точки эффективности включали в себя поражения вульвы и влагалища (остроконечные кондиломы, VIN, VaIN), вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 и CIN любой степени и рак шейки матки (Протокол 013, FUTURE I), CIN 2/3 и AIS, рак и шейки матки, вызванные ВПЧ 16 или 18 (Протокол 015, FUTURE II), персистентная инфекция и болезнь, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007) и персистентная инфекция, вызванная ВПЧ 16 (Протокол 005). Первичные анализы эффективности в отношении вакцинных типов ВПЧ (ВПЧ 6, 11, 16 и 18) проводились в популяции для оценки эффективности по протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации в течение 1 года включения в исследование, без серьезных отклонений от протокола и “наивными” к соответствующим типам ВПЧ до дозы 1 и на протяжении 1 месяца после дозы 3 (Месяц 7). Результаты эффективности представлены для общего анализа протоколов исследований. Эффективность для CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 16/18, основана на данных из протоколов 005 (конечные точки, вызванные только типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность для всех других конечных точек основана на протоколах 007, 013 и 015. Средняя продолжительность последующего наблюдения для этих исследований составила 4.0, 3.0, 3.0 и 3.0 года для Протокола 005, Протокола 007, Протокола 013 и Протокола 015, соответственно. Средняя продолжительность последующего наблюдения для объединенных протоколов (005, 007, 013 и 015) составила 3.6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты из общего анализа. Гардасил был эффективным против ВПЧ-ассоциированного заболевания, вызванного каждым из четырех вакцинных типов ВПЧ. В конце исследования за лицами, включенными в два исследования Фазы-III (Протокол-013 и Протокол-015), наблюдали в течение 4 лет (средняя продолжительность 3.7 года). Интраэпителиальная цервикальная неоплазия (CIN) 2/3 степени (от умеренной до высокой степени дисплазии) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических исследованиях в качестве суррогатного маркера для рака шейки матки. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 015, за 2,536 женщинами в возрасте 16-23 лет наблюдали во время вакцинации Гардасилом в основном исследовании. В популяции PPE никаких случаев болезней, вызванных ВПЧ (CIN тяжелой степени тяжести, вызванная типами ВПЧ 6/11/16/18) не наблюдалось приблизительно в течение 14 лет (средняя продолжительность последующего наблюдения составила 11.9 лет). В этом исследовании долговременная защита была продемонстрирована статистически в течение приблизительно 12 лет. Эффективность у женщин, интактных к соответствующим вакцинным штаммам Эффективность измерялась начиная с посещения в месяц 7. В целом, 73% женщин были интактны (ПЦР негативные и серонегативные) ко всем 4 типам ВПЧ при регистрации в качестве участников. Результаты эффективности для соответствующих конечных точек, проанализированных через 2 года после включения в исследование и в конце исследования (средняя продолжительность последующего наблюдения = 3.6 года) у больных, выполнивших условие протокола и завершивших исследование представлены в Таблице 2. В дополнительном анализе эффективность вакцины Гардасил оценивали в отношении CIN 3 и AIS, вызванных ВПЧ 16/18. Таблица 2: Анализ эффективности препарата Гардасил в отношении поражений шейки матки тяжелой степени в популяции PPE Гардасил — Плацебо — % Эффективность через 2 года (95% ДИ) — Гардасил — Плацебо — % Эффективность*** в конце исследования (95% ДИ) Количество случаев Количество лиц* — Количество случаев Количество лиц * — Количество случаев Количество лиц * — Количество случаев Количество лиц * CIN 2/3 или AIS, вызванные ВПЧ 16/18 — 0 — 53 — 100.0 — 2** — 112 — 98.2 8487 — 8460 — (92.9, 100.0) — 8493 — 8464 — (93.5, 99.8) CIN 3, вызваннаяВПЧ 16/18 — 0 — 29 — 100 — 2** — 64 — 96.9 8487 — 8460 — (86.5, 100.0) — 8493 — 8464 — (88.4, 99.6) AIS, вызваннаяВПЧ 16/18 — 0 — 6 — 100 — 0 — 7 — 100 8487 — 8460 — (14.8, 100.0) — 8493 — 8464 — (30.6, 100.0) *Количество лиц с, как минимум, одним визитом последующего наблюдения после Месяца 7 **На основании вирусологического проявления вероятно, что первый случай ЦИН 3 у пациента, хронически инфицированного ВПЧ 52, этиологически связан с ВПЧ 52. Только в 1 из 11 образцов ВПЧ 16 был обнаружен (в Месяце 32.5), и он не обнаруживался в ткани, иссеченной во время LEEP (электрохирургическое петлевое иссечение). Во втором случае CIN 3, наблюдаемой у пациента, инфицированного ВПЧ 51 в День 1 (в 2 из 9 образцов); ВПЧ 16 был обнаружен в биопсии Месяца 51 (в 1 из 9 образцов), и ВПЧ 56 был обнаружен в 3 из 9 образцов в Месяце 52 в ткани, иссечённой во время LEEP. ***За пациентами наблюдали в течение 4 лет (средняя продолжительность 3.6 года) Примечание: Точечные оценки и доверительные интервалы корректируются по человеко-году последующего наблюдения. В конце исследования и в объединенных протоколах, • эффективность препарата Гардасил в отношении CIN 1, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 95.9 % (95% ДИ: 91.4, 98.4), • эффективность препарата Гардасил в отношении CIN (1, 2, 3) или AIS, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 96.0% (95% ДИ: 92.3, 98.2), • эффективность препарата Гардасил в отношении VIN 2/3 и VaIN 2/3, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 100% (95% ДИ: 67.2, 100) и 100% (95% ДИ: 55.4, 100), соответственно, • эффективность препарата Гардасил в отношении остроконечных кондилом, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 99.0% (95% ДИ: 96.2, 99.9). В Протоколе 012 эффективность препарата Гардасил в отношении 6 месячного выявления персистентной инфекции [пробы положительные по двум или более последовательным визитам 6 месяцев в отдельности (±1 месяц) или дольше], вызванной ВПЧ 16, составила 98.7% (95% ДИ: 95.1, 99.8) и 100.0% (95% ДИ: 93.2, 100.0) для ВПЧ 18 соответственно, после последующего наблюдения в течение 4 лет (средняя продолжительность 3.6 года). Для 12 месячного выявления персистентной инфекции эффективность в отношении ВПЧ 16 составила 100.0 % (95% ДИ: 93.9, 100.0) и 100.0% (95% ДИ: 79.9, 100.0) для ВПЧ 18 соответственно. Эффективность у женщин с признаками инфекции или болезни ВПЧ 6, 11, 16 или 18 в 1 день Не было подтверждения защиты от болезни, вызванной вакцинными типами ВПЧ, по которым женщины имели положительный результат ПЦР в день 1. Женщины, которые уже были инфицированы одним или несколькими типами ВПЧ, связанными с вакциной, до вакцинации, были защищены от клинического заболевания, вызываемого остальными вакцинными типами ВПЧ. Эффективность у женщин с предшествующей инфекцией или болезнью из-за ВПЧ 6, 11, 16 или 18, или без них Модифицированная популяция с назначенным лечением (ITT) включала в себя женщин независимо от исходного статуса ВПЧ в День 1, которые получали, как минимум, одну вакцинацию, и у которых подсчёт случаев начался в 1 месяц после дозы 1. Эта популяция приближается к общей популяции женщин в отношении распространенности инфекции или заболевания ВПЧ при включении в исследование. Результаты в обобщенном виде представлены в Таблице 3. Таблица 3: Эффективность препарата Гардасил при поражениях шейки матки тяжелой степени тяжести в модифицированной популяции ITT, включая женщин независимо от исходного статуса ВПЧ Гардасил — Плацебо — % Эффективность** через 2 года (95% ДИ) — Гардасил — Плацебо — % Эффективность** в конце исследования (95% ДИ) Количество случаев Количество лиц* — Количество случаев Количество лиц * — Количество случаев Количество лиц* — Количество случаев Количество лиц* CIN 2/3 или AIS, вызванные ВПЧ 16 или ВПЧ — 122 — 201 — 39.0 — 146 — 303 — 51.8 18 — 9831 — 9896 — (23.3, 51.7) — 9836 — 9904 — (41.1, 60.7) CIN 3, вызванная ВПЧ 6/18- — 83 — 127 — 34.3 — 103 — 191 — 46.0 9831 — 9896 — (12.7, 50.8) — 9836 — 9904 — (31.0, 57.9) AIS, вызванная ВПЧ 16/18 — 5 9831 — 11 9896 — 54.3 (<0, 87.6) — 6 9836 — 15 9904 — 60.0 (<0, 87.3) Количество лиц с, по крайней мере, одним визитом последующего наблюдения через 30 дней после Дня 1 **Процент эффективности рассчитывается из объединенных протоколов. Эффективность CIN 2/3 или AIS, вызванные ВПЧ 16/18, основана на данных из протоколов 005 (только конечные точки, вызванные типом 16), 007, 013 и 015. За пациентами наблюдали в течение 4 лет (средняя продолжительность 3.6 года). Примечание: точечные оценки и доверительные интервалы скорректированы по человеко-году последующего наблюдения. Эффективность в отношении VIN 2/3, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 73.3% (95% ДИ: 40.3, 89.4), в отношении VaIN 2/3, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 85.7% (95% ДИ: 37.6, 98.4) и в отношении остроконечных кондилом, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 80.3% (95% ДИ: 73.9, 85.3) в объединенных протоколах в конце исследования. Всего у 12% популяции объединенного исследования был аномальный мазок по Папаниколау, указывающий на CIN в День 1. Среди женщин с аномальным мазком по Папаниколау в День 1, которые не были подвержены соответствующим вакцинными типам ВПЧ в День 1, эффективность вакцины оставалась высокой. Среди женщин с аномальным мазком по Папаниколау в День 1, которые уже были инфицированы соответствующими вакцинными типами ВПЧ в День 1, эффективность вакцины не наблюдалась. Защита против общего бремени ВПЧ-ассоциированных цервикальных заболеваний у женщин 16 – 26 лет Влияние вакцины Гардасил в отношении совокупного риска для болезни шейки матки, вызванной ВПЧ (т.е. болезнь, вызванная любым типом ВПЧ) оценивалось через 30 дней после первой дозы у 17,599 лиц, включенных в два исследования эффективности Фазы III (Протоколы 013 и 015). Среди женщин, которые ранее не встречались с 14 наиболее распространенными типами ВПЧ, и у которых был отрицательный мазок по Папаниколау в День 1, введение Гардасила сократило заболеваемость CIN 2/3 или AIS, вызванных вакцинными или невакцинными типами ВПЧ на 42.7% (95% ДИ: 23.7, 57.3) и остроконечных кондилом на 82.8% (95% ДИ: 74.3, 88.8) в конце исследования. В модифицированной популяции ITT польза вакцины в отношении общей заболеваемости CIN 2/3 или AIS (вызванных любым типом ВПЧ) и остроконечных кондилом, была намного ниже, с сокращением на 18.4% (95% ДИ: 7.0, 28.4) и 62.5% (95% ДИ: 54.0, 69.5), соответственно, поскольку Гардасил не влияет на течение инфекций или заболевания, которые присутствуют в начале вакцинации. Влияние на процедуры радикальной терапии шейки матки Влияние вакцины Гардасил на показатели процедуры радикальной терапии шейки матки независимо от этиологических типов ВПЧ было оценено у 18,150 лиц, включенных в Протокол 007, Протоколы 013 и 015. В популяции, не подверженной ВПЧ (не «наивные» по отношению к 14 наиболее распространенным типам ВПЧ, и у которых был отрицательный результат мазка по Папаниколау в День 1), Гардасил сократил соотношение женщин, которые прошли процедуру радикальной терапии шейки матки (электрохирургическое петлевое иссечение или криоконизацию) на 41.9% (95% ДИ: 27.7, 53.5) в конце исследования. В популяции ITT соответствующее сокращение составило 23.9% (95% ДИ: 15.2, 31.7). Перекрестная эффективность Эффективность вакцины Гардасил в отношении CIN (любая степень) и CIN 2/3 или AIS, вызванных 10 невакцинными типами ВПЧ (ВПЧ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), структурно связанными с ВПЧ 16 или ВПЧ 18, была оценена в объединенной базе данных эффективности Фазы III (N=17,599) после средней продолжительности последующего наблюдения 3.7 года (в конце исследования). Была измерена эффективность в отношении конечных точек заболевания, вызванного предварительно заданными комбинациями невакцинных типов ВПЧ. Исследования не были обеспечены для проведения оценки эффективности в отношении заболевания, вызванного отдельными типами ВПЧ. Первичный анализ был проведен в популяциях, специфичных по типу, который требовал, чтобы женщины имели отрицательный результат для анализируемого типа, но которые могли иметь положительный результат для других типов ВПЧ (96% от общей популяции). Первичный анализ момента времени через 3 года не достиг статистическую значимость для всех предварительно заданных конечных точек. Окончательные результаты в конце исследования по объединенной заболеваемости CIN 2/3 или AIS в этой популяции после средней продолжительности последующего наблюдения 3.7 года, указаны в Таблице 4. По комбинированным конечным точкам статистически значимая эффективность в отношении болезни была продемонстрирована в отношении типов ВПЧ, филогенетически связанных с ВПЧ 16 (в основном ВПЧ 31), в то время как статистически значимая эффективность не наблюдалась для типов ВПЧ, филогенетически связанных с ВПЧ 18 (включая ВПЧ 45). Для 10 отдельных типов ВПЧ статистическая значимость была достигнута только для ВПЧ 31. Таблица 4: Результаты по CIN 2/3 или AIS у лиц, не подверженных ВПЧ, специфичного по типу† (результаты в конце исследования) Не наивные к типу ВПЧ ≥ 1 Комбинированная конечная точка — Гардасил — Плацебо — % Эффективность — 95% ДИ случаи — случаи (ВПЧ 31/45) ‡ — 34 — 60 — 43.2% — 12.1, 63.9 (ВПЧ 31/33/45/52/58) § — 111 — 150 — 25.8% — 4.6, 42.5 10 невакцинных типов ВПЧ║ — 162 — 211 — 23.0% — 5.1, 37.7 Типы, ассоциированные с ВПЧ-16 (A9 вид) — 111 — 157 — 29.1% — 9.1, 44.9 ВПЧ 31 — 23 — 52 — 55.6% — 26.2, 74.1† ВПЧ 33 — 29 — 36 — 19.1% — <0, 52.1† ВПЧ 35 — 13 — 15 — 13.0% — <0, 61.9† ВПЧ 52 — 44 — 52 — 14.7% — <0, 44.2† ВПЧ 58 — 24 — 35 — 31.5% — <0, 61.0† Типы, ассоциированные с ВПЧ-18 (A7 вид) — 34 — 46 — 25.9% — <0, 53.9 ВПЧ 39 — 15 — 24 — 37.5% — <0, 69.5† ВПЧ 45 — 11 — 11 — 0.0% — <0, 60.7† ВПЧ 59 — 9 — 15 — 39.9% — <0, 76.8† A5 вид (ВПЧ 51) — 34 — 41 — 16.3% — <0, 48.5† A6 вид (ВПЧ 56) — 34 — 30 — -13.7% — <0, 32.5† †Исследования не были обеспечены для проведения оценки эффективности в отношении заболевания, вызванного отдельными типами ВПЧ. ‡Эффективность была основана на сокращениях CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 31 §Эффективность была основана на сокращениях CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 31, 33, 52 и 58 "Включает идентифицированные анализом невакцинные типы ВПЧ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59. Эффективность у женщин в возрасте от 24 до 45 лет Эффективность вакцины Гардасил у женщин в возрасте от 24 до 45 лет была оценена в 1 плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании Фазы III (Протокол 019, FUTURE III), включающим всего 3,817 женщин, которые были включены в исследование и вакцинированы без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Первичные конечные точки эффективности включали объединенную заболеваемость персистентной инфекцией, остроконечных кондилом, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и раком шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, и персистирующей инфекцией, вызванных ВПЧ 16 или ВПЧ 18 (6 месячное выявление). Средняя продолжительность последующего наблюдения для этого исследования составила 4.0 года. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 019, за 685 женщинами в возрасте 24-45 лет наблюдали во время вакцинации Гардасилом в основном исследовании. В популяции PPE не наблюдалось никаких случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний (CIN любой степени и остроконечных кондилом, вызванные типами ВПЧ 6/11/16/18) на протяжении 10.1 лет (средняя продолжительность последующего наблюдения составила 8.7 лет). Эффективность у женщин, не наивных соответствующим вакцинным типам ВПЧ Первичные анализы эффективности проводились в популяции для оценки эффективности по протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации в течение 1 года включения в исследование, без серьезных отклонений от протокола и не подверженных соответствующему типу-(ам) ВПЧ до дозы 1 и на протяжении 1 месяца после дозы 3 (Месяц 7)). Эффективность была измерена после визита Месяца 7. Всего 67% лиц не были подвержены (ПЦР отрицательная и серонегативная) всем 4 типам ВПЧ при включении в исследование. Эффективность Гардасила в отношении объединенной заболеваемости персистентной инфекцией, остроконечных кондилом, поражениями вульвы и влагалища, СIN любой степени, AIS и раком шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составила 88.7% (95% ДИ: 78.1, 94.8). Эффективность Гардасила в отношении объединенной заболеваемости персистентной инфекцией, остроконечных кондилом, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и раком шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 84.7% (95% ДИ: 67.5, 93.7). Эффективность у женщин с предшествовавшей инфекцией или заболеванием вследствие ВПЧ 6, 11, 16 или 18 или без нее Популяция для полного анализа (также известная как популяция ITT) включала в себя женщин независимо от исходного статуса ВПЧ в День 1, которые получали, как минимум, одну вакцинацию, и у которых подсчет случаев начался в День 1. Эта популяция приближается к общей популяции женщин в отношении распространенности инфекции или заболевания ВПЧ при включении в исследование. Эффективность Гардасила в отношении объединенной заболеваемости персистентной инфекцией, остроконечных кондилом, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и раком шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составила 47.2% (95% ДИ: 33.5, 58.2). Эффективность Гардасила в отношении объединенной заболеваемости персистентной инфекцией, остроконечных кондилом, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и раком шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 41.6% (95% ДИ: 24.3, 55.2). Эффективность у женщин (16-45 лет) с подтверждением предшествовавшей инфекции с вакцинным типом ВПЧ (сероположительный), которая больше не обнаруживалась в начале вакцинации (ПЦР отрицательная) В ретроспективных анализах лиц (которые получали, как минимум, одну вакцинацию) с подтверждением предшествовавшей инфекции с типом ВПЧ вакцины (сероположительный), больше не обнаруживаемой (ПЦР отрицательная) в начале вакцинации, эффективность Гардасила для профилактики состояний вследствие повторного проявления того же типа ВПЧ, составила 100% (95% ДИ: 62.8, 100.0; 0 по сравнению с 12 случаями [n=2572 из объединенных исследований у молодых женщин]) в отношении CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и остроконечных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18 у женщин в возрасте 16-26 лет. Эффективность составила 68.2% (95% ДИ: 17.9, 89.5; 6 по сравнению с 20 случаями [n=832 из объединенных исследований среди молодых и взрослых женщин]) в отношении персистентной инфекции, вызванной ВПЧ 16 и 18, у женщин в возрасте 16-45 лет. Эффективность у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет Эффективность оценивалась в отношении наружных генитальных бородавок, интраэпителиальных неоплазий (PIN) в области мужского полового органа, перианальной и перинеальной области степени 1/2/3, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18. Эффективность Гардасила у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет была оценена в 1 плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании Фазы III (Протокол 020), включающем всего 4,055 мужчин, которые были включены и вакцинированы без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 2.9 года. В субпопуляции из 598 мужчин (Гардасил=299; плацебо=299) в Протоколе 020, которые самоопределились как имеющие секс с мужчинами (МСМ) была оценена эффективность в отношении интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN степени 1/2/3), рака анального канала и внутрианальной персистентной инфекции. МСМ подвержены более высокому риску ВПЧ-инфекции анального канала по сравнению с общей популяцией; предполагается, что абсолютная польза вакцинации в отношении профилактики рака анального канала в общей популяции является очень низкой. ВПЧ-инфекция была критерием исключения (см. раздел 4.4). Эффективность у мужчин, не подверженных соответствующим вакцинным типам ВПЧ Первичные анализы эффективности в отношении вакцины Х типу В ВПЧ (ВПЧ 6, 11, 16, 18), были проведены в популяции для оценки эффективности по протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации в течение 1 года включения в исследование, без серьезных отклонений от протокола и не подверженных соответствующему типу(ам) ВПЧ до дозы 1 и на протяжении 1 месяца после дозы 3 (Месяц 7)). Эффективность была измерена после визита Месяца 7. Всего 83% мужчин (87% гетеросексуальных субъектов и 61% субъектов МСМ) не были подвержены (ПЦР отрицательны и серонегативны) ко всем 4 типам ВПЧ при включении в исследование. Интраэпителиальная неоплазия анального канала (AIN) степени 2/3 (дисплазия умеренной и высокой степени злокачественности) использовалась в клинических исследованиях в качестве суррогатного маркера для рака анального канала. Результаты эффективности по соответствующим конечным точкам, проанализированным в конце исследования (средняя продолжительность последующего наблюдения 2.4 года) в популяции по протоколу, представлены в Таблице 5. Эффективность в отношении PIN степеней 1/2/3 не была продемонстрирована. Таблица 5: Эффективность вакцины Гардасил в отношении поражений наружных половых органов в популяции PPE* мужчин в возрасте 16-26 лет Конечная точка — Гардасил — Плацебо — % Эффективность (95%ДИ) N — Количество случаев — N — Количество случаев Поражения наружных половых органов, вызванные ВПЧ 6/11/16/18 Поражения наружных половых органов — 1394 — 3 — 1404 — 32 — 90.6 (70.1. 98.2) Остроконечные кондиломы — 1394 — 3 — 1404 — 28 — 89.3 (65.3, 97.9) PIN1/2/3 — 1394 — 0 — 1404 — 4 — 100.0 (-52.1, 100.0) *Лица в популяции PPE получили все 3 вакцинации в течение 1 года включения в исследование, и у них не было серьезных отклонений от протокола, и они не были подвержены соответствующему типу(ам) ВПЧ до дозы 1 и на протяжении 1 месяца после дозы 3 (Месяц 7). В анализе в конце исследования по поражениям анального канала в популяции МСМ (средняя продолжительность последующего наблюдения составила 2.15 года), профилактический эффект в отношении интраэпителиальной неоплазии анального канала 2/3, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18, составил 74.9% (95 % ДИ: 8.8, 95.4; 3/194 по сравнению с 13/208), а в отношении AIN 2/3, вызванной ВПЧ 16 или 18–86.6% (95 % ДИ: 0.0, 99.7; 1/194 по сравнению с 8/208). Продолжительность защиты от рака анального канала в данный момент не известна. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 020, за 917 мужчинами в возрасте 16-26 лет наблюдали во время вакцинации Гардасилом в основном исследовании. В популяции PPE никаких случаев остроконечных кондилом, вызванной типами ВПЧ 6/11, поражений наружных половых органов, вызванных ВПЧ 6/11/16/18 или интраэпителиальной неоплазии анального канала тяжелой степени тяжести, вызванной ВПЧ 6/11/16/18 у МСМ не наблюдались на протяжении 11.5 лет (средняя продолжительность последующего наблюдения 9.5 лет). Эффективность у мужчин с и без предшествующей инфекцией или заболеванием, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18 Популяция для полного анализа включала в себя мужчин независимо от исходного статуса ВПЧ в День 1, которые получали, как минимум, одну вакцинацию, и у которых подсчет случаев начался в День 1. Эта популяция приближается к общей популяции мужчин в отношении распространенности инфекции или заболевания ВПЧ при включении в исследование. Эффективность вакцины Гардасил в отношении наружных генитальных бородавок, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 68.1% (95% ДИ: 48.8, 79.3). Эффективность вакцины Гардасил в отношении интраэпителиальной неоплазии анального канала 2/3, вызванной ВПЧ 6, 11, 16, 18 и AIN 2/3, вызванной ВПЧ 16 или 18 в подисследовании МСМ, составила 54.2% (95% ДИ: 18.0, 75.3; 18/275 по сравнению с 39/276) и 57.5% (95% ДИ: -1.8, 83.9; 8/275 по сравнению с 19/276 случаями), соответственно. Защита против общего бремени ВПЧ-ассоциированных заболеваний у мужчин 16 – 26 лет Влияние вакцины Гардасил в отношении совокупного риска по поражениям наружных половых органов было оценено после первой дозы у 2,545 лиц, включенных в исследование эффективности Фазы III (Протокол 020). Среди мужчин, которые не были ранее подвержены действию 14 наиболее распространенных типов ВПЧ, введение препарата Гардасил сократило количество случаев поражения наружных половых органов, вызванных вакцинными или невакцинными типами ВПЧ, на 81.5% (95% ДИ: 58.0, 93.0). В популяции всей анализируемой группы (АГ) польза вакцины в отношении общей частоты возникновения ПНП (поражения наружных половых органов) была ниже, с сокращением на 59.3% (95% ДИ: 40.0, 72.9), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекций или заболевания, которые присутствуют в начале вакцинации. Влияние на биопсию и процедуры радикальной терапии Влияние вакцины Гардасил на показатели биопсии и лечения ПНП независимо от этиологических типов ВПЧ было оценено у 2,545 лиц, включенных в Протокол 020. В популяции, не подверженной ВПЧ, (не были ранее подвержены действию 14 наиболее распространенных типов ВПЧ), Гардасил сократил соотношение мужчин, у которых была биопсия, на 54.2% (95% ДИ: 28.3, 71.4) и, которые получали лечение, на 47.7% (95% ДИ: 18.4, 67.1) в конце исследования. В популяции АГ соответствующее сокращение составило 45.7% (95% ДИ: 29.0, 58.7) и 38.1% (95% ДИ: 19.4, 52.6). Иммуногенность Анализы для измерения иммунного ответа Не было установлено минимального уровня антител, связанного с защитой, для вакцин против ВПЧ. Иммуногенность Гардасила была оценена у 20,132 (Гардасил n=10,723; плацебо n=9,409) девушек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет, 5,417 (Гардасил n=3,109; плацебо n=2,308) мальчиков и мужчин в возрасте от 9 до 26 лет и 3,819 женщин в возрасте от 24 до 45 лет (Гардасил n=1,911, плацебо n=1,908). Иммунохимические методы анализа, специфичные по типу, конкурентный иммунохимический метод анализа на основе Luminex (cLIA), типоспецифичный стандарт, использовались для оценки иммуногенности для каждого вакцинного типа. Этот анализ измеряет антитела в отношении единичного эпитопа, подлежащего нейтрализации, для каждого отдельного типа ВПЧ. Иммунные ответы на Гардасил в 1 месяц после дозы 3 В клинических исследованиях среди женщин в возрасте от 16 до 26 лет, 99.8%, 99.8%, 99.8% и 99.5% лиц, которые получали Гардасил, стали сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18, соответственно, к 1 месяцу после дозы 3. В клиническом исследовании среди женщин в возрасте от 24 до 45 лет, 98.4%, 98.1%, 98.8% и 97.4% лиц, которые получали Гардасил, стали сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18, соответственно, к 1 месяцу после дозы 3. В клинических исследованиях среди мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, 98.9%, 99.2%, 98.8% и 97.4% лиц, которые получали Гардасил, стали сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18, соответственно, к 1 месяцу после дозы 3. Гардасил индуцировал высокие Средние Геометрические Значения Титров (СГТ) против ВПЧ через 1 месяц после дозы 3 во всех протестированных возрастных группах. Как ожидалось для женщин в возрасте от 24 до 45 лет (Протокол 019), наблюдаемые титры антител были ниже, чем те, что наблюдались у женщин в возрасте от 16 до 26 лет. Уровни антител к ВПЧ у лиц, получавших плацебо, у которых ВПЧ-инфекция была устранена (сероположительные и ПЦР отрицательные) были в значительной степени ниже, чем те, которые были индуцированы вакциной. Более того, уровни антител к ВПЧ (СГТ) у вакцинированных лиц оставались на граничном значении серологического статуса или выше его во время долгосрочного последующего наблюдения исследований Фазы III (смотрите ниже под Устойчивостью Иммунного Ответа Гардасила). Эффективность вакцинации препаратом Гардасил у женщин и девочек на основании иммунного бриджинга В клиническом исследовании (Протокол 016) сравнивали иммуногенность Гардасила у девушек в возрасте 10-15 лет с иммуногенностью у женщин в возрасте 16-23 лет. В группе вакцинированных от 99.1 до 100% становились сероположительными ко всем вакцинным серотипам к 1 месяцу после дозы 3. В Таблице 6 сравниваются СГТ против ВЧП 6, 11, 16 и 18 после дозы 3 месяца 1 у девушек в возрасте 9-15 лет с СГТ женщин в возрасте 16-26 лет. Таблица 6: Иммунный бриджинг между девушками в возрасте 9-15 лет и женщинами в возрасте 16-26 лет (популяция по протоколу) на основании титров, измеренных посредством cLIA (Иммунохемилюминесцентный анализ) Девушки в возрасте 9-15 лет (Протоколы 016 и 018) — Женщины в возрасте 16- 26 лет (Протоколы 013 и 015) n — СГТ (95% ДИ) — n — СГТ (95% ДИ) ВПЧ 6 — 915 — 929 (874, 987) — 2631 — 543 (526, 560) ВПЧ 11 — 915 — 1303 (1223, 1388) — 2655 — 762 (735, 789) ВПЧ 16 — 913 — 4909 (4548, 5300) — 2570 — 2294 (2185, 2408) ВПЧ 18 — 920 — 1040 (965, 1120) — 2796 — 462 (444, 480) СГТ- среднее геометрическое значение титра в мМЕ/мл (мМЕ = милли-Мерк единицы) Ответы против ВПЧ в Месяце 7 среди девушек в возрасте 9-15 лет были не меньше ответов против ВЧП у женщин в возрасте 16-26 лет, для которых эффективность была установлена в исследованиях Фазы III. Иммуногенность была связана с возрастом, и уровни антител к ВПЧ Месяца 7 были значительно выше у более молодых лиц младше 12 лет, чем у людей старше этого возраста. На основании этого иммунного бриджинга предполагается эффективность вакцины Гардасил у девушек в возрасте 9-15 лет. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 018, за 369 девушками в возрасте 9-15 лет наблюдали во время вакцинации препаратом Гардасил в основном исследовании. В популяции PPE никаких случаев болезней от ВПЧ (CIN любой степени и остроконечных кондилом, вызванные типами ВПЧ 6/11/16/18) не наблюдались на протяжении 10.7 лет (средняя продолжительность последующего наблюдения 10.0 лет). Эффективность вакцинации препаратом Гардасил у мужчин и мальчиков на основании иммунного бриджинга Три клинических исследования (Протоколы 016, 018 и 020) использовались для сравнения иммуногенности Гардасила у мальчиков в возрасте 9-15 лет с мужчинами в возрасте 16-26 лет. В группе вакцинированных от 97.4 до 99.9% становились сероположительными ко всем серотипам вакцины к 1 месяцу после дозы 3. В Таблице 7 сравниваются СГТ против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 после дозы 3 месяца 1 у мальчиков в возрасте 9-15 лет с СГТ у мужчин в возрасте 16-26 лет. Таблица 7: Иммунный бриджинг между мальчиками в возрасте 9-15 лет и мужчинами в возрасте 16-26 лет (популяция по протоколу) на основании титров, измеренных посредством cLIA (Иммунохемилюминесцентный анализ) Мальчики в возрасте 9-15 лет — Мужчины в возрасте 16-26 лет n — СГТ (95% ДИ) — n — СГТ (95% ДИ) ВПЧ 6 — 884 — 1038 (964, 1117) — 1093 — 448 (419, 479) ВПЧ 11 — 885 — 1387 (1299, 1481) — 1093 — 624 (588, 662) ВПЧ 16 — 882 — 6057 (5601, 6549) — 1136 — 2403 (2243, 2575) ВПЧ 18 — 887 — 1357 (1249, 1475) — 1175 — 403 (375, 433) СГТ- среднее геометрическое значение титра в мМЕ/мл (мМЕ = милли-Мерк единицы) Ответы против ВПЧ в Месяце 7 среди мальчиков в возрасте 9-15 лет были не меньше ответов против ВПЧ у мужчин в возрасте 16-26 лет, для которых эффективность была установлена в исследованиях Фазы III. Иммуногенность была связана с возрастом, и уровни антител к ВПЧ Месяца 7 были значительно выше у более молодых лиц. На основании этого иммунного бриджинга предполагается эффективность Гардасила у мальчиков в возрасте 9-15 лет. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 018, за 326 мальчиками в возрасте 9-15 лет наблюдали во время вакцинации Гардасилом в основном исследовании. В популяции PPE никаких случаев болезней от ВПЧ (поражения наружных половых органов, вызванные типами ВПЧ 6/11/16/18) не наблюдались на протяжении 10.6 лет (средняя продолжительность последующего наблюдения составила 9.9 лет). Устойчивость иммунного ответа на вакцину Гардасил За субпопуляцией лиц, включенных в исследования Фазы III, наблюдали в течение долгосрочного периода по безопасности, иммуногенности и эффективности. Дополнительно к cLIA использовали иммунохимический метод анализа общего иммуноглобулина G (IgG) Luminex (IgG LIA) для оценки устойчивости иммунного ответа. Во всех популяциях (женщины в возрасте 9–45 лет, мужчины в возрасте 9–26 лет), пиковые СГТ cLIA против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 наблюдались в Месяце 7. В последующем СГТ снизились на протяжении Месяцев 24–48, а затем в целом стабилизировались. Продолжительность иммунитета после 3-дозовой вакцинации наблюдалась в течение 14 лет после вакцинации. За девочками и мальчиками, вакцинированными препаратом Гардасил в возрасте 9-15 лет в основном исследовании Протокола 018 наблюдали в расширенном исследовании. В зависимости от типа ВПЧ 60-96% и 78-98% субъектов были сероположительными при определении посредством cLIA и IgG LIA соответственно через 10 лет после вакцинации (смотрите Таблицу 8). Таблица 8: Долгосрочные данные по иммуногенности (популяция по протоколу), основанные на сероположительных субъектах, измеренных посредством cLIA и IgG LIA (Протокол 018) через 10 лет, у девочек и мальчиков в возрасте 9-15 лет cLIA — IgG LIA n — % сероположительных субъектов — n — % сероположительных субъектов ВПЧ 6 — 409 — 89% — 430 — 93% ВПЧ 11 — 409 — 89% — 430 — 90% ВПЧ 16 — 403 — 96% — 426 — 98% ВПЧ 18 — 408 — 60% — 429 — 78% За женщинами, вакцинированными Гардасилом в возрасте 16-23 лет в основном исследовании Протокола 015, наблюдали в расширенном исследовании. Через четырнадцать лет после вакцинации 91%, 91%, 98% и 52% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в cLIA, соответственно, и 98%, 98%, 100% и 94% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в IgG LIA, соответственно. За женщинами, вакцинированными Гардасилом в возрасте 24-45 лет в основном исследовании Протокола 019, наблюдали в расширенном исследовании. Через десять лет после вакцинации 79%, 85%, 94% и 36% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в cLIA, соответственно, и 86%, 79%, 100% и 83% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в IgG LIA, соответственно. За мужчинами, вакцинированными Гардасилом в возрасте 16-26 лет в основном исследовании Протокола 020, наблюдали в расширенном исследовании. Через десять лет после вакцинации 79%, 80%, 95% и 40% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в cLIA, соответственно, и 92%, 92%, 100% и 92% были сероположительными против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 в IgG LIA, соответственно. В этих исследованиях, лица, которые были сероотрицательными по анти-ВПЧ 6, анти-ВПЧ 11, анти-ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 в cLIA все еще были защищены от клинического заболевания после последующего наблюдения 14 лет для женщин в возрасте 16-23 лет, 10 лет для женщин в возрасте 24-45 лет и 10 лет для мужчин в возрасте 16-26 лет. Признаки анамнестического иммунного ответа (иммунной памяти) Признаки анамнестического иммунного ответа наблюдались у вакцинированных женщин, имевших сероположительную реакцию на соответствующий тип(ы) ВПЧ до вакцинации. Кроме того, субпопуляция вакцинированных женщин, которые получили дозу вакцины Гардасил через 5 лет после начала вакцинации, демонстрировала быструю и сильную анамнестическую реакцию, которая превышала СГТ антител к ВПЧ, наблюдаемые через 1 месяц после дозы 3. ВИЧ инфицированные субъекты Академическое исследование, документирующее безопасность и иммуногенность препарата Гардасил, было проведено у 126 ВИЧ-инфицированных субъектов возрасте 7-12 лет (из которых 96 получили Гардасил). Сероконверсия ко всем четырем антигенам произошла у более чем 96 % субъектов. СГТ были в некоторой степени ниже тех, что были сообщены у неинфицированных ВИЧ субъектов того же возраста в других исследованиях. Клиническая значимость более низкого ответа не известна. В других исследованиях профиль безопасности был сопоставим с таковым у неинфицированных ВИЧ субъектов. Вакцинация не воздействовала на CD4% или РНК ВИЧ в плазме. Иммунные ответы на Гардасил с помощью 2-дозовой схемы у лиц в возрасте 9-13 лет Клиническое исследование показало, что среди девушек, которые получали 2 дозы вакцины против ВПЧ с перерывом 6 месяцев, образование антител к 4 типам ВПЧ, через один месяц после последней дозы было не меньшим, чем образование антител среди молодых женщин, которые получали 3 дозы вакцины в течение 6 месяцев. В Месяце 7, в популяции по протоколу иммунный ответ у девушек в возрасте 9-13 лет (n=241), которые получили 2 дозы вакцины Гардасил (в 0, 6 месяцев) был не меньше и численно выше в отношении иммунного ответа у женщин в возрасте 16-26 лет (n=246), которые получили 3 дозы вакцины Гардасил (через 0, 2, 6 месяцев). В последующем наблюдении продолжительностью 36 месяцев СГТ у девушек (2 дозы, n=86) оставалось не меньшим, чем СГТ у женщин (3 дозы, n=86) ко всем 4 типам ВПЧ. В том же исследовании у девочек в возрасте 9-13 лет иммунный ответ после 2-дозовой схемы был численно ниже, чем после 3-дозовой схемы (n=248 в Месяце 7; n=82 в Месяце 36). Апостериорные анализы проводились через 120 месяцев наблюдения у девушек (2 дозы, n=35; 3 дозы, n=38) и женщин (3 дозы, n=30). Соотношения СГТ (девушки, получившие 2 дозы/женщины, получившие 3 дозы) варьировались от 0,99 до 2,02 для всех 4 типов ВПЧ. Соотношение СГТ (девушки, получившие 2 дозы/девушки, получившие 3 дозы) варьировалось от 0,72 до 1,21 для всех 4 типов ВПЧ. Нижняя граница 95% ДИ всех соотношений СГТ оставалась >0,5 до 120 месяцев (за исключением для ВПЧ 18 у девочек, получивших 2 дозы/девочек, получивших 3 дозы). Показатели серопозитивности у девочек и женщин были > 95 % для типов ВПЧ 6, 11 и 16, а показатели серопозитивности для ВПЧ 18 были > 80 % у девочек, получивших 2 дозы, > 90 % у девочек, получивших 3 дозы, и > 60 % у женщин, получивших 3 дозы, по результатам cLIA. Профилактика ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза (JoRRP) путем вакцинации девочек и женщин детородного возраста JoRRP вызывается инфекцией верхних дыхательных путей, преимущественно 6 и 11 типами ВПЧ, которые передаются вертикально (от матери к ребенку) во время родов. Обсервационные исследования в США и Австралии показали, что вакцинация препаратом Гардасил начиная с 2006 г. привела к снижению заболеваемости JoRRP на популяционном уровне.

Режим дозирования Лица в возрасте от 9 до 13 лет включительно Гардасил® можно вводить согласно 2-дозовой схеме (0.5 мл в месяцы 0 и 6). Если вторая доза вакцины вводится ранее истечения 6 месяцев после первой дозы, то всегда необходимо вводить третью дозу. Альтернативно, Гардасил® можно вводить согласно 3-дозовой (0.5 мл в 0, 2 и 6 месяцы) схеме. Вторую дозу необходимо вводить, как минимум, черед месяц после первой дозы, а третью дозу необходимо вводить, как минимум, через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы необходимо вводить в течение 1-годичного периода. Лица в возрасте от 14 лет и старше Гардасил® необходимо вводить согласно 3-дозовой (0.5 мл в 0, 2, 6 месяцы) схеме. Вторую дозу необходимо вводить, как минимум, черед месяц после первой дозы, а третью дозу необходимо вводить, как минимум, через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы необходимо вводить в течение 1-годичного периода. Применение вакцины Гардасил® должно быть в соответствии с официальными рекомендациями. Применение в педиатрии Не были установлены безопасность и эффективность препарата Гардасил® у детей младше 9 лет. Имеющихся данных нет. Рекомендуется, чтобы лица, получающие первую дозу вакцины Гардасил®, завершили курс вакцинации препаратом Гардасил®. Не была установлена необходимость в бустерной дозе. Способ применения Вакцину Гардасил® вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча или переднелатеральную область бедра. Не вводить внутривенно! Подкожное и внутрикожное введение не изучалось, поэтому такие методы введения не рекомендуются.

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ; - лица, у которых развиваются симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности после получения дозы вакцины Гардасил®, не должны получать последующие дозы; - введение вакцины Гардасил® необходимо отложить лицам, страдающим от острого тяжелого лихорадочного заболевания. Однако наличие незначительной инфекции, такой как лёгкая инфекция верхних дыхательных путей или субфебрильная температура тела, не является противопоказанием для иммунизации.

Очень часто (≥ 1/10) • головная боль, повышение температуры тела • покраснение, припухлость, болезненность в месте введения вакцины (продолжительность реакций не превышает 5 суток и не требует назначения медикаментозной терапии) Часто (≥ 1/100 до < 1/10) • головокружение, тошнота • боль в конечностях • зуд, гематома в месте введения вакцины Очень редко <1/10 000) • бронхоспазм Результаты постмаркетинговых исследований • реакции гиперчувствительности, включая анафилактические, анафилактоидные реакции, бронхоспазм, крапивницу • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия • артралгия, миалгия • астения, озноб, усталость, недомогание, папула в месте введения • рвота • острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, обмороки, иногда сопровождающиеся тонико-клоническими судорогами • панникулит (целлюлит) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz или ТОО АНКОР Персонал Центральная Азия, Казахстан, г. Алматы, пр. Достык,38 бизнеc-центр «Кен Дала», 3 этаж, офис 302С Тел.: +7 (727) 330-42-66 Электронная почта: dpoccis2@merck.com

Сообщалось о введении доз вакцины Гардасил® выше рекомендуемых. В целом, сообщаемый профиль побочных эффектов был сопоставим с профилем побочных эффектов, наблюдаемым при приеме рекомендуемых разовых доз вакцины Гардасил®. Лечение: симптоматическое

Неприменимо Специальные предупреждения Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии введенного препарата следует четко записывать. Решение о вакцинации должно приниматься индивидуально с учетом оценки пользы от вакцинации и возможности контакта с ВПЧ-инфекцией в прошлом. Как и в случае со всеми инъекционными вакцинами соответствующее лечение должно быть всегда легко доступно в случае редких анафилактических реакций после введения вакцины. Обморок (кратковременная потеря сознания), иногда сопровождаемый падением, может произойти после и даже до введения любой вакцины, особенно у подростков как следствие психогенной реакции на инъекцию. Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как кратковременное расстройство зрения, парестезия и тонические и клонические движения конечностей во время восстановления. Поэтому за состоянием вакцинированных следует наблюдать в течение 15 минут после введения вакцины Гардасил®. Очень важно обеспечить наличие необходимой помощи для предупреждения травм при возможном падении во время обморока. Как и при использовании любой другой вакцины, вакцина Гардасил® может быть эффективной не у всех реципиентов. Гардасил® будет защищать только от болезней, которые вызваны типами ВПЧ 6, 11, 16 и 18 и ограниченно от болезней, вызванных определенными типами, связанными с ВПЧ. Поэтому необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности от заболеваний, передающихся половым путем. Гардасил® предназначен только для профилактического применения и не оказывает действия на активные ВПЧ-инфекции или установленное клиническое заболевание. Не было показано, что Гардасил® имеет терапевтический эффект. Поэтому вакцина не показана для лечения рака шейки матки, высокозлокачественных диспластических поражений шейки матки, вульвы и влагалища или остроконечных кондилом. Он также не предназначен для предупреждения прогрессирования других установленных поражений, вызванных ВПЧ. Вакцина Гардасил® не предупреждает развития заболеваний, обусловленных вакцинными типами ВПЧ, при вакцинации пациента, уже инфицированного этими типами ВПЧ. При применении препарата Гардасил® у взрослых женщин необходимо учитывать различия в распространенности типа ВПЧ в различных географических регионах. Вакцинация не является заменой для профилактического цервикального скрининга. Поскольку ни одна вакцина не является на 100% эффективной, и Гардасил® не будет обеспечивать защиту от каждого типа ВПЧ или от существующих ВПЧ-инфекций, то профилактический цервикальный скрининг остается критически важным, и необходимо следовать местным рекомендациям. Безопасность и иммуногенность вакцины были оценены у лиц в возрасте 7-12 лет, о которых было известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). У лиц с нарушенной реактивностью иммунной системы вследствие применения иммунодепрессантов, генетического дефекта и других причин, может не быть иммунного ответа. Вакцину Гардасил® следует вводить с осторожностью лицам с тромбоцитопенией и любыми нарушениями свертывания крови, поскольку после внутримышечной инъекции у таких больных может развиться кровотечение. Проводились долгосрочные исследования последующего наблюдения для определения продолжительности защиты. Нет данных по безопасности, иммуногенности или эффективности для подтверждения изменения во время вакцинации препаратом Гардасил® в других вакцинах от ВПЧ, которые не охватывают те же типы ВПЧ. Для достижения эффективных результатов, курс вакцинации должен быть завершен полностью. Натрий Гардасил® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нет данных, указывающих на то, что Гардасил® влияет на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Беременность Специальные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. В этой связи следует избегать вакцинации во время беременности. В случае наступления беременности до завершения 3-дозового режима вакцинации следует отложить ревакцинацию до исхода беременности. Не существует доказательств, указывающих на то, что введение вакцины Гардасил® оказывает негативное воздействие на фертильность, беременность или ребенка. Лактация Неизвестно, выделяются ли антигены, используемые для приготовления вакцины, или антитела, стимулируемые вакциной, с грудным молоком человека.

Во всех клинических исследованиях лица, которые получали иммуноглобулин или препараты, производимые из крови, в течение 6 месяцев до первой дозы вакцины, были исключены. Применение с другими вакцинами Введение вакцины Гардасил® одновременно (для инъекционных вакцин, в другое место инъекции), с вакциной против гепатита B (рекомбинантная вакцина против гепатита В) не препятствовало иммунному ответу на типы ВПЧ. Показатели серопротекции (соотношение лиц, достигающих серопротективный уровень антител к поверхностному антигену вируса гепатита B >10 мМЕ/мл) не были подвержены воздействию. Средние геометрические значения титров антител к поверхностному антигену вируса гепатита B были ниже при одновременном введении, но клиническая значимость этого наблюдения не известна. Гардасил может назначаться совместно с комбинированной противодифтерийной, противостолбнячной, противококлюшной (бесклеточный компонент) и/или полиомиелитной (инактивированной) бустер-вакциной (dTap, dT-IPV, dTap-IPV) без значительного изменения иммунного ответа на любые компоненты вакцин. Однако в группе с одновременным введением вакцины наблюдалась тенденция более низких среднегеометрических титров антител к ВПЧ. Клиническая значимость этого наблюдения не известна. Это основано на результатах из клинического исследования, в котором комбинированная вакцина АКДС вводилась одновременно с первой дозой вакцины Гардасил®. Введение вакцины Гардасил® одновременно с другими вакцинами перечисленными выше не изучалось. Применение с гормональными контрацептивами Применение гормональных контрацептивов не влияет на развитие иммунного ответа после введения вакцины Гардасил®.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить флакон и одноразовый шприц в защищенном от света месте в картонной пачке. Гардасил следует вводить как можно скорее после извлечения из холодильника. Данные о стабильности показывают, что компоненты вакцины устойчивы в течение 96 часов при хранении при температуре от 8°С до 40°С. По истечении данного периода времени Гардасил подлежит применению или уничтожению. Эти данные предназначены для руководства медицинским работникам только в случае временных колебаний температур. Хранить в недоступном для детей месте!