Механизм действия
Эндотелин (ЕТ)-1 и его рецепторы (ЕТA и ЕТB) являются посредниками разнообразных эффектов, таких как вазоконстрикция, фиброз, пролиферация, гипертрофия и воспаление. При таких патологических состояниях, как ЛАГ, местная система ЕТ находится в гиперактивном состоянии и участвует в развитии сосудистой гипертрофии и повреждении органов.
Мацитентан является активным при пероральном приеме антагонистом рецепторов к эндотелину, действующим как на ЕТA, так и на ЕТB-рецепторы и обладающим почти в 100 раз большей селективностью по отношению к ЕТA-рецепторам по сравнению с ЕТB-рецепторами in vitro. Мацитентан обладает высокой афинностью и продолжительно блокирует ЕТ-рецепторы в гладкомышечных клетках лёгочных артерий у человека. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность у пациентов с ЛАГ
В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (AC-055-302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ с целью оценки долгосрочного эффекта в отношении частоты осложнений или летальности были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] один раз в день).
На исходном уровне большинство включенных в исследование пациентов (64%) получали стабильную дозу специфического препарата для лечения ЛАГ: пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы (61%) и/или ингаляционные/пероральные простаноиды (6%).
Первичной конечной точкой исследования было время появления первого случая заболеваемости или смертности, за период до окончания двойного слепого лечения. К таким случаям относились смерть, артериальная септостомия, трансплантация легкого или начало внутривенного (в/в) или подкожного (п/к) введения простаноидов, или иное ухудшение ЛАГ. Под «другим ухудшением» в течении ЛАГ подразумевалось наличие всех трех из следующих элементов: стойкое снижение расстояния, проходимого за 6 минут (6MWD), по меньшей мере на 15% от исходного; усугубление симптомов ЛАГ (ухудшение ФК ВОЗ или недостаточность правых отделов сердца) и необходимость добавления нового препарата для лечения ЛАГ. Все случаи были подтверждены независимым экспертным комитетом, ослепленным по типу лечения.
Наблюдение за статусом жизни пациентов продолжалось до завершения исследования (ЗИ). ЗИ устанавливалось после того, как было достигнуто предварительно определенное количество событий, соответствовавших основному критерию эффективности. За период от завершения лечения (ЗЛ) до ЗИ пациенты могли получать мацитентан в открытом режиме в дозе 10 мг или альтернативный препарат для лечения ЛАГ. В целом медиана длительности двойного слепого лечения составляла 115 недель (максимум до 188 недель применения мацитентана).
Средний возраст всех пациентов составил 46 лет (от 12 до 85 лет, в том числе 20 пациентов до 18 лет, 706 пациентов в возрасте от 18 до 74 лет и 16 пациентов в возрасте 75 лет и старше); большинство пациентов составляли лица европеоидной расы (55%), большая часть были женского пола (77%). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) был определен как II, III и IV, соответственно, у 52 %, 46 % и 2 % пациентов.
Наиболее частой этиологией в исследуемой популяции была идиопатическая или наследственная ЛАГ (57%), на втором месте - ЛАГ, обусловленная заболева-ниями соединительной ткани (31%), ЛАГ, связанная с компенсированным простым врожденным пороком сердца (8%), и ЛАГ, ассоциированная с другими этиологическими факторами (лекарственные препараты и токсины [3%] и ВИЧ [1%]).
Анализируемые конечные точки
Лечение мацитентаном в дозе 10 мг привело к 45% снижению (отношение риска [ОР] 0.55; 97.5% ДИ: 0.39-0.76; значение одностороннего лог-рангового критерия р<0.0001) риска составного показателя осложнений/летальности в период до ЗЛ в сравнении с плацебо [рисунок 1 и таблица 1]. Эффект лечения устанавливался рано и имел стойкий характер.
Эффективность мацитентана в дозе 10 мг в отношении основного оценочного показателя имела стабильный характер в подгруппах, различавшихся по возрасту, полу, этническому происхождению, географическому региону, этиологии заболевания и по тому, проводилась ли в них монотерапия или терапия в комбинации с другими препаратами для лечения ЛАГ, а также в подгруппах с разными ФК ВОЗ (I/II и III/IV).
Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера для первого случая заболеваемости -смертности в исследовании SERAPHIN
Месяцы от начала лечения
Количество пациентов в группе риска
ГЕРЦИТЕМ 10 мг 242 — 208 — 187 — 171 — 155 — 91 — 41
Плацебо 250 — 188 — 160 — 135 — 122 — 64 — 23
Таблица 1. Краткий обзор исходов случаев
Конечные точки и статистические данные — Пациенты с явлениями — Сравнение исследуемых препаратов: мацитентан 10 мг в сравнении с плацебо
Плацебо (N=250) — Мацитентан 10 мг (N=242) — Абсолютное снижение риска — Относительное снижение риска (97.5% ДИ) — HRa (97.5% ДИ) — Лог-ранговый критерий, значение p
Явление осложнения/ смертиb — 53% — 37% — 16% — 45% (24%; 61%) — 0.55 [0.39; 0.76]. — <0.0001
Летальные исходыc n (%) — 19 (7.6%) — 14 (5.8%) — 2% — 36% (-42%; 71%) — 0.64 [0.29; 1.42]. — 0.20
Ухудшение течения ЛАГ n (%) — 93 (37.2%) — 59 (24/4%) — 13% — 49% (27%; 65%) — 0.51 [0.35; 0.73]. — <0.0001
Начало введения в/в / п/к простаноидов n (%) — 6 (2.4%) — 1 (0.4%) — 2%
a = На основании модели пропорциональных рисков Кокса
b = % пациентов с данным случаем через 36 месяцев = 100 × (1 - критерий KM)
c= Смерть от любых причин до ЗЛ, независимо от предшествующего ухудшения.
Количество случаев смерти по любой причине до ЗИ на фоне лечения мацитентаном в дозе 10 мг составило 35, в сравнении с 44 в группе плацебо (ОР 0.77; 97.5% ДИ: 0.46 – 1.28).
Риск смерти, обусловленной ЛАГ, или госпитализации по поводу ЛАГ до ЗЛ у пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, снизился на 50% (ОР 0.50; 97.5% ДИ: 0.34 – 0.75; лог-ранговый p <0.0001) (50 случаев), в сравнении с плацебо (84 случаев). Через 36 месяцев 44.6% пациентов в группе плацебо и 29.4% пациентов в группе, получавшей мацитентан в дозе 10 мг (абсолютное снижение риска = 15.2%) были госпитализированы по поводу ЛАГ или умерли от причин, связанных с ЛАГ.
Симптоматические конечные точки
Способность переносить физическую нагрузку оценивали в качестве вторичной конечной точки.
Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение 6MWD с поправкой на плацебо в среднем на 22 метра (97.5 % ДИ: 3 - 41; p = 0.0078). Оценка 6MWD в соответствии с функциональным классом сопровождалась увеличением плацебо-корректированного расстояния у пациентов с ФК III/IV в среднем на 37 метров (97.5% ДИ: от 5 до 69) и у пациентов с ФК I/II на 12 метров (97.5% ДИ: от - 8 до 33). На протяжении исследования увеличение 6MWD, достигнутое за счет применения мацитентана, носило стойкий характер.
Лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 месяцев привело к улучшению ФК ВОЗ на 74% относительно плацебо (отношение риска 1.74; ДИ 97.5%: 1.10 до 2.74; р = 0.0063).
Мацитентан в дозе 10 мг способствовал улучшению качества жизни, оцениваемого по опроснику SF-36.
Гемодинамические конечные точки
Оценка гемодинамических показателей проводилась в подгруппе пациентов (плацебо [N=67], мацитентан 10 мг [N=57]) после 6-месячного лечения. У пациентов, получавших мацитентан 10 мг, медиана снижения легочного сосудистого сопротивления составила 36.5% (97.5% ДИ: от 21.7 до 49.2%), а увеличение сердечного индекса соответствовало 0.58 л/мин/м2 (97.5% ДИ: 0.28-0.93 л/мин/м2) в сравнении с плацебо.
Долгосрочные данные по ЛАГ
При длительном наблюдении за 242 пациентами, получавшими мацитентан в дозе 10 мг в двойной слепой фазе исследования SERAPHIN, 182 из которых продолжали лечение мацитентаном в расширенном исследовании открытого режима (SERAPHIN OL). (когорта двойной слепой/открытый режим), кривая выживаемости Каплана-Мейера через 1, 2, 5, 7 и 9 лет составили 95%, 89%, 73%, 63% и 53% соответственно. Среднее время наблюдения составило 5,9 года.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований мацитентана при лечении легочной артериальной гипертензии в одной или нескольких подмножеств педиатрической популяции (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).