Гефитеро таблетки 250 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – гефитиниб 250.00 мг; вспомогательные вещества - маннитол (Пеарлитол SD 200), целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101), натрия крахмала гликолат (Приможел), повидон K30 (Коллидон 30), кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200), вода очищенная, кальция стеарат (Цинпро VG) Состав оболочки: Опадри II Коричневый 85F86748(спирт поливиниловый, макрогол/ПЭГ, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172)), вода очищенная Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с маркировкой 'H' на одной стороне и '12' на другой стороне

- для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TK)

Механизм действия Эпидермальный фактор роста (EGF) и его рецепторы (EGFR [HER1; ErbB1]) являются основными движущими факторами роста и пролиферации нормальных и раковых клеток. Активирующая мутация EGFR в раковой клетке играет важную роль в стимуляции роста опухолевых клеток, блокировании апоптоза, увеличении продукции ангиогенных факторов и способствует процессу метастазирования. Гефитиниб – селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, эффективное средство для лечения пациентов с активирующими мутациями в домене тирозинкиназы EGFR вне зависимости от линии терапии. Клинически значимой активности у пациентов, не имеющих в опухоли мутаций EGFR, выявлено не было. Роль наличия часто встречающихся активирующих мутаций EGFR (делеции в 19 экзоне; L858R) как маркера чувствительности к гефитинибу подтверждена надежными данными показателей ответа на лечение; например, ОР для выживаемости без прогрессирования (95%-й ДИ) 0,489 (0,336; 0,710) для гефитиниба по сравнению с комбинацией двух химиопрепаратов [WJTOG3405]. Данные об ответе на лечение гефитинибом у пациентов, опухоли которых содержат менее распространенные мутации, менее многочисленны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что G719X, L861Q и S7681 являются сенсибилизирующими мутациями; мутация T790M или инсерции в 20 экзоне являются механизмами устойчивости. Устойчивость У большинства опухолей немелкоклеточного рака легкого с мутациями киназы EGFR, повышающими чувствительность, в конечном итоге, развивается устойчивость к лечению гефитинибом при среднем времени прогрессирования заболевания, составляющим 1 год. Приблизительно в 60% случаев устойчивость связана со вторичной мутацией T790M, для которой ингибиторы тирозинкиназы, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR TKIs), направленные на T790M, могут рассматриваться в качестве варианта лечения следующей линии. К другим потенциальным механизмам устойчивости, о которых сообщалось после лечения препаратами, блокирующими сигнал рецептора эпидермального фактора роста, относятся амплификация гена MET и HER2, и мутации PIK3CA. О смене фенотипа на мелкоклеточный рак легкого также сообщалось в 5-10% случаев. Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК) В исследовании IFUM мутационный статус оценивали в образцах опухоли и цоДНК, полученной из плазмы, с использованием набора Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). У 652 пациентов из 1060, прошедших скрининг, были доступны парные образцы цоДНК и опухолевой ткани. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов, у которых мутация была обнаружена в опухоли и в цоДНК, составила 77 % (95 %-й ДИ: 66–86 %), а у пациентов, у которых мутация была обнаружена только в опухоли - 60 % (95 %-й ДИ: 44–74 %). Таблица 2. Сводная информация об исходном мутационном статусе образцов опухоли и цоДНК у всех пациентов, прошедших скрининг, и имевших результаты тестирования обоих образцов Параметр — Определение — Частота% — ПТМN Чувствительность — Доля пациентов с мутацией в опухолевой ткани, имеющих мутацию в цоДНК — 65,7 (55,8–74,7) — 105 Специфичность — Доля пациентов с отсутствием мутации в опухолевой ткани, не имеющих мутацию в цоДНК — 99,8 (99,0–100,0) — 547 Эти данные согласуются с результатами заранее запланированного эксплоративного анализа в подгруппах в Японском исследовании IPASS (Гото (Goto), 2012). В этом исследовании цоДНК, полученная из сыворотки, а не плазмы, использовалась для анализа мутации EGFR с помощью набора EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). В данном исследовании чувствительность составила 43,1 %, специфичность - 100 %. Клиническая эффективность и безопасность Первая линия терапии Рандомизированное исследование IPASS III фазы по применению препарата в первой линии было проведено среди пациентов из Азии1 с распространенным (стадия IIIB или IV) НМРЛ (гистологический подтип- аденокарцинома), бывших курильщиков (бросили курить ≥ 15 лет назад и курили ≤ 10 пачко-лет) или никогда не куривших (см. таблицу 3). 1Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд. Таблица 3. Результаты оценки эффективности гефитиниба по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел по данным исследования IPASS Популяция — N — Частота объективных ответов и 95 %-й доверительный интервал разницы между видами леченияа — Основная конечная точка Выживаемость без прогрессирования (ВБП)a2b — Общая выживаемостьab Всего — 1217 — 43,0 % по сравнению с 32,2 % [5,3 %, 16,1 %] — ОР 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m по сравнению с 5,8 m p <0,0001 — ОР 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m по сравнению с 17,4 m p = 0,1087 EGFR мутация выявлена — 261 — 71,2 % по сравнению с 47,3 % [12,0 %, 34,9 %] — ОР 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m по сравнению с 6,3 m p <0,0001 — ОР 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m по сравнению с 21,9 m EGFR мутация отсутствует — 176 — 1,1 % по сравнению с 23,5 % [-32,5 %, -13,3 %] — ОР 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m по сравнению с 5,5 m p <0,0001 — ОР 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m по сравнению с 12,7 m EGFR мутационный статус неизвестен — 780 — 43,3 % по сравнению с 29,2 % [7,3 %, 20,6 %] — ОР 0,68 [0,58–0,81] 6,6 m по сравнению с 5,8 m p <0,0001 — ОР 0,82 [0,70–0,96] 18,9 m по сравнению с 17,2 m a - Представленные значения относятся к гефитинибу по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел. b - m - медианы в месяцах. Цифры в квадратных скобках представляют собой 95 %-й доверительный интервал для ОР. N - Количество рандомизированных пациентов ОР-Отношение рисков (отношение рисков <1 в пользу гефитиниба Результаты в отношении качества жизни различались в зависимости от статуса мутации EGFR. Среди пациентов с наличием мутации EGFR значительно больше участников, получавших гефитиниб, испытывали улучшение качества жизни и снижение выраженности симптомов рака легкого по сравнению с участниками, получавшими комбинацию карбоплатин/паклитаксел (см. таблицу 4). Таблица 4. Результаты оценки конечных точек качества жизни для гефитиниба по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел по данным исследования IPASS Популяция — N — Частота повышения КЖ по FACT-L a % — Частота снижения выраженности симптомов по LCS a% Всего — 1151 — (48,0 % по сравнению с 40,8 %) p = 0,0148 — (51,5 % по сравнению с 48,5 %) p = 0,3037 С наличием мутации EGFR — 259 — (70,2 % по сравнению с 44,5 %) p <0,0001 — (75,6 % по сравнению с 53,9 %) p = 0,0003 EGFR мутация отсутствует — 169 — (14,6 % по сравнению с 36,3 %) p = 0,0021 — (20,2 % по сравнению с 47,5 %) p = 0,0002 Показатели индекса результата испытания подтвердили результаты по FACT-L и LCS a - Представленные значения относятся к гефитинибу по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел. N - Количество пациентов, подлежащих оценке для анализа качества жизни КЖ - Качество жизни FACT - L Функциональный опросник терапии рака легкого LCS - Подшкала рака легкого В исследовании IPASS гефитиниб продемонстрировал превосходство по показателям БРВ, ЧОО, КЖ и облегчения симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у ранее не получавших лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, опухоли которых содержат активирующие мутации тирозинкиназы EGFR. Ранее получавшие лечение пациенты Рандомизированное исследование III фазы INTEREST проводилось у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, которые ранее получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции не наблюдалось статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) в отношении показателей общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа (см. таблицу 5). Таблица 5. Результаты оценки эффективности гефитиниба по сравнению с доцетакселом по данным исследования INTEREST Популяция — N — Частота объективных ответов и 95 %-й доверительный интервал в отношении разницы между видами леченияа — Выживаемость без прогрессированияa,b — Основная конечная точка общая выживаемостьa,b Всего — 1466 — 9,1 % по сравнению с 7,6 % [-1,5 %, 4,5 %] — ОР 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m по сравнению с 2,7 m p = 0,4658 — ОР 1,020 [0,905, 1,150] в 7,6 m по сравнению с 8,0 m p = 0,7332 EGFR мутация выявлена — 44 — 42,1 % по сравнению с 21,1 % [-8,2 %, 46,0 %] — ОР 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m по сравнению с 4,1 m p = 0,0012 — ОР 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m по сравнению с 16,6 m p = 0,6043 EGFR мутация отсутствует — 253 — 6,6 % по сравнению с 9,8 % [-10,5 %, 4,4 %] — ОР 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m по сравнению с 2,6 m p = 0,1353 — ОР 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m по сравнению с 6,0 m p = 0,9131 Пациенты азиатской этнической принадлежностиc — 323 — 19,7 % по сравнению с 8,7 % [3,1 %, 19,2 %] — ОР 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m по сравнению с 2,8 m p = 0,1746 — ОР 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m по сравнению с 12,2 m p = 0,7711 Пациенты не азиатской этнической принадлежности — 1143 — 6,2 % по сравнению с 7,3 % [-4,3 %, 2,0 %] — ОР 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m по сравнению с 2,7 m p = 0,1041 — ОР 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m по сравнению с 6,9 m p = 0,9259 a - Представленные значения относятся к гефитинибу по сравнению с доцетакселом. b - m - медианы в месяцах. Числа в квадратных скобках представляют собой 96 %-й доверительный интервал для ОР общей выживаемости в общей популяции или 95 %-й доверительный интервал для ОР c - Доверительный интервал полностью ниже границы не меньшей эффективности 1,154 N - Количество рандомизированных пациентов ОР - Отношение рисков (отношение рисков <1 в пользу гефитиниба) Рис. 1 и 2. Результаты оценки эффективности в подгруппах пациентов азиатской этнической принадлежности в исследовании INTEREST (N пациентов = количество рандомизированных пациентов) Общая выживаемость Число пациентов 1143 — Всего 27 — Мутация EGFR+ 222 — Мутация EGFR- 133 — Никогда не курившие 1010 — Курильщики 600 — Аденокарцинома 543 — Не аденокарцинома 369 — Женщины 774 — Мужчины 0,5 — 1,0 — 1,5 — 2,0 Соотношение рисков (гефитиниб по сравнению с доцетакселом) и 95 %-й ДИ Нескорректированный анализ Популяция лечения в соответствии с протоколом, для клинических факторов Популяция всех включенных пациентов, для биомаркерных показателей Выживаемость без прогрессирования Число пациентов — ЧОО (%) Гефитиниб по сравнению с доцетакселом 1143 — 6,2 по сравнению с 7,3 — Всего 27 — 42,9 по сравнению с 20,0 — Мутация EGFR+ 222 — 5,5 по сравнению с 9,1 — Мутация EGFR- 133 — 23,7 по сравнению с 13,3 — Никогда не курившие 101 — 3,9 по сравнению с 6,5 — Курильщики 600 — 9,4 по сравнению с 9,4 — Аденокарцинома 543 — 2,8 по сравнению с 5,0 — Не аденокарцинома 369 — 9,8 по сравнению с 13,1 — Женщины 774 — 4,4 по сравнению с 4,6 — Мужчины 0 — 0,5 — 1,00 — 1,5 — 2,0 Соотношение рисков (гефитиниб по сравнению с доцетакселом) и 95 %-й ДИ Нескорректированный анализ Популяция ДДО Рандомизированное исследование III фазы ISEL проводилось у пациентов с распространенным НМРЛ, которые ранее получали 1 или 2 линии химиотерапии и ранее имели резистентность либо непереносимость к препаратам последней использованной линии. Сравнение проводили между комбинацией гефитиниба и паллиативной помощи против плацебо и паллиативной помощи. Гефитиниб не увеличивал выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости различались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности (см. таблицу 6). Таблица 6. Результаты оценки эффективности гефитиниба по сравнению с плацебо по данным исследования ISEL Популяция — N — Частота объективных ответов и 95 %-й ДИ для разницы между видами леченияa — Время до неэффективности леченияab — Основная конечная точка -общая выживаемостьabc Всего — 1692 — 8,0 % по сравнению с 1,3 % [4,7 %, 8,8 %] — ОР 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m по сравнению с 2,6 m p = 0,0006 — ОР 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m по сравнению с 5,1 m p = 0,0871 С наличием мутации EGFR — 26 — 37,5 % по сравнению с 0 % [-15,1 %, 61,4 %] — ОР 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m по сравнению с 3,8 m p = 0,7382 — ОР НП НД по сравнению с 4,3 m EGFR мутация отсутствует — 189 — 2,6 % по сравнению с 0 % [-5,6 %, 7,3 %] — ОР 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m по сравнению с 2,6 m p = 0,5771 — ОР 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m по сравнению с 5,9 m p = 0,4449 Никогда не курившие — 375 — 18,1 % по сравнению с 0 % [12,3 %, 24,0 %] — ОР 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m по сравнению с 2,8 m p <0,0001 — ОР 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m по сравнению с 6,1 m p = 0,0124 Курильщики — 1317 — 5,3 % по сравнению с 1,6 % [1,4 %, 5,7 %] — ОР 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m по сравнению с 2,6 m p = 0,0707 — ОР 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m по сравнению с 4,9 m p = 0,2420 Пациенты азиатской этнической принадлежностиd — 342 — 12,4 % по сравнению с 2,1 % [4,0 %, 15,8 %] — ОР 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m по сравнению с 2,2 m p = 0,0084 — ОР 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m по сравнению с 5,5 m p = 0,0100 Пациенты не азиатской этнической принадлежности — 1350 — 6,8 % по сравнению с 1,0 % [3,5 %, 7,9 %] — ОР 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m по сравнению с 2,7 m p = 0,0197 — ОР 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m по сравнению с 5,1 m p = 0,2942 a - Представленные значения относятся к гефитинибу по сравнению с плацебо. b - m — медианы в месяцах. Цифры в квадратных скобках представляют собой 95 %-й доверительный интервал для ОР. с - Стратифицированный лог-ранговый тест для общей популяции; в противном случае модель пропорциональных рисков Кокса. d - Азиатская этническая принадлежность исключает пациентов индийского происхождения и относится к расовому происхождению группы пациентов, не всегда совпадая с местом их рождения. N - Количество рандомизированных пациентов. НП - Не рассчитано ОР для общей выживаемости, так как количество событий слишком незначительное НД - Не достигнута. ОР - Отношение рисков (отношение рисков <1 в пользу гефитиниба). Исследование IFUM представляло собой неконтролируемое многоцентровое исследование, проведенное среди пациентов европеоидной расы (n = 106) с НМРЛ и наличием активирующих, сенсибилизирующих мутаций EGFR, целью которого являлось подтвердить, что активность гефитиниба аналогична в европеоидной и азиатской популяциях. Частота согласно обзору исследователя, составила 70 %, а медиана ВБП - 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны данным, приведенным в исследовании IPASS. Мутационный статус EGFR и клинические характеристики Среди клинических характеристик отсутствие курения в анамнезе, аденокарцинома и женский пол оказались независимыми предикторами положительного статуса мутации EGFR в многофакторном анализе на основании данных 786 пациентов европеоидной расы из исследований гефитиниба* (см. таблицу 7). У пациентов азиатской этнической принадлежности также выше наблюдалась частота опухолей, имеющих мутации EGFR. Таблица 7. Резюме результатов многофакторного логистического регрессионного анализа для выявления независимых предикторов наличия мутаций EGFR среди 786 пациентов европеоидной расы* Факторы, предсказывающие наличие мутации EGFR — Значение р — Шансы наличия мутации EGFR — Положительная предиктивная ценность (9,5 % от общей популяции имеют мутации EGFR (M+)) Курение — <0,0001 — У никогда не куривших в 6,5 раза выше, чем у курильщиков — 28/70 (40 %) никогда не куривших - M+ 47/716 (7 %) курильщиков - M+ Гистологический подтип — <0,0001 — В 4,4 раза выше при аденокарциноме, чем при иных гистологических подтипах — 63/396 (16 %) пациентов с аденокарциномой - M+ 12/390 (3 %) пациентов с иными гистологическими подтипами - M+ Пол — 0,0397 — В 1,7 раза выше у женщин, чем у мужчин — 40/235 (17 %) женщин - M+ 35/551 (6 %) мужчин - M+ *из следующих исследований: INTEREST, ISEL, INTACT 1 & 2, IDEAL 1 & 2, INVITE

Режим дозирования Рекомендуемая дозировка препарата Гефитеро составляет 250 мг (одна таблетка) один раз в сутки. Метод и путь введения Таблетку Гефитеро следует принимать перорально вне зависимости от приема пищи приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно проглотить целиком с небольшим количеством воды, или, если это невозможно, таблетку также можно растворить в воде (негазированной). Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить, не разламывая, в половину стакана питьевой воды. Стакан следует периодически взбалтывать до полного растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Полученный раствор следует выпить сразу после полного растворения таблетки (т.е. в течение 60 минут). Затем следует налить еще половину стакана воды, обмывая стенки, и выпить полученную жидкость. Диспергированный раствор можно также вводить через назогастральный или гастростомический зонд. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если прием таблетки был пропущен, ее необходимо принять как можно скорее после того, как пациент об этом вспомнил. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, принимать пропущенную таблетку не следует. Не следует принимать двойную дозу препарата (две дозы одновременно) для компенсации пропущенной дозы. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Лечение препаратом Гефитеро должно быть инициировано врачом, имеющим опыт применения противораковой терапии, и проводиться под его контролем.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - беременность и период лактации, - детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена)

Обзор профиля безопасности Суммарный анализ данных показывает, что наиболее часто встречающимися зарегистрированными побочными действиями, наблюдавшимися более чем у 20% пациентов, были диарея и кожные реакции (в том числе сыпь, акне, сухость кожи и кожный зуд). Побочные действия обычно проявляются в течение первого месяца лечения и, как правило, имеют обратимый характер. Примерно у 8% пациентов встречаются тяжелые побочные действия (токсичность III или IV степени по шкале Национального института рака (NCI CTC)). Примерно 3% пациентов прекратили применение препарата вследствие побочных реакций. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) развилось у 1,3% пациентов, часто в тяжелой форме (токсичность III или IV степени по шкале CTC). Зарегистрированы случаи летального исхода. Перечень побочных действий Профиль безопасности, основан на программе клинического развития и опыте пострегистрационного применения гефитиниба. Нежелательные явления подразделяются по частоте проявления, там, где это возможно, на основании отчетов о побочных действиях, полученных из клинических исследований. Очень часто - диарея (I или II степень по шкале ОКТ), тошнота в основном легкая (I степень по шкале ОКТ), рвота (I или II степень по шкале ОКТ), анорексия в форме от легкой до умеренной (I или II степень по шкале ОКТ) - стоматит, преимущественно в легкой форме (I степень по шкале ОКТ) - повышение активности АЛТ, в основном от легкого до умеренного - кожные реакции (I или II степень по шкале ОКТ), пустулезная сыпь, иногда зуд, сухость кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы - астения преимущественно в легкой форме (I степень по шкале ОКТ) Часто - геморрагии, включая носовое кровотечение, гематурия - дегидратация (как следствие диареи, тошноты, рвоты, анорексии) - сухость во рту*, преимущественно в легкой форме (I степень по шкале ОКТ) - повышение активности АСТ, повышение уровня общего билирубина (в основном от легкого до умеренного) - конъюнктивит, блефарит и синдром сухого глаза*, в основном в легкой форме (I степень по шкале ОКТ) - интерстициальное заболевание легких (1,3%), часто в тяжелой форме (III-IV степень по шкале ОКТ). Зарегистрированы случаи с летальным исходом - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови - протеинурия - цистит - изменения ногтей - аллергические реакции (1,1%), в том числе ангионевротический отек и крапивница - алопеция - пирексия Нечасто - панкреатит - желудочно-кишечные перфорации - гепатит** - обратимая эрозия роговицы, иногда в сочетании с аномальным ростом ресниц - кератит - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема - кожный васкулит - геморрагический цистит Частота нежелательных явлений, связанных с несоответствующими норме данными лабораторных анализов, указана с изменением на 2 и более степеней шкалы токсичности СТС от исходных данных в соответствующих лабораторных параметрах. * Эта нежелательная реакция может возникнуть параллельно с иными явлениями сухости (преимущественно реакциями кожи), наблюдавшимися в исследовании. ** Включая отдельные сообщения о печеночной недостаточности, которые в некоторых случаях окончились летальным исходом. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) Частота случаев типа ИЗЛ составила 1,4% (10) пациентов в группе, где применяли гефитиниб против 1,1% (8) пациентов в группе, где использовали доцетаксел. Один из случаев проявления ИЗЛ окончился летальным исходом, этот случай произошел в группе пациентов, принимавших гефитиниб. Частота случаев типа ИЗЛ составила около 1% в обеих группах. Большинство случаев типа ИЗЛ было отмечено у пациентов азиатского происхождения. Частотность случаев типа ИЗЛ у пациентов азиатского происхождения, получавших терапию гефитинибом и плацебо, была на уровне 3% и 4% соответственно. Один случай ИЗЛ закончился летально, это произошло с пациентом из группы, принимавшей плацебо. В пострегистрационном исследовании, проведенном в Японии (3350 пациентов), частотность зарегистрированных случаев типа ИЗЛ у пациентов, принимавших гефитиниб, составила 5,8%. Пропорция явлений типа ИЗЛ в структуре случаев летального исхода составила 38,6%. В исследовании в сравнении препарата гефитиниб с двухкомпонентной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом в качестве терапии первой линии у отдельных пациентов с поздними стадиями НМРЛ в Азии частотность случаев типа ИЗЛ составила 2,6% в группе лечения препаратом гефитиниб против 1,4% в группе применения карбоплатина/паклитаксела. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет в процессе непрерывного мониторинга проводить оценку баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Возможные симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи. Лечение: специфического антидота не существует; в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем.

При выборе препарата Гефитеро для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ, необходимо проверить, нет ли у пациентов мутаций EGFR в ткани опухоли. Если образец ткани опухоли не поддается оценке, нужно использовать циркулирующую опухолевую ДНК (цДНК), полученную из образца крови (плазмы). Для определения мутационного статуса EGFR опухоли или цДНК следует использовать только устойчивые к ошибкам, надежные и чувствительные методы исследования с доказанной возможностью применения, позволяющие минимизировать как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) У 1,3% пациентов, получающих гефитиниб, было зарегистрировано ИЗЛ, которое могло характеризоваться острым началом, при этом в некоторых случаях наблюдался летальный исход. Если у пациентов отмечается усугубление симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, следует прервать прием гефитиниба и незамедлительно обследовать пациента. При подтверждении диагноза ИЗЛ, следует отменить гефитиниб и провести соответствующее лечение. Риск летального исхода у пациентов с развившимся на фоне приема гефитиниба или химиотерапии ИЗЛ был выше при наличии следующих факторов риска: курение, снижение объема нормальной легочной ткани по данным компьютерной томографии (≤ 50%), ИЗЛ в анамнезе, пожилой возраст (≥ 65 лет) и наличие обширных областей, спаянных с плеврой (≥ 50%). Гепатотоксичность и печеночная недостаточность Были отмечены изменения функциональных печеночных проб (включая повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина), редко проявлявшиеся в виде гепатита. Были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности, в некоторых случаях отмечен летальный исход. В связи с этим рекомендуется периодически брать функциональные пробы печени. Гефитеро следует с осторожностью использовать при имеющихся нарушениях функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Если отмечаются тяжелые нарушения, прием препарата должен быть прекращен. Доказано, что нарушение функции печени, вызванное циррозом, приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, поэтому может считаться практически свободным от натрия. Специальные предупреждения Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью при тяжелой или упорной диарее, тошноте, рвоте или анорексии, поскольку эти состояния косвенно могут привести к обезвоживанию. Следует проводить лечение данных явлений в соответствии с клиническими показаниями Пациенты, у которых возникают признаки и симптомы, указывающие на кератит: острые или усугубляющиеся воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение Гефитеро следует прервать, а если симптоматика не разрешается или возникает вновь при возобновлении лечения гефитинибом, следует рассмотреть возможность окончательного прекращения приема препарата. В клинических испытаниях по применению гефитиниба и лучевой терапии в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной супратенториальной злокачественной глиомой участвовали 45 пациентов, у 4 из которых были зарегистрированы кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) (1 с летальным исходом). В дальнейшем был зарегистрирован случай кровоизлияния в ЦНС у ребенка с эпендимальной глиомой, участвовавшего в исследовании, где использовалась монотерапия гефитинибом. У взрослых пациентов с НМРЛ, получающих гефитиниб, повышенный риск развития церебральных кровотечений не установлен. Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих гефитиниб. В большинстве случаев перфорация была ассоциирована с другими известными факторами риска, в том числе сопутствующее применение препаратов, таких как стероиды или нестероидные противовоспалительные средства, наличие в анамнезе изъязвления ЖКТ, возраст, курение или метастазы в кишечник в местах перфорации. Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс B или C по шкале Чайлда-Пью), являющейся следствием цирроза, концентрация гефитиниба в плазме повышена. У таких пациентов следует тщательно отслеживать возникновение нежелательных явлений. Концентрация гефитиниба в плазме крови не была увеличена у пациентов с повышенными вследствие метастазов в печени уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина. Почечная недостаточность У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин корректировка дозы не требуется. Данные о воздействии на пациентов с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин ограничены, поэтому у них препарат следует применять с осторожностью. Дети Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков до 18 лет не установлена, поэтому Гефитеро не применяется для лечения НМРЛ у детей. Пожилые пациенты Корректировка дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациенты со сниженной активностью гена CYP2D6 Не требуется коррекция дозы Гефитеро у пациентов со сниженной активностью гена CYP2D6, но необходимо тщательно следить за возникновением у таких пациентов нежелательных явлений. Корректировка дозы в связи с токсическим действием У пациентов с некупирующейся диареей или нежелательными реакциями со стороны кожи возможен краткий (до 14 дней) перерыв в лечении с последующим возобновлением приема препарата в дозе 250 мг. Если после перерыва непереносимость препарата сохранилась, следует прекратить прием гефитиниба и рассмотреть возможность альтернативных вариантов лечения. Маннитол Препарат Гефитеро в качестве вспомогательного вещества содержит маннитол. При пероральном применении может оказывать умеренное послабляющее действие. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Сообщается о возникновении астении при лечении Гефитеро. Поэтому пациенты, у которых возникает данный симптом, должны соблюдать осторожность при вождении или управлении механизмами.

Мужчинам и женщинам детородного возраста в период приема Гефитеро и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции. Данные об использовании гефитиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные на животных, показали его репродуктивную токсичность. Препарат противопоказано использовать во время беременности. Неизвестно проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека. Гефитиниб и его метаболиты кумулируют в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан во время лактации, поэтому при проведении терапии гефитинибом следует прекратить кормление грудью.

Метаболизм гефитиниба осуществляется посредством изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (преимущественно) и посредством CYP2D6. Активные вещества, способные повысить плазменную концентрацию гефитиниба. В исследованиях in vitro было показано, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина. Имеющиеся данные не позволяют предположить каких-либо клинических последствий этого факта. Вещества, ингибирующие CYP3A4, могут снижать клиренс гефитиниба. Сопутствующее применение мощных ингибиторов активности CYP3A4 (например, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может приводить к повышению концентрации гефитиниба в плазме. Это может быть клинически значимо, поскольку нежелательные реакции связаны с дозой и продолжительностью воздействия препарата. Повышение может быть более существенным у отдельных пациентов с генотипом медленного метаболизма по CYP2D6. При предварительном лечении итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) гефитиниба у здоровых добровольцев увеличилась на 80%. При сопутствующей терапии мощными ингибиторами CYP3A4 необходимо тщательно контролировать возникновение у пациента нежелательных реакций. Данных о сопутствующей терапии ингибиторами CYP2D6 нет, но у лиц с повышенным метаболизмом CYP2D6 мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение концентрации гефитиниба в плазме примерно в 2 раза. Если начато лечение мощным ингибитором CYP2D6, необходимо тщательно следить за возникновением у пациента нежелательных реакций. Активные вещества, способные понизить плазменную концентрацию гефитиниба. Вещества, индуцирующие активность CYP3A4, могут усилить метаболизм и понизить концентрацию гефитиниба в плазме, таким образом ухудшая эффективность гефитиниба. Следует избегать сопутствующей терапии лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитуратами или зверобоем (Hypericum perforatum)). При предварительном лечении рифампицином (мощным индуктором CYP3A4) средняя AUC гефитиниба у здоровых добровольцев снизилась на 83%. Вещества, вызывающие значительное продолжительное увеличение кислотности желудка, могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме, таким образом ухудшая эффективность гефитиниба. Высокие дозы быстродействующих антацидных препаратов могут иметь сходное действие, если их систематически принимают близко по времени с гефитинибом. Сопутствующее применение с гефитинибом ранитидина в дозировке, вызвавшей продолжительное увеличение кислотности желудка ≥ 5, дало снижение средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47%. Активные вещества, плазменные концентрации которых изменяются под влиянием гефитиниба. Исследования in vitro показали, что гефитиниб обладает ограниченным потенциалом ингибирования CYP2D6. Во время испытаний пациенты принимали гефитиниб параллельно с метопрололом (субстратом CYP2D6). Это увеличило степень воздействия метопролола на 35%. Такое повышение потенциально можно отнести к субстратам CYP2D6 с узким терапевтическим индексом. При изучении использования субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует рассмотреть корректировку дозы субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном. Гефитиниб является ингибитором белка-транспортера BCRP in vitro, но клиническое значение этих данных неизвестно. Другие возможные взаимодействия В некоторых случаях у пациентов, принимающих варфарин, сообщалось о повышении показателя международного нормализованного отношения (МНО) и/или кровотечениях. Препараты, индуцирующие CYP3A4, могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его концентрацию в плазме. Таким образом, сопутствующее применение препаратов-индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum)) может снизить эффективность лечения, и его следует избегать. У отдельных пациентов, имеющих генотип медленного метаболизма по CYP2D6, терапия мощным ингибитором CYP3A4 может привести к повышению уровня гефитиниба в плазме. При начале лечения ингибитором CYP3A4 следует провести тщательный мониторинг возникновения нежелательных реакций пациентов на гефитиниб. Сообщалось о повышении международного нормализованного отношения (МНО) и/или возникновении кровотечений у некоторых пациентов, принимающих варфарин совместно с гефитинибом. У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, необходимо регулярно контролировать изменения протромбинового времени (ПВ) или МНО. Лекарственные препараты, вызывающие значимое длительное повышение уровня кислотности (pH) желудка, такие как ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, могут снижать биодоступность и концентрацию гефитиниба в плазме, а значит, приводить к снижению его эффективности. Сходным эффектом могут обладать и антацидные препараты, если их систематически принимают близко по времени с гефитинибом. Гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина при совместном приеме препаратов.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!