Лекарственная форма препарата Дарзалекс раствор для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу. Гиалуронидаза действует локально и транзиторно, разрушая гиалуроновую кислоту (природный гликозаминогликан, выявляемый в организме) во внеклеточном матриксе подкожных тканей путем расщепления связей между двумя сахарами (N-ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота), из которых состоит гиалуроновая кислота. Гиалуронидаза характеризуется периодом полувыведения из кожи менее 30 минут. Содержание гиалуроновой кислоты в подкожных тканях возвращается к норме в течение 24-48 часов в связи с ее быстрым биосинтезом.
Механизм действия
Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся экспрессией на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клональные плазматические клетки множественной миеломы и AL-амилоидоза, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.
Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro, даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях c экспрессией CD38.
За счет лизиса клеток, опосредованного даратумумабом происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+ MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Tregs) и В-клеток (CD38+Bregs). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. Значительное увеличение абсолютного количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также процентного содержания лимфоцитов в периферической цельной крови и костном мозге наблюдалось при лечении даратумумабом. Кроме того, секвенирование ДНК рецептора Т-клеток подтвердило, что клональность Т-клеток была увеличена при лечении даратумумабом, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут способствовать клиническому ответу.
Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.
Фармакодинамические эффекты
Число естественных клеток-киллеров (NK-клетки) и T-клеток
Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.
Иммуногенность
Частота образования связанных с терапией нейтрализующих антител к даратумумабу у пациентов с множественной миеломой, включая тлеющую (асимптоматическую) множественную миелому высокого риска, и AL-амилоидозом, получавших терапию подкожной лекарственной формой препарата Дарзалекс в ходе клинических исследований в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии, составляла менее 1 %, и положительный результат теста на нейтрализующие антитела был выявлен у 8 пациентов.
У пациентов с множественной миеломой, включая тлеющую (асимптоматическую) множественную миелому высокого риска, и AL-амилоидозом частота выявления связанных с терапией антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе составила 8.9% (133/1491) у пациентов, получавших терапию подкожной лекарственной формой препарата Дарзалекс в группе монотерапии или в комбинированной терапии и 1 пациент дал положительный результат на нейтрализующие антитела. Антитела к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе, по-видимому, не влияют на концентрацию даратумумаба. Клиническая значимость формирования антител к даратумумабу или к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе при применении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс неизвестна.
Клинический опыт применения препарата Дарзалекс раствор для подкожных инъекций (для подкожного введения)
Монотерапия – рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома
В ходе исследования MMY3012, открытого, рандомизированного исследования III фазы по оценке отсутствия превосходства, был проведен анализ эффективности и безопасности терапии препаратом Дарзалекс раствор для подкожного введения (1800 мг) в сравнении с внутривенными инфузиями (16 мг/кг) даратумумаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые прошли как минимум 3 курса предшествующей терапии, включая терапию ингибиторами протеасом (PI) и иммуномодулирующими препаратами (ImiD), или проявили двойную резистентность к ингибиторам протеасом и иммуномодулирующим препаратам. Терапия исследуемыми препаратами проводилась до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Всего в исследование было рандомизировано 522 пациента: 263 пациента в группу препарата Дарзалекс раствор для подкожного введения и 259 пациентов в группу внутривенных инфузий даратумумаба. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в обоих группах лечения. Средний возраст пациентов составлял 67 лет (диапазон: 3392 лет), 55% пациентов были мужчинами, и 78% пациентов были представителями европеоидной расы. Средняя масса тела пациентов составляла 73 кг (диапазон: 29 – 138 кг). Пациенты прошли в среднем 4 курса предшествующей терапии. Всего 51% пациентов прошли ранее процедуру аутологичной трансплантации стволовых клеток, 100% пациентов ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами, большинство пациентов проявляли резистентность к предшествующей системной терапии, включая ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты (49%).
В исследовании были достигнуты первичные конечные точки в виде общей частоты ответа согласно критериям ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) (таблица 10) и максимальных значений Ctrough в День 1 Цикла 3 до введения препарата.
Таблица 10. Основные результаты исследования MMY3012
Даратумумаб для подкожного введения (N = 263) — Даратумумаб для внутривенного введения (N = 259)
Первичная конечная точка
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a — 108 (41.1%) — 96 (37.1%)
95% ДИ (%) — (35.1%, 47.3%) — (31.2%, 43.3%)
Соотношение частоты ответа (95% ДИ)b — 1.11 (0.89, 1.37)
CR или лучше, n (%) — 5 (1.9%) — 7 (2.7%)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 45 (17.1%) — 37 (14.3%)
Частичный ответ (PR) — 58 (22.1%) — 52 (20.1%)
Вторичная конечная точка
Частота инфузионных реакций, n (%)c — 33 (12.7%) — 89 (34.5%)
Выживаемость без прогрессирования, месяцы
Медиана (95% ДИ) — 5.59 (4.67, 7.56) — 6.08 (4.67, 8.31)
Отношение рисков (95% ДИ) — 0.99 (0.78, 1.26)
a основана на популяции «Intention-to-treat»
b p-значение <0.0001 на основе критерия Фэррингтона-Маннинга для гипотезы отсутствия превосходства.
c На основе анализа с участием популяции пациентов для анализа безопасности. р-значение<0.0001 из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
При средней продолжительности наблюдения 29.3 месяцев медиана общей выживаемости (ОВ) составила 28.2 месяца (95% ДИ: 22.8, не поддается оценке) в группе Дарзалекс с подкожной лекарственной формой и составила 25.6 месяцев (95% ДИ: 22.1, оценка невозможна) в группе даратумумаба для внутривенного введения.
Результаты анализа безопасности и переносимости, включая пациентов с низкой массой тела, соответствовали известному профилю безопасности препарата Дарзалекс раствор для подкожного введения и даратумумаба для внутривенного введения.
Результаты анализа по модифицированному опроснику CTSQ, опроснику для оценки результатов лечения пациентом, показали, что степень удовлетворения проводимым лечением у пациентов, получавших препарат Дарзалекс раствор для подкожного введения, выше таковой у пациентов, получавших даратумумаб в виде внутривенных инфузий. Однако для достоверной оценки этой гипотезы необходимо проведение исследований в открытом режиме.
Комбинированная терапия у пациентов с множественной миеломой
Комбинированная терапия бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT)
Исследование MMY3014 – это открытое, рандомизированное, активно контролируемое исследование фазы III, в котором сравнивали индукционную и консолидационную терапию препаратом Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (D-VRd) с последующей поддерживающей терапией препаратом Дарзалекс в комбинации с леналидомидом с терапией бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRd) с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов в возрасте 70 лет и моложе с впервые диагностированной множественной миеломой, имеющих право на аутологичную трансплантацию стволовых клеток до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Перед лечением был разрешен экстренный короткий курс кортикостероидов (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение максимум 4 дней). Пациентам вводили препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) один раз в неделю (дни 1, 8, 15 и 22) в течение циклов 1–2, а затем один раз каждые две недели (дни 1 и 15) в течение циклов 3–6. Для поддерживающей терапии (циклы 7+) пациенты получали препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) один раз в четыре недели. Пациенты, достигшие отрицательного статуса MRD, сохранявшегося в течение 12 месяцев, и получавшие поддерживающую терапию в течение не менее 24 месяцев, прекратили лечение препаратом Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг). Бортезомиб вводился в виде подкожной инъекции в дозе 1,3 мг/м2 поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторных 28-дневных (4-недельных) циклов 1–6. Леналидомид вводился перорально в дозе 25 мг ежедневно с 1 по 21 день в течение циклов 1–6. Для поддерживающей терапии (циклы 7+) пациенты получали леналидомид по 10 мг ежедневно с 1-го по 28-й день (непрерывно) каждого цикла до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Дексаметазон (перорально или внутривенно) вводился в дозе 40 мг с 1-го по 4-й день и с 9-го по 12-й день цикла 16. В дни подкожных инъекций препарата Дарзалекс (1800 мг) дексаметазон вводился перорально или внутривенно в качестве прединъекционного препарата. Коррекция дозы бортезомиба, леналидомида и дексаметазона производилась в соответствии с инструкциями по медицинскому применению производителей/общими характеристиками лекарственных препаратов производителей.
Всего в исследование было включено 709 пациентов: 355 в группу D-VRd и 354 в группу VRd. Исходные демографические и характеристики заболевания были схожими в двух группах лечения. Медианный возраст составил 60 лет (диапазон: от 31 до 70 лет). Большинство пациентов были мужчинами (59%), у 64% показатель эффективности ECOG составил 0, у 31% показатель эффективности ECOG составил 1, а у 5% показатель эффективности ECOG составил 2. Кроме того, у 51% пациентов была I стадия заболевания по классификации ISS, у 34% — II стадия заболевания по классификации ISS, у 15% — III стадия заболевания по классификации ISS, у 75% — стандартный цитогенетический риск, у 22% — высокий цитогенетический риск (del17p, t[4;14], t[14;16]), а у 3% — неопределенный цитогенетический риск.
При медианном периоде наблюдения 47,5 месяцев первичный анализ PFS в исследовании MMY3014 продемонстрировал улучшение PFS в группе D-VRd по сравнению с группой VRd (ОР=0,42; 95% ДИ: 0,30–0,59; p<0,0001). Медиана PFS не была достигнута ни в одной из групп.
Рисунок 1: Кривая Каплана-Мейера PFS в исследовании MMY3014
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3014, представлены в Таблице 11.
Таблица 11. Результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3014а
D-VRd (n=355) — VRd (n=354) — Соотношение вероятностей (95% ДИ)d
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а — 343 (96.6%) — 332 (93.8%)
Строгий полный ответ (sCR) — 246 (69.3%) — 158 (44.6%)
Полный ответ (CR) — 66 (18.6%) — 90 (25.4%)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 26 (7.3%) — 68 (19.2%)
Частичный ответ (PR) — 5 (1.4%) — 16 (4.5%)
Общий ПО или выше (sCR+CR) — 312 (87.9%) — 248 (70.1%) — 3.13 (2.11, 4.65)
95% ДИ (%) — (84.0%, 91.1%) — (65.0%, 74.8%)
p-значениеb — < 0.0001
Уровень MRD-негативности a,c — 267 (75.2%) — 168 (47.5%) — 3.40 (2.47, 4.69)
95% ДИ (%) — (70.4%, 79.6%) — (42.2%, 52.8%)
p-значениеb — < 0.0001
D-VRd= даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd= бортезомид-леналидомид-дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь, ДИ=доверительный интервал
а основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с Пациенты достигли как отрицательного MRD (порог на уровне или ниже 10-5), так и полной ремиссии или лучше
d Используется оценка Мантеля-Хензеля общего соотношения вероятностей для стратифицированных таблиц
Комбинированная терапия бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, для которых аутологичная трансплантация стволовых клеток не была запланирована в качестве начальной терапии или которые не являлись кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT)
Исследование MMY3019 - открытое, рандомизированное, активно контролируемое исследование фазы 3, в котором сравнивалось лечение препаратом Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (D-VRd) с лечением бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, для которых аутологичная трансплантация стволовых клеток не была запланирована в качестве начальной терапии или которые не являлись кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток. Перед началом лечения разрешалось провести экстренный короткий курс кортикостероидов (эквивалент дексаметазона 40 мг/сутки в течение максимум 4 дней). Пациенты получали Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) один раз в неделю (дни 1, 8 и 15) в циклах 1–2, затем один раз в три недели в циклах 3–8 и один раз в четыре недели в цикле 9 и далее до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Бортезомиб вводили подкожной инъекцией в дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю (дни 1, 4, 8 и 11) повторными 21-дневными (3-недельными) циклами 1–8. Леналидомид вводили перорально в дозе 25 мг ежедневно в дни 1–14 в течение циклов 1–8 и в дни 1–21 в течение цикла 9 и далее. Дексаметазон назначался перорально в дозе 20 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни каждого 21-дневного (3-недельного) цикла 1–8 и в дозе 40 мг на 1, 8, 15 и 22-й дни каждого 28-дневного (4-недельного) цикла 9 и далее. В дни подкожного введения препарата Дарзалекс (1800 мг) дексаметазон вводился перорально или внутривенно в качестве прединъекционного препарата. Корректировки дозы бортезомиба, леналидомида и дексаметазона осуществлялись в соответствии с инструкциями по медицинскому применению/общими характеристиками лекарственных препаратов производителей.
Всего было рандомизировано 395 пациентов: 197 в группу D-VRd и 198 в группу VRd. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были схожи между двумя группами лечения. Средний возраст составил 70 лет (в диапазоне от 31 до 80 лет). 50% процентов были мужчинами, 39% имели оценку эффективности ECOG 0,51% имел оценку эффективности ECOG 1 и 9% имели оценку эффективности ECOG 2. Восемнадцать процентов были моложе 70 лет и не являлись кандидатами для трансплантации, а 27% были моложе 70 лет и являлись кандидатами для трансплантации. У тридцати четырех процентов была стадия I по классификации ISS, у 38% — стадия II по классификации ISS, у 28% — стадия III по классификации ISS, у 75% был стандартный цитогенетический риск, у 13% был высокий цитогенетический риск (del17p, t[4;14]), t[14;16]) и у 11% был неопределенный цитогенетический риск.
При медиане наблюдении равной 22,3 месяца первичный анализ MRD в исследовании MMY3019 продемонстрировал улучшение общего показателя MRD-негативности (по NGS на уровне или ниже 10-5) для пациентов, достигших ПО или лучше в группе D-VRd по сравнению с группой VRd. Общие показатели негативности МОБ составили 53,3% (95% ДИ: 46,1, 60,4) в группе D-VRd и 35,4% (95% ДИ: 28,7, 42,4) в группе VRd (соотношение вероятностей [D-VRd против VRd] 2,07 при 95% ДИ: 1,38, 3,10; p = 0,0004).
Во время первичного анализа MRD улучшение общей ПО или лучшего показателя наблюдалось в группе D-VRd по сравнению с группой VRd. Общий ПО или лучшие показатели составили 76,6% (95% ДИ: 70,1, 82,4) в группе D-VRd и 59,1% (95% ДИ: 51,9, 66,0) в группе VRd (коэффициент вероятностей [D-VRd против VRd] 2,31; 95% ДИ: 1,48, 3,60, p=0,0002).
При медиане наблюдении равной 39 месяцев промежуточный анализ PFS в исследовании MMY3019 продемонстрировал улучшение PFS в группе D-VRd по сравнению с группой VRd. Лечение с помощью D-VRd привело к снижению риска прогрессирования или смертности на 39% по сравнению с одним VRd (HR=0,61; 95% ДИ: 0,42, 0,90; p=0,0104). Медиана PFS не была достигнута ни в одной из групп. При более зрелых данных PFS в окончательном анализе PFS (медианное наблюдение 58,7 месяцев) эффект лечения для PFS был улучшен с отношением рисков 0,57 (95% ДИ: 0,41, 0,79), что представляет собой 43% снижение риска прогрессирования заболевания или смертности у пациентов, получавших лечение с помощью D-VRd. Медиана PFS не была достигнута в группе D-VRd и составила 52,6 месяца в группе VRd.
Рисунок 2: Кривая Каплана-Майера PFS при окончательном анализе в исследовании MMY3019
Во время промежуточного анализа PFS улучшение устойчивого показателя МRD-негативности (по NGS на уровне или ниже 10-5) для пациентов, достигших ПО или лучше, наблюдалось в группе D-VRd по сравнению с группой VRd. Устойчивые показатели МRD-негативности составили 42,6% (95% ДИ: 35,6, 49,9) в группе D-VRD и 25,3% (95% ДИ: 19,4, 31,9) в группе VRd (коэффициент вероятностей [D-VRd против VRd] 2,18 с 95% ДИ: 1,42, 3,34; p=0,0003).
Дополнительные результаты эффективности исследования MMY3019 представлены в таблице 12 ниже.
Таблица 12:Результаты эффективности, полученные в ходе окончательного анализа ВБП исследования MMY3019 a
D-VRd (n=197) — VRd (n=198)
Уровень MRD-негативностиb — 120 (60.9%) — 78 (39.4%)
отношение рисков с 95% ДИc — 2.37 (1.58, 3.55)_
Уровень MRD-негативностиd — 96 (48.7%) — 52 (26.3%)
отношение рисков с 95% ДИc — 2.63 (1.73, 4.00)
Общий ПО или выше (sCR+CR) — 160 (81.2%) — 122 (61.6)
отношение рисков с 95% ДИc — 2.73 (1.71, 4.34)_
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a — 191 (97.0%) — 184 (92.9%)
Строгий полный ответ (sCR) — 128 (65.0%) — 88 (44.4%)
Полный ответ (CR) — 32 (16.2%) — 34 (17.2%)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 23 (11.7%) — 50 (25.3%)
Частичный ответ (PR) — 8 (4.1%) — 12 (6.1%)
D-VRd=даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd=бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; MRD=минимальное остаточное заболевание; ДИ=доверительный интервал aНа основе популяции, намеревающейся пройти терапию, медиана наблюдения составила 59 месяцев bПациенты, достигшие как отрицательного минимального остаточного заболевания (MRD-негативности) (порог на уровне 10-5 или ниже), так и ПО или выше cПри использовании оценки Мантеля-Хензеля общего соотношения для стратифицированных таблиц. Факторами стратификации являются: стадия ISS (I, II, III), возраст/приемлемость для трансплантации (<70 лет, не имеющих права на трансплантацию, или возраст <70 лет и отказ от трансплантации, или возраст ≥70 лет) в рандомизированном порядке. Соотношение вероятностей > 1 указывает на преимущество D-VRd. dУстойчивый отрицательный результат MRD определяется как отрицательный результат MRD, подтвержденный с интервалом не менее 1 года без положительного результата MRD в промежутке.
Комбинированная терапия при множественной миеломе
Исследование MMY2040 – это открытое исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата Дарзалекс, раствор для подкожного введения в дозе 1800 мг:
• в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (DVMP) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для трансплантации стволовых клеток. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю на Неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (Цикл 1; 8 доз) и затем один раз в неделю на Неделях 1, 2, 4 и 5 следующих 8-ми шестинедельных циклов лечения (Циклы 29; 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизон в дозе 60 мг/м2 принимали внутрь c 1 по 4 Дни девяти 6-недельных циклов лечения (Циклы 19). Терапия препаратом Дарзалекс раствор для подкожного введения проводилась до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (DRd) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Леналидомид (25 мг принимали внутрь один раз в день в Дни 121 повторяющихся 28дневных [4недельных] циклов) совместно с низкой дозой дексаметазона 40 мг в неделю (или в сниженной дозе 20 мг в неделю у пациентов старше 75 лет или с индексом массы тела <18.5). Терапия препаратом Дарзалекс раствор для подкожного введения проводилась до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
• в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (DVRd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для трансплантации стволовых клеток. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю на Неделях 1 и 2. Леналидомид принимали внутрь в дозе 25 мг один раз в день в Дни 114; дексаметазон применяли в дозе 40 мг в неделю в 3-недельных циклах лечения. Общая продолжительность терапии составила 4 цикла.
Всего в исследование было включено 199 пациентов (группа DVMP: 67; группа DRd: 65; группа DVRd: 67). Результаты анализа эффективности были получены путем компьютерного алгоритма с использованием критериев IMWG. В исследовании была достигнута первичная конечная точка в виде общей частоты ответа в группе лечения DVMP и группе лечения DRd, а также первичная конечная точка в виде VGPR или лучше в группе лечения DVRd (см. таблицу 13).
Таблица 13. Результаты анализа эффективности в исследовании MMY2040
D-VMP (n=67) — D-Rd (n=65) — D-VRd (n=67)
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a — 60 (89.6%) — 61 (93.8%) — 65 (97.0%)
90% ДИ (%) — (81.3%; 95.0%) — (86.5%, 97.9%) — (90.9%, 99.5%)
Строгий полный ответ (sCR) — 13 (19.4%) — 12 (18.5%) — 6 (9.0%)
Полный ответ (CR) — 19 (28.4%) — 13 (20.0%) — 5 (7.5%)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 20 (29.9%) — 26 (40.0%) — 37 (55.2%)
Частичный ответ (PR) — 8 (11.9%) — 10 (15.4%) — 17 (25.4%)
VGPR или лучше (sCR+CR+VGPR) — 52 (77.6%) — 51 (78.5%) — 48 (71.6%)
90% ДИ (%) — (67.6%, 85.7%) — (68.4%, 86.5%) — (61.2%, 80.6%)
D-VMP = даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; D-Rd = даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; D-VRd = даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; Даратумумаб = препарат Дарзалекс раствор для подкожного введения; ДИ = доверительный интервал;
a На основе анализа пациентов, прошедших лечение
Комбинированная терапия с помалидомидом и дексаметазоном (Pd) Исследование MMY3013 представляет собой открытое рандомизированное, контроли-руемое исследование III фазы с активным контролем, в котором сравнивали лечение препаратом Дарзалекс в подкожной лекарственной форме (1800 мг) в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (D-Pd) с лечением помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Pd) у пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере одну линию терапии леналидомидом и ингибитором протеасом (PI). Помалидомид (4 мг один раз в день перорально перорально в дни 1-21 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов) принимался с низкой дозой дексаметазона перорально или внутривенно 40 мг/неделю (или в сниженной дозе 20 мг в неделю у пациентов > 75 лет). В дни подкожного введения препарата Дарзалекс дексаметазон в дозе 20 мг вводили в качестве лекарства перед введением, а оставшуюся часть вводили на следующий день после введения. Пациентам, получавшим сниженную дозу дексаметазона, всю дозу 20 мг вводили подкожно перед введением препарата Дарзалекс. Коррекция дозы помалидомида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкциями производителя. Лечение продолжали в обеих группах до выявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Всего было рандомизировано 304 пациента: 151 в группу D-Pd и 153 в группу Pd. В исследование были включены пациенты с документально подтвержденными доказательствами прогрессирования заболевания во время или после последней схемы лечения. Пациенты, у которых была сыпь ≥3 степени во время предшествующей терапии, были исключены в соответствии с Краткой характеристикой препарата помалидомид. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в обоих группах лечения. Средний возраст пациентов составлял 67 лет (диапазон: 35-90 лет), 18% были ≥ 75 лет, 53% пациентов были мужчинами, и 89% пациентов были представителями европеоидной расы. Пациенты получали в среднем 2 предыдущих курса терапии. Все пациенты ранее получали лечение ингибитором протеасом (PI) и леналидомидом, а 56% пациентам ранее провели аутологичную трансплантацию стволовых клеток (ASCT). Девяносто шесть процентов (96%) пациентов ранее получали бортезомиб. Большинство пациентов были невосприимчивы к леналидомиду (80%), ингибиторам протеасом (48%) или одновременно к иммуномодулятору и ингибиторам протеасом (42%). Одиннадцать процентов пациентов ранее получали одну предшествующую терапию; все были резистентны к леналидомиду и 32.4% были резистентны как к леналидомиду, так и к ингибиторам протеасом. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования (PFS) на основе критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG). При средней продолжительности наблюдения 16.9 месяцев, первичный анализ PFS в исследовании MMY3013 продемонстрировал статистически значимое улучшение в D-Pd по сравнению с группой Pd; медиана PFS составляла 12.4 месяца в группе D-Pd и 6.9 месяца в группе Pd (ОР [95% ДИ]: 0.63 [0.47, 0.85]; p <0.0018), что на 37% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти для пациентов, получавших D-Pd по сравнению с Pd.
Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболе-
вания (PFS) в исследовании MMY3013
Был проведен дополнительный плановый анализ общей выживаемости (ОВ) после медианного наблюдения в 39.6 месяцев. При зрелости ОВ 57%, медиана ОВ составила 34.4 месяца в группе D-Pd и 23.7 месяца в группе Pd (ОР [95% ДИ]: 0.82 [0.61, 1.11]).
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3013, представлены в Таблице 14.
Таблица 14. Дополнительные результаты эффективности, полученные в
исследовании MMY3013а
D-PD (n=151) — Pd (n=153)
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а — 104 (68.9%) — 71 (46.4%)
р-значениеb — < 0.0001
Строгий полный ответ (sCR) — 14 (9.3) — 2 (1.3%)
Полный ответ (CR) — 23 (15.2%) — 4 (2.6%)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 40 (26.5%) — 24 (15.7%)
Частичный ответ (PR) — 27 (17.9%) — 41 (26.8%)
Уровень MRD-негативности с n (%) — 13 (8.7%) — 3 (2.0%)
отношение рисков с 95% ДИ — (4.7%, 14.3%) — (0.4%, 5.6%)
p-значениеd — 0.0102
D-Pd= даратумумаб-помалидомид-дексаметазон; Pd= помалидомид-дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь, ДИ= доверительный интервал
а основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с MRD Отрицательный показатель основан на популяции «Intention-to-treat» и пороговом значении 10-5
d р-значение из точного теста Фишера
У пациентов, ответивших на терапию, среднее время ответа составляло 1 месяц (диапазон: от 0.9 до 9.1 месяца) в группе D-Pd и 1.9 месяца (диапазон: от 0.9 до 17.3 месяцев) в группе Pd. Медиана продолжительности ответа не была достигнута в группе D-Pd (диапазон: от 1 до 34.9+ месяцев) и была 15.9 месяцев в группе Pd (диапазон: от 1+ до 24.8 месяцев).
Монотерапия
Тлеющая (асимптоматическая) множественная миелома высокого риска
Исследование SMM3001 - открытое рандомизированное исследование фазы 3, в котором сравнивались эффективность и безопасность лечения препаратом Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) активным мониторингом у пациентов с тлеющей (асимптоматической) множественной миеломой высокого риска. Пациентам, рандомизированным в группу лечения, лекарственный препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения (1800 мг) вводили подкожно один раз в неделю (в дни 1, 8, 15 и 22) для циклов 1–2, затем каждые 2 недели (в дни 1 и 15) для циклов 3–6, а затем каждые 4 недели до 39 циклов, или до 36 месяцев, или до подтвержденного прогрессирования заболевания.
Всего в исследовании было рандомизировано 390 пациентов: 194 из них в группу, у которой применяли Дарзалекс, раствор для подкожного введения, и 196 - в группу активного мониторинга. Исходные демографические и патологические характеристики заболевания были схожи в двух группах исследования. Средний возраст пациентов составил 64 года (в диапазоне от 31 до 86 лет); 12% были в возрасте ≥75 лет; 48% из них были мужчинами; 83% были европеоидами, 8% азиатами и 3% были афроамериканцами. Восемьдесят три процента имели показатель эффективности ECOG 0, а 17% имели показатель эффективности ECOG 1. Медианный процент плазматических клеток в костном мозге составил 20%, а медианное время от даты первоначальной диагностики тлеющей множественной миеломы до рандомизации составило 0,7 года. Восемьдесят процентов пациентов имели менее 3 факторов риска, связанных с прогрессированием множественной миеломы. Факторами риска были сывороточный белок М ≥30 г/л; IgA SMM; иммунопарез с уменьшением 2 невовлеченных изотипов иммуноглобулинов; вовлеченная сыворотка: соотношение невовлеченных FLC ≥8 и <100, клональные BMPC от >50% до <60% с измеримым заболеванием. Для включения в исследование SMM3001 пациенты должны были иметь хотя бы один из этих факторов риска и BMPCs ≥10%. У 19% пациентов уровень сывороточного белка M составлял ≥30 г/л, у 25% – уровень IgA SMM, у 60% – иммунопарез со снижением двух невовлеченных изотипов иммуноглобулинов, у 72% – сывороточное поражение: соотношение невовлеченных FLC ≥8 и <100, и у 3% – клональные BMPCs >50%–<60% с измеримым заболеванием.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) по оценке независимого наблюдательного комитета (НКК). Кривая Каплана-Майера для PFS представлена на рисунке 4, а результаты эффективности исследования SMM3001 представлены в таблице 15 ниже.
Рисунок 4: Кривая Каплана-Майера PFS в исследовании SMM3001
Таблица 15: Результаты эффективности исследования SMM3001a
Даратумумаб (n=194) — Активный мониторинг (n=196) — Соотношение вероятностей (95% ДИ)b
Выживаемость без прогрессирования (PFS), мес.c
Медиана (95% ДИ) — НПО (66.7-NE) — 41.5 (26.4-53.3)
отношение рисков с 95% ДИ — 0.49 (0.36, 0.67)
р-значениеd — < 0.0001
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a — 123 (63.4%) — 4 (2.0%) — 83.80 (29.69, 236.54), p<0.0001
Строгий полный ответ (sCR) — 5 (2.6%) — 0
Полный ответ (CR) — 12 (6.2%) — 0
Очень хороший частичный ответ (VGPR) — 41 (21.1%) — 2 (1.0%)
Частичный ответ (PR) — 65 (33.5%) — 2 (1.0%)
ДИ=доверительный интервал, НПО=не подлежит оценке aВ популяции «согласно назначенному лечению» bИспользуется оценка Мантеля-Хензеля общего соотношения вероятностей для стратифицированных таблиц. c Медиана периода наблюдения составила 65,2 месяца d p-значение основано на логранговом тесте, стратифицированном по фактору стратификации
Комбинированная терапия с бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном у пациентов с AL-амилоидозом
Исследование АMY3001 представляет собой открытое рандомизированное, контроли-руемое исследование III фазы с активным контролем, в котором сравнивали лечение препаратом Дарзалекс в подкожной лекарственной форме (1800 мг) в комбинации с с бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном (D-VCd) с лечением бортезомибом, циклофосфамидомом и дексаметазоном (VCd) только у пациентов с впервые диагностированным системным AL-амилоидозом. Рандомизация была стратифицирована по стадиям сердечной деятельности AL- амилоидоза стран, которые обычно предлагают трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) пациентам с AL-амилоидозом и почечной функцией.
У всех пациентов, включенных в исследование AMY3001, был впервые диагностирован AL-амилоидоз, по крайней мере был 1 пораженный орган, измеримое гематологическое заболевание, сердечная недостаточность I-IIIA (на основе Европейской модификации Майо 2014 сердечной деятельности) и класс I-IIIA по NYHA. Пациенты с классом IIIB и IV по NYHA были исключены.
Бортезомиб (подкожно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела), циклофосфамид (перорально или внутривенно в дозе 300 мг/м2 площади поверхности тела; максимальная доза 500 мг) и дексаметазон (перорально или внутривенно в дозе 40 мг или в сниженной дозе 20 мг у пациентов старше 70 лет или с индексом массы тела <18.5 или тех, у кого гиперволемия, плохо контролируемый сахарный диабет или предшествующая непереносимость стероидной терапии) вводили еженедельно на Дни 1, 8, 15 и 22 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов). В дни подкожного введения препарата Дарзалекс дексаметазон в дозе 20 мг вводили в качестве лекарства перед введением, а оставшуюся часть вводили на следующий день после введения Дарзалекс. Бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон вводили в течение шести 28-дневных [4-недельных] циклов в обеих группах лечения, в то время как лечение препаратом Дарзалекс продолжалось до прогрессирования заболевания, начала последующей терапии или максимум 24 цикла (~ 2 года) с момента первого введения препарата. Коррекция дозы бортезомиба, циклофосфамида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкцией производителя.
Всего было рандомизировано 388 пациентов: 195 в группу D-VCd и 193 в группу VCd. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в обоих группах лечения. Большинство (79 %) пациентов страдали заболеванием свободных легких цепей лямбда. Средний возраст составлял 64 года (диапазон: 34-87), 47% были ≥ 65 лет, 58% пациентов были мужчинами, 76% пациентов были представителями европеоидной расы, 17% азиатов и 3% афроамериканцами, 23% имели AL-амилоидоз I стадий сердца, 40% имели II стадию, 35% - IIIA стадию и 2% - IIIB стадию. У всех пациентов был поражен один или несколько органов, и среднее количество пораженных органов составляло 2 (диапазон: 1-6), а у 66% пациентов было поражено 2 или более органов. Поражение жизненно важных органов было: 71% сердечных, 59% почек и 8% печени. Пациенты с сенсорной нейропатией 2 степени или болезненной периферической нейропатией 1 степени были исключены. Первичной конечной точкой эффективности была частота полного гематологического ответа (HemCR), определенная Независимым наблюдательным комитетом по обзору на основе критериев международного консенсуса. Исследование AMY3001 продемонстрировало улучшение HemCR в группе D-VCd по сравнению с группой VCd. Результаты эффективности представлены в таблице 16.
Таблица 16. Результаты эффективности, полученные в исследовании AMY3001a
D-VCd (n=195) — VCd (n=193) — р-значение
Гематологический полный ответ (HemCR), n (%) — 104 (53.3%) — 35 (18.1%) — <0.0001b
Очень хороший частичный ответ (VGPR), n (%) — 49 (25.1%) — 60 (31.1%)
Частичный ответ (PR), n (%) — 26 (13.3%) — 53 (27.5%)
Гематологический VGPR или лучше (HemCR + VGPR), n (%) — 153 (78.5%) — 95 (49.2%) — <0.0001b
Выживаемость без прогрессирования при ухудшении состояния основных органов (MOD-PFS), отношение рисков с 95% ДИc — 0.58 (0.36, 0.93) — 0.0211d
D-VCd=даратумумаб-бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; VCd= бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; ДИ=доверительный интервал.
a основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с MOD-PFS, определяемый как гематологическое прогрессирование, ухудшение состояния основного органа (сердца или почек) или смерть
d номинальное p-значение из взвешенного лог-рангового критерия с цензурированием обратной вероят ности
У пациентов, ответивших на терапию, среднее время ответа до HemCR составляло 60 дней (диапазон: от 8 до 299 дней) в группе D-VCd и 85 дней (диапазон: от 14 до 340 дней) в группе VCd. Медиана продолжительности ответа до VGPR или лучше была 17 дней (диапазон: от 5 до 336 дней) в группе D-VCd и была 25 дней (диапазон: от 8 до 171 дней) в группе VCd. Медиана продолжительности HemCR не была достигнута ни для одной группы.
После медианного наблюдения в течение 61,4 месяцев общие показатели HemCR составили 59,5% (95% ДИ: 52,2, 66,4) в группе D-VCd и 19,2% (95% ДИ: 13,9, 25,4) в группе VCd (коэффициент шансов [D-VCd против VCd] 6,03 с 95% ДИ: 3,80, 9,58).
Результаты анализа MOD-PFS после медианного периода наблюдения 61,4 месяца показали улучшение MOD-PFS у пациентов в группе D-VCd по сравнению с группой VCd. Коэффициент риска (HR) для MOD-PFS составил 0,44 (95% ДИ: 0,31–0,63), а значение p было <0,0001. Медиана MOD-PFS не была достигнута в группе D-VCd и составила 30,2 месяца в группе VCd. Оцененный по Каплану-Мейеру показатель MOD-PFS через 60 месяцев составил 60% (95% ДИ: 52–67) в группе D-VCd и 33% (95% ДИ: 23–44) в группе VCd.
Рисунок 5: Кривая Каплана-Мейера MOD-PFS в исследовании AMY3001
После медианного периода наблюдения 61,4 месяца было зарегистрировано в общей сложности 112 летальных исходов [n=46 (23,6%) в группе D-VCd против n=66 (34,2%) в группе VCd]. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп; однако отношение рисков (ОР) для общей выживаемости составило 0,62 (95% ДИ: 0,42–0,90), а значение p – 0,0121. 60-месячная общая выживаемость составила 76% (95% ДИ: 69–82) в группе D-VCd и 65% (95% ДИ: 57–71) в группе VCd..
Рисунок 6: Кривая Каплана-Майера ОС в исследовании AMY3001
Клинический опыт применения даратумумаба в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (лекарственная форма для внутривенного введения)
Впервые диагностированная множественная миелома
Комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток
В исследовании MMY3008, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалась терапия даратумумабом для внутривенного введения 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (DRd) с терапией леналидомидом и низких доз дексаметазона (Rd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Леналидомид (25 мг один раз в день перорально в дни 1-21 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов) принимался с низкими дозами перорального или внутривенного дексаметазона 40 мг/неделю (или уменьшенная доза 20 мг/неделю для пациентов > 75 лет или индексом массы тела (ИМТ) <18.5). В дни внутривенной инфузии даратумумаба дексаметазон вводили в качестве прединфузионного лекарственного средства. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкцией производителя. Терапия продолжалась в обоих группах до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
В общей сложности 737 пациентов были рандомизированы: 368 в группу DRd и 369 в группу Rd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 73 года (диапазон: от 45 до 90 лет), а 44% пациентов ≥ 75 лет. Большинство были представителями европеоидной расы (92%), мужчинами (52%), 34% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 49.5% - ECOG 1, а 17% - ECOG ≥2.
Двадцать семь процентов имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 43% имели стадию II по ISS и у 29% стадии III по ISS. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования (PFS) на основе критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) и общей выживаемости (ОВ). При средней продолжительности наблюдения 28 месяцев, первичный анализ выживаемости без прогрессирования (PFS) в исследовании MMY3008 продемонстрировал улучшение в группе DRd по сравнению с группой Rd; медиана PFS в группе DRd не достигнута и составляла 31.9 месяцев в группе Rd (отношение рисков [ОР] = 0.56, 95% ДИ: 0.43, 0.73, p <0.0001), что составляет 44% снижения риска прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших DRd. Результаты обновлённого PFS анализа после средней продолжительности наблюдения 64 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана PFS составила 61.9 месяца в группе DRd и 34.4 месяца в группе Rd (ОР = 0.55; 95% ДИ: 0.45, 0.67).
Рисунок 7. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования
заболевания (PFS) в исследовании MMY3008
При средней продолжительности наблюдения 56 месяцев группа DRd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Rd (ОР = 0.68; 95% ДИ: 0.53, 0.86; p = 0.0013). Результаты обновленного анализа ОВ после средней продолжительности наблюдения 89 месяцев продолжали показывать улучшение ОВ у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана общей выживаемости составила 90,3 месяца в группе DRd и 64,1 месяца в группе Rd (HR= 0,67; 95% ДИ: 0,55–0,82).
Рисунок 8. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (ОВ) в исследовании
MMY3008
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3008, представлены в Таблице 17.
Таблица 17. Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании
MMY3008а
DRd (n=368) — Rd (n=369)
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а р-значениеb Строгий полный ответ (sCR) Полный ответ (CR) Очень хороший частичный ответ (VGPR) Частичный ответ (PR) — 342 (92.9%) — 300 (81.3%)
< 0.0001
112 (30.4%) — 46 (12.5%)
63 (17.1%) — 46 (12.5%)
117 (31.8%) — 104 (28.2%)
50 (13.6%) — 104 (28.2%)
CR или лучше (sCR+CR) р-значениеb VGPR или лучше (sCR+CR+VGPR) р-значениеb — 175 (47.6%) — 92 (24.9%)
< 0.0001
292 (79.3%) — 196 (53.1%)
< 0.0001
Уровень MRD-негативности а,с n (%) — 89 (24.2%) — 27 (7.3%)
95% ДИ (%) — (19.9%, 28.9%) — (4.9%, 10.5%)
отношение рисков с 95% ДИd — 4.04 (2.55, 6.39)
p-значениее — < 0.0001
DRd= даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь; ДИ= доверительный интервал
а основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с на основе порогового значения 10-5
d используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение шансов для нестратифицированных таблиц. Отношение шансов > 1 указывает на преимущество терапии с DRd.
е р-значение из точного критерия Фишера
У пациентов, ответивших на терапию, среднее время ответа составляло 1.05 месяца (диапазон: от 0.2 до 12.1 месяца) в группе DRd и 1.05 месяца (диапазон: от 0.3 до 15.3 месяцев) в группе Rd. Медиана продолжительности ответа не была достигнута в группе DRd и была 34.7 месяцев в группе Rd (95% ДИ: 30.8, не поддается оценке).
Комбинированная терапия с применением бортезомиба, мелфалана и преднизона (VMP) у пациентов, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток
В исследовании MMY3007, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение даратумумабом для внутривенного введения 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (D -VMP) с лечением VMP у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, два раза в неделю в течение недель 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла (цикл 1; 8 доз), с последующим введением один раз в неделю, в недели 1, 2, 4 и 5 в течение еще восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9; 4 дозы за цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизон в дозе 60 мг/м2 назначали перорально в дни с 1 по 4 из девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9). Терапия препаратом Дарзалекс внутривенно продолжалась до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
В общей сложности 706 пациентов были рандомизированы; 350 в группу D-VMP и 356 в группу VMP. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 71 год (диапазон: от 40 до 93 лет), а 30% пациентов ≥ 75 лет. Большинство были представителями европеоидной расы (85%), женщинами (54%), 25% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 50% - ECOG 1, а 25% - ECOG 2.
Пациенты с IgG/IgA/миеломой легких цепей в 64%/22%/10% случаев, 19% имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 42% имели стадию II по ISS, 38% имели стадию III по ISS и 84% имели цитогенетику стандартного риска. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования (PFS) на основе критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) и общей выживаемости (OВ).
При средней продолжительности наблюдения 16.5 месяцев, первичный анализ PFS в исследовании MMY3007 продемонстрировал улучшение в группе D-VMP по сравнению с группой VMP; медиана PFS в группе D-VMP не достигнута и составляла 18.1 месяцев в группе VMP (отношение рисков [ОР] = 0.5, 95% ДИ: 0.38, 0.65, p <0.0001). Результаты обновлённого PFS анализа примерно через 40 месяцев продолжал показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе D-VMP по сравнению с группой VMP. Медиана PFS составляла 36.4 месяца в группе D-VMP и 19.3 месяцев в группе VMP [ОР] = 0.42; 95% ДИ: 0.34, 0.51; р <0.0001), что на 58% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с D-VMP.
Рисунок 9. Кривая Каплана-Мейера первичного анализа выживаемости без
прогрессирования заболевания (PFS) в исследовании MMY3007
После медианного наблюдения в течение 40 месяцев группа D-VMP продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой VMP (ОР = 0.60; 95% ДИ: 0.46, 0.80; р = 0.0003), что на 40% снижает риск смерти у пациентов, получавших лечение в группе D-VMP. После медианного наблюдения в течение 87 месяцев медиана ОВ составила 83 месяца (95% ДИ: 72.5, не оценивается) в группе D-VMP и 53.6 месяца (95% ДИ: 46.3, 60.9) в группе VMP.
Рисунок 10. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании
MMY3007
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3007, представлены в Таблице 18.
Таблица 18. Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании
MMY3007a
D-VMP (n=350) — VMP (n=356)
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) — 318 (90.9) — 263 (73.9)
р-значениеb — < 0.0001
Строгий полный ответ (sCR) n (%) — 63 (18.0) — 25 (7.0)
Полный ответ (CR) n (%) — 86 (24.6) — 62 (17.4)
Очень хороший частичный ответ (VGPR) n (%) — 100 (28.6) — 90 (25.3)
Частичный ответ (PR) n (%) — 69 (19.7) — 86 (24.2)
Уровень MRD-негативности с 95% ДИ (%) отношение рисков с 95% ДИd p-значениее — 22.3 (18.0, 27.0) — 6.2 (3.9, 9.2)
4.36 (2.64, 7.21)
< 0.0001
D-VMP= даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; VMP=бортезомиб-мелфалан-преднизон; MRD= минимальная остаточная болезнь, ДИ= доверительный интервал
а основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с на основе порогового значения 10-5
d используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение шансов для стратифицированных таблиц. Отношение шансов > 1 указывает на преимущество терапии с D-VMP
е р-значение из точного теста Фишера
У пациентов, ответивших на терапию среднее время ответа составляло 0.79 месяца (диапазон: от 0.4 до 15.5 месяцев) в группе D-VMP и 0.82 месяца (диапазон: от 0.7 до 12.6 месяцев) в группе VMP. Медиана продолжительности ответа не была достигнута в группе D-VMP и составила 21.3 месяца (диапазон: 18.4, не поддается оценке) в группе VMP.
Анализ подгруппы проводился на пациентах в возрасте не менее 70 лет или тех, кто в возрасте 65-69 лет, с оценкой по шкале ECOG 2, или в возрасте моложе 65 лет со значительным сопутствующим заболеванием или оценкой по шкале ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Результаты эффективности в этой подгруппе соответствовали общей популяции. В этой подгруппе медиана общей выживаемости без прогрессирования не была достигнута в группе D-VMP и составила 17.9 месяцев в группе VMP (ОР= 0.56; ДИ 95%: 0.42, 0.75); р <0.0001). Общая частота ответа составила 90% в группе D-VMP и 74% в группе VMP (показатель VGPR: 29% в группе D-VMP и 26% в группе VMP; CR: 22% в группе D-VMP и 18% в группе VMP; sCR: 20% в группе D-VMP и 7% в группе VMP). Результаты безопасности этой подгруппы соответствовали общей популяции. Кроме того, анализ безопасности подгруппы пациентов с оценкой по шкале ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) также соответствовал общей популяции.
Комбинированная терапия с применением бортезомиба, талидомида и дексаметазона (VTd) у пациентов, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT)
Исследование MMY3006 представляет собой открытое рандомизированное, контролируемое исследование III фазы с активным контролем, состоящее из двух частей. В части 1 сравнивались индукционный и консолидационный режим терапии даратумумабом 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (D-VTd) с терапией бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (VTd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток. Фаза консолидации лечения началась минимум через 30 дней после ASCT, когда пациент достаточно выздоровел и приживление было завершено. В части 2 пациенты с хотя бы частичным ответом (PR) к 100-му дню после трансплантации были повторно ре-рандомизированы в соотношении 1: 1 на поддерживающую терапию даратумумабом или только наблюдение. Только результаты из части 1 описаны ниже.
Бортезомиб вводили подкожно или внутривенно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторных 28-дневных (4-недельных) циклов индукционного режима (циклы 1-4) и два цикла консолидационного режима (циклы 5 и 6), следующие за ASCT после цикла 4. Талидомид назначали перорально по 100 мг в день в течение шести циклов бортезомиба. Дексаметазон (перорально или внутривенно) вводили в дозе 40 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 циклов 1 и 2 и в дозе 40 мг в дни 1-2 и 20 мг в последующие дни дозирования (дни 8, 9, 15, 16) циклов 3-4. Дексаметазон 20 мг вводили в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 в циклах 5 и 6. В дни инфузии препарата Дарзалекс дексаметазон вводили в качестве прединфузионного лекарственного средства. Коррекция дозы бортезомиба, талидомида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкцией производителя.
В общей сложности 1085 пациентов были рандомизированы; 543 в группу D-VTd и 542 в группу VTd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 58 (от 22 до 65) лет. Все пациенты были ≤ 65 лет: 43% были в возрастной группе ≥ 60-65 лет, 41% были в возрастной группе ≥ 50-60 лет и 16% моложе 50 лет. Большинство составляли мужчины (59%), 48% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 42% - ECOG 1, и 10% -ECOG 2. Сорок процентов имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 45% имели стадию II по ISS, а 15% имели стадию III по ISS.
Эффективность оценивали по строгой частоте полного ответа (sCR) на 100-й день после трансплантации и по выживаемости без прогрессирования (PFS).
Таблица 19. Результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3006a
D-VTd (n = 543) — VTd (n = 542) — р-значениеb
Оценка ответа на 100-й день после трансплантации
Строгий полный ответ (sCR) — 157 (28.9%) — 110 (20.3%) — 0.0010
CR или лучше (sCR + CR) — 211 (38.9%) — 141 (26.0%) — <0.0001
Очень хороший частичный ответ или лучше (sCR+CR+VGPR) — 453 (83.4%) — 423 (78.0%)
Уровень MRD-негативности с,d n(%) — 346 (63.7%) — 236 (43.5%) — <0.0001
95% ДИ (%) — (59.5%, 67.8%) — (39.3%, 47.8%)
отношение рисков с 95% ДИe — 2.27 (1.78, 2.90)
Уровень MRD-негативности MRD в сочетании с CR или лучшеc n (%) — 183 (33.7%) — 108 (19.9%) — <0.0001
95% ДИ (%) — (29.7%, 37.9%) — (16.6%, 23.5%)
отношение рисков с 95% ДИe — 2.06 (1.56, 2.72)
D-VTd= даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон; VTd=бортезомиб- талидомид-дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь, ДИ= доверительный интервал
а основана на популяции «Intention-to-treat»
b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
с на основе порогового значения 10-5
d независимо от ответа на IMWG
е используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение шансов для
стратифицированных таблиц
При средней продолжительности наблюдения 18.8 месяцев, результаты первичного анализа PFS путем цензурирования пациентов, которые были рандомизированы на поддерживающую терапию даратумумабом во второй рандомизации, на дату второй рандомизации показали ОР= 0.50; 95% ДИ: 0.34, 0.75; р = 0.0005.
При обновлении PFS анализа при средней продолжительности наблюдения 44.5 месяцев, путем цензурирования пациентов, которые были рандомизированы на даратумумаб во второй рандомизации показали ОР=0.43; 95% ДИ: 0.33, 0.55; p<0.0001. Медиана PFS в группе D-VTd не была достигнута и составила 37.8 месяцев в группе VTd.
Рисунок 11. Кривая Каплана-Мейера первичного анализа выживаемости без
прогрессирования заболевания (PFS) в исследовании MMY3006
Рецидивирующая/ рефрактерная множественная миелома
Монотерапия
Клиническая эффективность и безопасность внутривенного даратумумаба в монотерапии при лечении взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предыдущая терапия включала ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, и у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания в ходе последней терапии была продемонстрирована в двух открытых исследованиях.
В исследовании MMY2002 106 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали даратумумаб внутривенно в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составил 63.5 лет (диапазон от 31 до 84 лет), 11% пациентов ≥ 75 лет, 49% составляли мужчины и 79% были представителями европеоидной расы. Пациенты получали в среднем 5 предыдущих линий терапии. Восьмидесяти процентам пациентов ранее провели аутологичную трансплантацию стволовых клеток (ASCT). Предыдущая терапия включала бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). На исходном уровне, 97% пациентов были резистентны к последней линии терапии, 95% были резистентны, как, к ингибитору протеасом (PI), так и к иммуномодулирующему средству (IMiD), 77% пациентов были резистентны к алкилирующим агентам, 63% - резистентны к помалидомиду и 48% пациентов были резистентны к карфилзомибу.
Результаты эффективности предварительно запланированного промежуточного анализа на основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) представлены в таблице 20 ниже.
Таблица 20. Результаты оценки эффективности, проведённой независимым
наблюдательным комитетом (IRC), для исследования MMY2002
Эффективность конечной точки — Даратумумаб внутривенно в дозе 16 мг/кг N=106
Общий ответ1 (общая частота ответа: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95% ДИ — 31 (29.2) (20.8, 38.9)
Строгий полный ответ (sCR) [n (%)] — 3 (2.8)
Полный ответ (CR) [n] — 0
Очень хороший частичный ответ (VGPR) [n (%)] — 10 (9.4)
Частичный ответ (PR) [n (%)] — 18 (17.0)
Уровень клинической пользы (ORR+MR) [n (%)] — 36 (34.0)
Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — 7.4 (5.5, НПО)
Медиана времени ответа [месяцев (диапазон)] — 1 (0.9; 5.6)
1Первичная конечная точка эффективности (критерии Международной группы по изучению множественной миеломы)
ДИ = доверительный интервал; НПО = не подлежит оценке; MR = минимальный ответ
Общий уровень ответа в исследовании MMY2002 был аналогичным независимо от типа предыдущей терапии, направленной на лечение миеломы.
При обновлении информации о выживаемости при средней продолжительности наблюдения 14.7 месяцев, медиана общей выживаемости (OВ) составила 17.5 месяца (95% ДИ: 13.7, оценка невозможна).
В ходе исследования GEN501, 42 пациента с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломой получали даратумумаб внутривенно в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составил 64 года (диапазон от 44 до 76 лет), 64% составляли мужчины и 76% были представителями европеоидной расы. Пациенты, участвующие в исследовании получили в среднем 4 предыдущие линии терапии.
Семидесяти четырем процентам пациентов ранее провели аутологичную трансплантацию стволовых клеток (ASCT). Предыдущая терапия включала бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%). На исходном уровне, 76% пациентов были резистентны к последней линии терапии, 64% были резистентны как к ингибитору протеасом (PI), так и к иммунномодуляторной терапии (IMiD), 60% были резистентны к алкилирующим агентам, 36% были резистентны к помалидомиду и 17% были невосприимчивыми к карфилзомибу.
Предварительно запланированный промежуточный анализ показал, что лечение даратумумабом при дозировке 16 мг/кг приводило к 36% общей частоте ответа с 5% CR (полный ответ) и 5% VGRP (очень хороший частичный ответ). Медиана времени до ответа/отклика составила 1 месяц (диапазон: от 0.5 до 3.2).
Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ: 5.6 месяцев, оценка невозможна).
При обновлении информации о выживаемости при средней продолжительности наблюдения, составившей 15.2 месяца, медиана общей выживаемости не была достигнута (95% ДИ: 19.9 месяцев, оценка невозможна), с 74% субъектов, которые до сих пор живы.
Комбинированная терапия с леналидомидом
В исследовании MMY3003, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение даратумумабом для внутривенного введения 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (DRd) с лечением с помощью леналидомида и низких доз дексаметазона (Rd) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. Леналидомид (25 мг один раз в день перорально в дни 1-21 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов) принимался с низкими дозами дексаметазона 40 мг/неделю (или уменьшенная доза 20 мг/неделю для пациентов> 75 лет или индексом массы тела (ИМТ) <18.5). В дни внутривенной инфузии даратумумаба дексаметазон в дозе 20 мг давали в качестве прединфузионного лекарственного средства, остальную дозу принимали на следующий день после инфузии. Лечение продолжалось в обеих группах до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
В общей сложности 569 пациентов были рандомизированы: 286 в группу DRd и 283 в группу Rd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между группой, получавшей даратумумаб внутривенно и контрольной группой. Средний возраст пациентов составлял 65 лет (от 34 до 89 лет), а 11% пациентов ≥ 75 лет. Большая часть пациентов (86%) ранее получали ингибиторы протеасом (PI), 55% пациентов ранее получали иммуномодулирующие средства (IMiD), в том числе, 18% пациентов, которые ранее получали леналидомид, и 44% пациента, которые ранее получали как ингибиторы протеасом (PI), так и иммуномодулирующие средства (IMiD). В начале лечения 27% пациентов были резистентны к последнему курсу лечения. Восемнадцать процентов (18%) пациентов были резистентны только к ингибиторам протеасом (PI), а 21% были резистентны к бортезомибу. Пациенты, резистентные к леналидомиду, были исключены из исследования.
При средней продолжительности наблюдения 13.5 месяцев, первичный анализ PFS в исследовании MMY3003 продемонстрировал улучшение в группе DRd по сравнению с группой Rd; медиана PFS в группе DRd не достигнута и составляла 18.4 месяцев в группе Rd (отношение рисков [ОР] = 0.37, 95% ДИ: 0.27, 0.52, p <0.0001).
Результаты обновлённого PFS анализа примерно через 55 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана PFS составляла 45.0 месяцев в группе DRd и 17.5 месяцев в группе Rd [ОР] = 0.44; 95% ДИ: 0.35, 0.54; р <0.0001), что на 56% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с DRd (см. рис. 12).
Рисунок 12. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования
заболевания (PFS) в исследовании MMY3003
После медианного наблюдения в течение 80 месяцев группа DRd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Rd (ОР = 0.73; 95% ДИ: 0.58, 0.91; р = 0.0044). Медиана общей выживаемости составила 67.6 месяца в группе DRd и 51.8 месяца в группе Rd.
Рисунок 13. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании
MMY3003
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3003, представлены в Таблице 21.
Таблица 21. Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании
MMY3003
Количество пациентов, у которых оценивали ответ — DRd (n=281) — Rd (n=276)
Общий ответ (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-значениеа Строгий полный ответ (sCR) Полный ответ (CR) Очень хороший частичный ответ (VGPR) Частичный ответ (PR) — 261 (92.9) < 0.0001 51 (18.1) 70 (24.9) 92 (32.7) 48 (17.1) — 211 (76.4) 20 (7.2) 33 (12.0) 69 (25.0) 89 (32.2)
Медиана времени ответа [месяцев (95% ДИ)] — 1.0 (1.0; 1.1) — 1.3 (1.1; 1.9)
Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — NE (NE, NE) — 17.4 (17.4, NE)
Уровень MRD-негативности (95% ДИ)b (%) — 21.0 (16.4, 26.2) — 2.8 (1.2, 5.5)
отношение шансов с 95% ДИс — 9.31 (4.31, 20.09)
Р-значениеd — <0.0001
DRd= даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь; ДИ= доверительный интервал; NE= не оценивалось.
а р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
b основана на популяции «Intention-to-treat» и пороговом значении 10-5
с используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение шансов. Отношение шансов > 1 указывает на преимущество лечения с DRd.
d р-значение из точного критерия Фишера
Комбинированное лечение с бортезомибом
В исследовании MMY3004, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение даратумумабом для внутривенного введения 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (DVd) с лечением бортезомибом и дексаметазоном (Vd) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. Бортезомиб вводили п/к или в/в в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 21-дневных [3-недельных] циклов лечения, в общей сложности 8 циклов. Дексаметазон назначали перорально в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого из 8 циклов бортезомиба (80 мг/неделю в течение двух из трех недель цикла бортезомиба) или в сниженной дозе 20 мг/неделю для пациентов >75 лет, индексом массы тела (ИМТ) <18.5, плохо контролируемым сахарным диабетом или предшествующей непереносимости стероидов. В дни инфузии даратумумаба дексаметазон в дозе 20 мг давали в качестве прединфузионного лекарственного средства. Лечение даратумумабом для внутривенного введения продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
В общей сложности 498 пациентов были рандомизированы: 251 в группу DVd и 247 - в группу Vd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между группой, получавшей даратумумаб внутривенно и контрольной группой. Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 30 до 88 лет), а 12% - ≥ 75 лет. Шестьдесят девять процентов (69%) пациентов ранее получали ингибиторы протеасом (PI) (66% - бортезомиб) и 76% пациентов получали иммуномодулирующие средства (IMiD) (42% получали леналидомид). В начале исследования 32% пациентов были резистентны к последней линии терапии. Тридцать три процента (33%) пациентов были резистентны только к иммуномодулирующим средствам (IMiD), а 28% были резистентны к леналидомиду. Пациенты, резистентные к бортезомибу, были исключены из исследования.
При средней продолжительности наблюдения 7.4 месяцев, первичный анализ PFS в исследовании MMY3004 продемонстрировал улучшение в группе DVd по сравнению с группой Vd; медиана PFS в группе DVd не была достигнута и составляла 7.2 месяца в группе Vd (ОР [95% ДИ]: 0.39 [0.28, 0.53]; р-значение <0.0001). Результаты обновлённого PFS анализа после медианного наблюдения в течение 50 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DVd по сравнению с группой Vd. Медиана PFS составляла 16.7 месяцев в группе DVd и 7.1 месяцев в группе Vd OP [95% ДИ]: 0.31 [0.24, 0.39]; р <0.0001), что на 69% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с DVd по сравнению с группой Vd (см. рис. 14).
Рисунок 14. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования
заболевания (PFS) в исследовании MMY3004
После медианного наблюдения в течение 73 месяцев группа DVd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Vd (ОР = 0.74; 95% ДИ: 0.59, 0.92; р = 0.0075). Медиана общей выживаемости составила 49.6 месяца в группе DVd и 38.5 месяца в группе Vd.
Рисунок 15. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании
MMY3004
Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3004, представлены в Таблице 22.
Таблица 22. Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании
MMY3004
Количество пациентов, у которых оценивали ответ — DVd (n=240) — Vd (n=234)
Общий уровень ответа (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-значениеа Строгий полный ответ (sCR) Полный ответ (CR) Очень хороший частичный ответ (VGPR) Частичный ответ (PR) — 199 (82.9) < 0.0001 11 (4.6) 35 (14.6) 96 (40.0) 57 (23.8) — 148 (63.2) 5 (2.1) 16 (6.8) 47 (20.1) 80 (34.2)
Медиана времени ответа [месяцев (диапазон)] — 0.9 (0.8; 1.4) — 1.6 (1.5, 2.1)
Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — NE (11.5, NE) — 7.9 (6.7, 11.3)
Уровень MRD-негативности (95% ДИ)b отношение шансов с 95% ДИс Р-значениеd — 8.8% (5.6%, 13.0%) 9.04 (2.53, 32.21) 0.0001 — 1.2% (0.3%, 3.5%)
DVd= даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; Vd= бортезомиб -дексаметазон; MRD= минимальная остаточная болезнь; ДИ= доверительный интервал; NE= не оценивалось.
а р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат
b основана на популяции «Intention-to-treat» и пороговом значении 10-5
с используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение шансов. Отношение шансов > 1 указывает на преимущество лечения с DVd.
d р-значение из точного критерия Фишера
Кардиоэлектрофизиология
Даратумумаб в качестве крупного белка имеет низкую вероятность прямого взаимодействия с ионными каналами. Влияние даратумумаба на интервал QTс оценивалось в открытом исследовании на 83 пациентах (исследование GEN501) с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которым вводили инфузию даратумумаба в дозе от 4 до 24 мг/кг. Линейный комбинированный анализ ФК-ФД показал отсутствие значительного увеличения среднего интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) (т.е. больше чем 20 мс) при Cmax даратумумаба.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Дарзалекс во всех группах педиатрической популяции с множественной миеломой.