Дефежакт таблетки 125 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – деферазирокс 125 мг, 250 мг, 500 мг вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, натрия лаурилсульфат, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой (тиснением) «D125» с одной стороны таблетки (для дозировки 125 мг). Круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенным краем, белого или почти белого цвета, с гравировкой (тиснением) «D250» с одной стороны таблетки (для дозировки 250 мг). Круглые, плоские таблетки со скошенным краем, белого или почти белого цвета, с гравировкой (тиснением) «D500» с одной стороны таблетки (для дозировки 500 мг).

Дефежакт показан для лечения хронической перегрузки железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше. Дефежакт также показан для лечения хронической перегрузки железом вследствие гемотрансфузий, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у следующих групп пациентов: - у пациентов с бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие частых переливаний крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет; - у пациентов с бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие нечастых переливаний крови (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте 2 лет и старше; - у пациентов с другими анемиями в возрасте 2 лет и старше. Дефежакт также показан для лечения хронической перегрузки железом в случаях, когда требуется комплексообразующая терапия, а терапия дефероксамином противопоказана или недостаточна, у пациентов с трансфузионно-независимым талассемическим синдромом в возрасте 10 лет и старше.

Код ATХ V03AC03 Механизм действия Деферазирокс — активный при приеме внутрь хелатор с высокой селективностью к железу (III). Он представляет собой тридентатный лиганд, связывающий железо с высокой аффинностью в соотношении 2 : 1. Деферазирокс способствует экскреции железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низкой аффинностью к цинку и меди и не вызывает устойчивого снижения сывороточных уровней данных металлов. Фармакодинамические эффекты В исследовании баланса метаболизма железа у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом деферазирокс в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг (лекарственная форма диспергируемых таблеток) вызывал среднюю общую экскрецию 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа на кг массы тела в сутки соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Для деферазирокса в форме диспергируемых таблеток были проведены исследования клинической эффективности. Деферазирокс изучался у 411 взрослых пациентов (возраст > 16 лет) и 292 детей (возраст от 2 до < 16 лет) с хронической перегрузкой железом по причине гемотрансфузий. 52 ребенка были в возрасте от 2 до 5 лет. Основные заболевания, при которых требовались трансфузии, включали бета-талассемию, серповидно-клеточную анемию и прочие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда-Блэкфана, апластическая анемия и прочие крайне редкие формы анемии). Ежедневная терапия деферазироксом в лекарственной форме диспергируемых таблеток в дозах 20 и 30 мг/кг в течение одного года у взрослых пациентов и детей с частыми трансфузиями с бета-талассемией приводила к снижению показателей общего содержания железа в организме, концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно на –0,4 и –8,9 мг Fe/г печени (сухая масса, биопсия) соответственно, и уровни ферритина сыворотки снижались в среднем примерно на –36 и –926 мкг/л соответственно. При тех же дозах соотношения экскреции железа к приему железа составляло 1,02 (указывая на общий баланс железа) и 1,67 (указывая на общее выведение железа) соответственно. Препарат деферазирокс вызывал аналогичные ответы у пациентов с перегрузкой железом с прочими анемиями. Прием суточных доз 10 мг/кг (лекарственная форма диспергируемых таблеток) в течение одного года мог поддерживать уровни железа в печени и уровни ферритина сыворотки и приводить к общему балансу железа у пациентов, получающих нечастые трансфузии или обменные трансфузии. Ферритин сыворотки, оцениваемый при ежемесячном мониторинге, отражал изменения концентрации железа в печени, указывая, что тенденции ферритина сыворотки могут использоваться для мониторинга ответа на терапию. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с исходной нормальной функцией сердца) с применением МРТ показали, что лечение деферазироксом в дозе 10–30 мг/кг/сутки (лекарственная форма диспергируемых таблеток) в течение одного года может также привести к снижению уровней железа в сердце (в среднем Т2 * на МРТ повышалось от 18,3 до 23,0 миллисекунды). Основной анализ опорного сравнительного исследования у 586 пациентов, страдающих бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом, не показал неменьшей эффективности деферазирокса в форме диспергируемых таблеток в сравнении с дефероксамином в анализе общей популяции пациентов. При апостериорном анализе данного исследования было показано, что в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг Fe/г сухой массы, получавших деферазирокс в форме диспергируемых таблеток (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), критерии неменьшей эффективности были достигнуты. Тем не менее у пациентов с концентраций железа в печени < 7 мг Fe/г сухой массы, получавших деферазирокс в форме диспергируемых таблеток (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (20–35 мг/кг), неменьшая эффективность не была установлена по причине дисбаланса в дозах двух хелаторов. Данный дисбаланс наблюдался в связи с тем, что у пациентов, получавших дефероксамин, была возможность продолжить получать дозу, применявшуюся до исследования, даже если она была выше дозы, определенной протоколом. В данном опорном исследовании принимали участие 56 пациентов в возрасте младше 6 лет, 28 из них получали диспергируемые таблетки деферазирокса. Доклинические и клинические исследования показали, что деферазирокс в форме диспергируемых таблеток может быть также активен, как и дефероксамин при применении в соотношении доз 2 : 1 (то есть доза деферазирокса в форме диспергируемых таблеток количественно составляла половину от дозы дефероксамина). Тем не менее рекомендации по дозированию проспективно не оценивались в клинических исследованиях. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг Fe/г сухой массы с различными редкими формами анемий или серповидно-клеточной анемией, деферазирокс в форме диспергируемых таблеток в дозах до 20 и 30 мг/кг вызывал снижение концентраций железа в печени и ферритина сыворотки в сравнении с таковыми, полученными у пациентов с бета-талассемией. Среди 225 пациентов с миелодиспластическим синдромом (риск низкий/промежуточный -1) и трансфузионной перегрузкой железом было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Результаты этого исследования позволяют предположить, что деферазирокс оказывает положительное влияние на бессобытийную выживаемость (EFS, комбинированная конечная точка, включая заболевания сердца или печени без смертельного исхода) и уровень ферритина сыворотки. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям у взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом. В обсервационном исследовании длительностью 5 лет, в котором 267 детей в возрасте от 2 до < 6 лет (при включении) с трансфузионным гемосидерозом получали деферазирокс, не отмечалось клинически значимых различий в профиле безопасности и переносимости препарата Дефежакт у детей в возрасте от 2 до < 6 лет в сравнении с общей популяцией взрослых пациентов и детей, включая повышения креатинина сыворотки > 33 % и выше верхней границы нормы при 2 и более последовательных определениях (3,1 %) и увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) с превышением верхней границы нормы более чем в 5 раз (4,3 %). Единичные явления повышения АЛТ и аспартатаминотрансферазы отмечались у 20,0 % и 8,3 % пациентов соответственно из 145 пациентов, завершивших исследование. В исследовании для оценки безопасности препарата деферазирокс в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, и в диспергируемых таблетках 173 взрослых пациента и ребенка с зависимой от трансфузий талассемией или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Наблюдался сравнимый профиль безопасности для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток. У пациентов с синдромами талассемии без зависимости от трансфузий и с перегрузкой железом лечение деферазироксом в форме диспергируемых таблеток оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 1 год. В исследовании сравнивалась эффективность двух различных режимов терапии деферазироксом в форме диспергируемых таблеток (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сутки, 55 пациентов в каждой группе) и соответствующего плацебо (56 пациентов). В исследовании были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Первичным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени от исходной после 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение сывороточного ферритина между исходным и четвертым кварталом. При начальной дозе 10 мг/кг/сутки деферазирокс в форме диспергируемых таблеток приводил к снижению показателей общего содержания железа в организме. В среднем концентрации железа в печени снижались на 3,80 мг Fe/г сухой массы у пациентов, получавших деферазирокс в форме диспергируемых таблеток (начальная доза 10 мг/кг/сутки), и повышались на 0,38 мг Fe/г сухой массы у пациентов, получавших плацебо (p < 0,001). В среднем ферритин сыворотки снижался на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших деферазирокс в форме диспергируемых таблеток (начальная доза 10 мг/кг/сутки) и повышался на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (p < 0,001).

Режим дозирования Начинать и осуществлять лечение препаратом Дефежакт должен врач, имеющий опыт в лечении хронической перегрузки железом. Режим дозирования Дозы Трансфузионная перегрузка железом Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы (эр. массы) или при наличии признаков хронической перегрузки железом при клиническом наблюдении (например, ферритин сыворотки > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей целой таблетки. Целями терапии хелаторами железа является удаление количества железа, поступившего при трансфузиях и, если необходимо, снижение имеющейся нагрузки железом. При хелатной терапии следует соблюдать осторожность для снижения риска избыточного хелатирования у пациентов. При переводе с таблеток, покрытых пленочной оболочкой, на диспергируемые таблетки доза диспергируемых таблеток должна быть на 40 % выше дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и округлена до ближайшей целой таблетки. Соответствующие дозы для обеих лекарственных форм приводятся в таблице ниже. Таблица 1.Рекомендованные дозы при трансфузионной перегрузке железом Таблетки/гранулы покрытые пленочной оболочкой — Диспергируемые таблетки — Трансфузии — Ферритин сыворотки Начальная доза — 14 мг/кг/сутки — 20 мг/кг/сутки — После 20 единиц (около 100 мл/кг) эр. массы — или — > 1000 мкг/л Альтернативные начальные дозы — 21 мг/кг/сутки — 30 мг/кг/сутки — > 14 мл/кг/месяц эр. массы (примерно > 4 единиц в месяц для взрослого пациента) 7 мг/кг/сутки — 10 мг/кг/сутки — < 7 мл/кг/месяц эр. массы (примерно < 2 единиц в месяц для взрослого пациента) Для пациентов, получающих эффективное лечение дефероксамином — Одна треть дозы дефероксамина — Половина дозы дефероксамина Мониторинг — Ежемесячно Целевой диапазон — 500–1000 мкг/л Этапы коррекции (каждые 3–6 месяцев) — Повышение — > 2500 мкг/л 3,5–7 мг/кг/сутки До 28 мг/кг/сутки — 5–10 мг/кг/сутки До 40 мг/кг/сутки Снижение 3,5–7 мг/кг/сутки У пациентов, получающих дозы > 21 мг/кг/сутки — 5–10 мг/кг/сутки У пациентов, получающих дозы > 30 мг/кг/сутки — < 2500 мкг/л — При достижении целевого уровня — 500–1000 мкг/л Максимальная доза — 28 мг/кг/сутки — 40 мг/кг/сутки Рассмотреть возможность прерывания терапии — < 500 мкг/л Начальная доза Рекомендуемая начальная доза диспергируемых таблеток Дефежакт составляет 20 мг/кг массы тела. Начальную суточную дозу 30 мг/кг можно рассматривать для пациентов, у которых требуется снижение повышенных уровней железа и которые также получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц в месяц для взрослого пациента). Начальную суточную дозу 10 мг/кг можно рассматривать для пациентов, у которых не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые также получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 2 единиц в месяц для взрослого пациента). Необходимо контролировать ответ у пациента и рассмотреть вопрос о повышении дозы, если достаточная эффективность не достигнута. У пациентов, уже получающих эффективное лечение дефероксамином, следует рассматривать начальную дозу диспергируемых таблеток Дефежакт, которая составляет половину от дозы дефероксамина (например, пациент, который получает 40 мг/кг/сутки дефероксамина 5 дней в неделю (или эквивалент), может быть переведен на начальную суточную дозу 20 мг/кг/сутки диспергируемых таблеток Дефежакт). Если полученная при этом суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать ответ у пациента и рассмотреть вопрос о повышении дозы, если достаточная эффективность не достигнута. Коррекция дозы Рекомендуется контролировать ферритин сыворотки ежемесячно и выполнять коррекцию дозы препарата Дефежакт при необходимости каждые 3–6 месяцев в зависимости от тенденций изменений ферритина сыворотки. Коррекция дозы может выполняться этапами по 5–10 мг/кг и должна подбираться в зависимости от индивидуального ответа у пациента и целей лечения (поддержание или снижение нагрузки железом). У пациентов, у которых не достигается адекватный контроль при применении доз 30 мг/кг (например, уровни ферритина сыворотки постоянно выше 2500 мкг/л без наблюдаемой тенденции к снижению с течением времени), может быть рассмотрено применение доз до 40 мг/кг. Имеющиеся данные по долгосрочной эффективности и безопасности диспергируемых таблеток Дефежакт в дозах выше 30 мг/кг в настоящее время ограничены (264 пациента наблюдались в среднем в течение 1 года после повышения дозы). Если при дозах до 30 мг/кг наблюдается лишь весьма низкий контроль гемосидероза, дальнейшее повышение дозы (до максимальной дозы 40 мг/кг) может не привести к достижению требуемого контроля и следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Если удовлетворительный контроль не достигается при приеме доз выше 30 мг/кг, поддерживающая терапия подобными дозами осуществляться не должна и следует по возможности рассмотреть альтернативные варианты лечения. Применение доз выше 40 мг/кг не рекомендуется, так как опыт применения доз выше данного уровня весьма ограничен. У пациентов, получающих дозы более 30 мг/кг при достижении контроля (то есть уровни ферритина сыворотки постоянно ниже 2500 мкг/л с тенденцией к снижению с течением времени), следует рассмотреть этапное снижение дозы по 5–10 мг/кг. У пациентов, достигших целевого уровня ферритина сыворотки (обычно от 500 до 1000 мкг/л) следует рассмотреть постепенное снижение дозы по 5–10 мг/кг для поддержания уровня ферритина сыворотки в целевом диапазоне и для снижения риска избыточного хелатирования. Если уровень ферритина сыворотки постоянно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии. Синдромы талассемии, не зависимой от трансфузий Хелатную терапию следует начинать только при наличии признаков перегрузки железом (концентрация железа в печени [КЖП] ≥ 5 мг железа на 1 г сухой массы или постоянное повышение ферритина сыворотки > 800 мкг/л). Концентрация железа в печени является предпочтительным методом и должна по возможности использоваться для определения перегрузки железом. При хелатной терапии следует соблюдать осторожность для снижения риска избыточного хелатирования у пациентов. При переводе с таблеток, покрытых пленочной оболочкой, на диспергируемые таблетки доза диспергируемых таблеток должна быть на 40 % выше дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и округлена до ближайшей целой таблетки. Соответствующие дозы для обеих лекарственных форм приводятся в таблице ниже. Таблица 2.Рекомендованные дозы при синдромах талассемии без зависимости от трансфузий Таблетки/гранулы покрытые пленочной оболочкой — Диспергируемые таблетки — Концентрация железа в печени (КЖП) * — Ферритин сыворотки Начальная доза — 7 мг/кг/сутки — 10 мг/кг/сутки — ≥ 5 мг Fe/г сухой массы — или — > 800 мкг/л Мониторинг — Ежемесячно Этапы коррекции (каждые 3–6 месяцев) — Повышение — ≥ 7 мг Fe/г сухой массы — или — > 2000 мкг/л 3,5–7 мг/кг/сутки — 5–10 мг/кг/сутки Снижение — < 7 мг Fe/г сухой массы — или — ≤ 2000 мкг/л 3,5–7 мг/кг/сутки — 5–10 мг/кг/сутки Максимальная доза — 14 мг/кг/сутки — 20 мг/кг/сутки 7 мг/кг/сутки — 10 мг/кг/сутки Для взрослых — Не оценивалось — и — ≤ 2000 мкг/л Для детей Прерывание — < 3 мг Fe/г сухой массы — или — < 300 мкг/л Повторная терапия — Не рекомендуется * Концентрация железа в печени является предпочтительным методом определения перегрузки железом. Начальная доза Рекомендуемая начальная доза диспергируемых таблеток Дефежакт у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела. Коррекция дозы Рекомендуется выполнять мониторинг сывороточного ферритина ежемесячно для оценки ответа пациента на лечение и с целью снижения риска избыточного хелатирования. Через каждые 3–6 месяцев лечения следует рассматривать повышение дозы поэтапно на 5–10 мг/кг, если концентрация железа в печени у пациента составляет ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или ферритин сыворотки постоянно > 2000 мкг/л без наблюдающейся тенденции к снижению, а также при хорошей переносимости препарата у пациента. Применение доз выше 20 мг/кг не рекомендуется, так как опыт применения доз выше данного уровня у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, отсутствует. У пациентов, у которых концентрации железа в печени не оценивались и ферритин сыворотки ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг. У пациентов, у которых доза повышается до уровня > 10 мг/кг, снижение дозы до 10 мг/кг и менее рекомендуется при достижении концентрации железа в печения < 7 мг Fe/г сухой массы или ферритина сыворотки ≤ 2000 мкг/л. Прекращение терапии После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (концентрация железа в печени < 3 мг Fe/г сухой массы или ферритин сыворотки < 300 мкг/л) лечение должно быть прекращено. Данные по возобновлению терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительных уровней железа в крови отсутствуют, поэтому повторное лечение не рекомендуется. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста отмечалось повышение частоты нежелательных реакций по сравнению с молодыми пациентами (в частности, диареи), у данной группы пациентов следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций и при необходимости регулировать дозу препарата. Дети Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у детей Для детей и подростков от 2 до 17 лет коррекция режима дозирования не требуется. При расчете дозы для этой группы пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени. У детей в возрасте от 2 до 5 лет с посттрансфузионной перегрузкой железом экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому в этой возрастной группе может потребоваться назначение более высоких доз, чем у взрослых. Тем не менее, начальная доза должна быть как у взрослых, после чего проводится индивидуальное титрование доз. Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом с талассемией у детей В педиатрической практике дозы не должны превышать 10 мг/кг для пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом. У этих пациентов важен регулярный мониторинг СЖП и сывороточного ферритина во избежание избыточного комплексообразования: помимо ежемесячного контроля сывороточного ферритина каждые три месяца следует контролировать СЖП, когда сывороточный ферритин ≤ 800 мкг/л. Дети от рождения до 23 месяцев Безопасность и эффективность препарата Дефежакт для детей в возрасте от рождения до 23 месяцев не установлены. Нарушение функции почек Применение препарата Дефежакт у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. Препарат противопоказан к применению пациентам с расчетным клиренсом креатинина <60 мл/мин. Нарушение функции печени Препарат Дефежакт не рекомендован к применению у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) препарат следует принимать с осторожностью, и доза должна быть уменьшена до 50%. Для всех пациентов следует проводить контроль функции печени перед началом лечения, каждые 2 недели во время 1-го месяца лечения и далее ежемесячно. Метод и путь введения Препарат принимают внутрь, 1 раз в сутки натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время. Из таблеток диспергируемых готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым, или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость. Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком. Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяются медленно с образованием пены, Дефежакт не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; - комбинация с другой хелаторной терапией перегрузки железом, так как безопасность такой комбинации еще не установлена; - пациенты с расчетным клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Нежелательные реакции, информация о которых получена из разных источников (клинические исследования, литература и постмаркетинговый опыт), перечислены ниже в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Нежелательные реакции классифицированы по частоте внутри каждого класса. В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их степени тяжести. Краткий обзор профиля безопасности Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось при длительной терапии деферазироксом у взрослых и детей, включали нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта (главным образом, тошнота, рвота, диарея или боль в животе) и кожная сыпь. Диарея, как правило, встречалась у детей в возрасте от 2 до 5 лет и у пожилых пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев исчезают даже при продолжении лечения. В ходе клинических исследований легкое непрогрессирующее дозозависимое повышение содержания креатинина в сыворотке, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов. Снижение среднего клиренса креатинина наблюдалось у детей и взрослых с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, но есть доказательства того, что уменьшение клиренса не происходит далее в последующие годы лечения. Было зарегистрировано повышение уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется проводить мониторинг параметров безопасности для почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) возникают нечасто, также рекомендуются ежегодные осмотры. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) при применении деферазирокса. Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Очень часто - повышение уровня креатинина в крови Часто - головная боль - диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия - повышение уровня трансаминаз - сыпь, зуд - протеинурия Нечасто - беспокойство, нарушение сна - головокружение - катаракта, макулопатия - потеря слуха - боль в глотке и гортани - желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит - гепатит, желчнокаменная болезнь - нарушение пигментации - почечная тубулопатия (синдром Фанкони), гликозурия - повышение температуры тела, отек, усталость Редко - неврит зрительного нерва - воспаление пищевода - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Неизвестно - панцитопения, тромбоцитопения, усугубление тяжести анемии, нейтропения - реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек) - метаболический ацидоз - желудочно-кишечная перфорация, острый панкреатит - печеночная недостаточность - синдром Стивенса-Джонсона, гиперчувствительный васкулит, крапивница, мультиформная эритема, алопеция, токсический эпидермальный некролиз - острая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит, нефролитиаз, некроз почечных канальцев Описание отдельных побочных реакций Камни в желчном пузыре и связанные с ними билиарные расстройства были зарегистрированы примерно у 2% пациентов. Повышение уровня печеночных трансаминаз было отмечено как неблагоприятная реакция у 2% пациентов. Повышение уровня трансаминаз, превышающее верхний предел нормального диапазона более чем в 10 раз, что свидетельствует о гепатите, встречалось редко (0,3%). В ходе постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, при использовании таблеток деферазирокса с диспергируемой формой, особенно у пациентов с циррозом печени. Поступали постмаркетинговые сообщения о метаболическом ацидозе. Большинство этих пациентов страдали почечной недостаточностью, почечной тубулопатией (синдромом Фанкони) или диареей, или состоянием, при которых известным осложнением является нарушение кислотно-щелочного равновесия. Случаи серьезных острых заболеваний панкреатита наблюдались без лежащих в основе билиарных заболеваний. Как и при лечении другими препаратами хелаторов железа, у пациентов, получавших деферазирокс, редко наблюдалась высокочастотная потеря слуха и помутнение хрусталика (ранняя катаракта). Клиренс креатинина при трансфузионной перегрузке железом В ретроспективном мета-анализе пациентов с бета-талассемией с трансфузионной перегрузкой железом, получавших диспергируемые таблетки деферазирокса в двух рандомизированных и четырех открытых исследованиях продолжительностью до пяти лет, среднее снижение клиренса креатинина составило 13,2% у взрослых пациентов (95% CI: -14.4% до -12.1%; n=935) и и 9,9% (95% ДИ: от -11,1% до -8,6%; n=1142) в у детей наблюдали в течение первого года лечения наблюдалось в течение первого года лечения. У 250 пациентов, которые находились под наблюдением в течение пяти лет, дальнейшего снижения среднего клиренса креатинина не наблюдалось. Клиническое исследование у пациентов с нетрансфузионно-зависимым синдромом талассемии В 1-летнем исследовании у пациентов с нетрансфузионно-зависимым синдромом талассемии и перегрузкой железом (диспергируемые таблетки в дозе 10 мг/кг/сут) наиболее частыми побочными явлениями, связанными с лекарственными препаратами, были диарея (9.1%), сыпь (9.1%) и тошнота (7.3%). Аномальные значения клиренса креатинина в сыворотке крови и креатинина были зарегистрированы у 5.5% и 1.8% пациентов, соответственно. У 1.8% пациентов было отмечено повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы. Дети Диарея чаще встречается у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у пожилых пациентов. Почечная тубулопатия в основном наблюдалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших деферазирокс. Высокая доля случаев метаболического ацидоза возникает у детей на фоне синдрома Фанкони. Имеются сообщения об остром панкреатите, особенно у детей и подростков. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Ранними признаками острой передозировки являются пищеварительные эффекты, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, в том числе о случаях повышения активности печеночных ферментов и креатинина после прекращения лечения. Ошибочно введенная однократная доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, который разрешился после лечения. Специфического антидота для деферазирокса не существует. Могут быть показаны стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическое лечение, если это целесообразно с медицинской точки зрения. Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

Пациенты с нарушением функции почек Деферазирокс изучался только у пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови в пределах возрастной нормы. Во время клинических исследований повышение уровня креатинина в сыворотке >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда превышающее верхнюю границу нормального диапазона, наблюдалось примерно у 36% пациентов. Они были дозозависимыми. Примерно у двух третей пациентов с повышением уровня креатинина в сыворотке уровень креатинина был ниже 33% без коррекции дозы. В оставшейся трети увеличение сывороточного креатинина не всегда реагировало на снижение или отмену дозы. В некоторых случаях после снижения дозы наблюдалась только стабилизация значений креатинина сыворотки. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после постмаркетингового применения деферазирокса. В некоторых постмаркетинговых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа Причины повышения уровня креатинина в сыворотке не выяснены. Необходимо уделять особое внимание мониторингу уровней креатинина в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимающих препараты, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы препарата Дефежакт и/или подвергающихся переливанию крови в небольших объемах (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослого). Несмотря на отсутствие повышения частоты возникновения нежелательных реакций после повышения дозы до более чем 30 мг/кг в клинических исследованиях, повышенный риск возникновения почечных нежелательных реакций при дозах препарата Дефежакт выше 30 мг/кг не может быть исключен. Рекомендуется проводить двойную проверку уровней креатинина в сыворотке крови перед началом лечения. Уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина (оцениваемый по Кокрофту-Голту или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина С в плазме крови должны контролироваться перед началом лечения, еженедельно в первый месяц после начала или изменения лечения препаратом Дефежакт, а затем ежемесячно. Пациенты с существующими заболеваниями почек и пациенты, принимающие препараты, подавляющие функцию почек, могут подвергаться большему риску возникновения осложнений. Необходимо обеспечивать достаточную гидратацию у пациентов с диареей или рвотой. Были пострегистрационные сообщения о метаболическом ацидозе, возникающем во время лечения деферазироксом. Большинство из этих пациентов имели почечную недостаточность, почечную тубулопатию (синдром Фанкони) или диарею, или состояния, когда кислотно-основный дисбаланс является известным осложнением. Кислотно-основный баланс следует контролировать у этих групп пациентов. У пациентов с метаболическим ацидозом следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом Дефежакт. Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания на фоне гипераммониемической энцефалопатии, у пациентов, получавших деферазирокс, в основном у детей. Рекомендуется подозревать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферазироксом. Корректировка дозы и прерывание лечения при мониторинге функции почек Уровень креатинина в сыворотке крови — Клиренс креатинина Перед началом терапии — Двукратно (2x) — и — Однократно (1x) Противопоказано — <60 мл / мин Мониторинг - Первый месяц после начала терапии или изменения дозы (включая смену рецептуры) — Еженедельно — и — Еженедельно - Впоследствии — Ежемесячно — и — Ежемесячно Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сут (лекарственная форма таблетки диспергируемые), если при двух последовательных визитов наблюдаются следующие параметры почек, которые не могут быть отнесены к другим причинам Взрослые пациенты Дети — >33% выше среднего уровня до лечения > соответствует возрасту ВПН* — и и/или — Снижение <НПН* (<90 мл/мин) Снижение <НПН* (<90 мл/мин) После снижения дозировки прервать лечение, если Взрослые пациенты и дети — Остается >33% выше среднего уровня до лечения — и/или — Снижение <НПН* (<90 мл/мин) *НПН: нижний предел нормального диапазона *ВПН: верхний предел нормального диапазона Лечение может быть возобновлено в зависимости от индивидуальных клинических обстоятельств. Снижение дозы или прекращение лечения также можно рассмотреть, если возникают отклонения в уровнях маркеров функции почечных канальцев и/или по клиническим показаниям: • Протеинурия (тест следует проводить до терапии и ежемесячно после этого) • Глюкозурия у лиц, не страдающих сахарным диабетом и низкий уровень калия, фосфатов, магния или уратов в сыворотке, фосфатурия, аминоацидурия (контролируется по мере необходимости). Почечная тубулопатия в основном наблюдалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших деферазирокс. Пациентов следует направить к нефрологу, и можно рассмотреть возможность проведения дополнительных специализированных исследований (таких как биопсия почки), если, несмотря на снижение дозы и прерывание лечения, происходит следующее: • Креатинин сыворотки остается значительно повышенным и • Стойкое нарушение другого маркера почечной функции (например, протеинурия, синдром Фанкони). Пациенты с нарушением функции печени У пациентов, принимающих деферазирокс, наблюдались случаи с повышением печеночных проб. Пострегистрационные случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших деферазирокс. У пациентов, получавших деферазирокс, наблюдалось повышение показателей функциональных печёночных проб. После выхода на рынок отмечались случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, могут встречаться у пациентов, получающих лечение деферазироксом. Рекомендуется учитывать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса во время лечения деферазироксом. Следует позаботиться о поддержании достаточного уровня гидратации у пациентов, которых отмечается обезвоживание (например, диарея или рвота). Большинство сообщений о нарушении функции печени относилось к пациентам с серьезными заболеваниями, включая имеющийся цирроз печени. Тем не менее роль препарата деферазирокс как способствующего или провоцирующего фактора не может быть исключена. Рекомендуется проверять уровни сывороточных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в первый месяц лечения, а затем ежемесячно. При наличии устойчивого и прогрессивного повышения уровней сывороточных трансаминаз, которое не может быть объяснено другими причинами, следует прервать лечение препаратом Дефежакт. После того как причина отклонений результатов анализов функции печени будет установлена, или после возвращения уровней до нормальных значений, может рассматриваться осторожное возобновление лечения с минимальной дозы с постепенным ее повышением. Препарат Дефежакт не рекомендован пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Обзор рекомендаций по контролю безопасности Анализ — Частота проведения Креатинин сыворотки крови — Дважды перед началом лечения. Еженедельно в первый месяц лечения и первый месяц после изменения дозы, затем ежемесячно. Клиренс креатинина и/или цистатин С плазмы крови — Перед началом лечения. Еженедельно в первый месяц лечения и первый месяц после изменения дозы, затем ежемесячно. Протеинурия — Перед началом лечения, затем ежемесячно. Другие маркеры функции почечных канальцев (такие как глюкозурия у лиц не страдающих диабетом и низкие уровни калия, фосфатов, магния или уратов в сыволотке крови, фосфатурия, аминоацидурия) — По необходимости. Трансаминазы сыворотки крови, билирубин, щелочная фосфотаза — Перед началом лечения. Каждые 2 недели в первый месяц лечения, затем ежемесячно. Анализы слуха и зрения — Перед началом лечения, затем ежегодно. Масса тела, рост и половое развитие — Перед началом лечения, затем ежегодно у детей. У пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (например, с высоким риском миелодиспластических синдромов), особенно в случаях, когда сопутствующие заболевания могут повысить риск развития нежелательных реакций, польза от препарата Дефежакт может быть ограниченной и более низкой, чем риски. По этой причине лечение препаратом Дефежакт у таких пациентов не рекомендовано. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов по причине более высокой частоты возникновения нежелательных реакций (в частности, диареи). Данные для детей с талассемией, не зависящей от переливания крови, весьма ограничены. Следовательно, лечение препаратом Дефежакт должно тщательно контролироваться для обнаружения нежелательных реакций и отслеживания нагрузки железом у детей. Кроме того, перед лечением препаратом Дефежакт детей с талассемией, не зависящей от переливания крови, и тяжелой перегрузкой железом врач должен учитывать, что последствия долгосрочного лечения таких пациентов в настоящее время неизвестны. Желудочно-кишечный тракт У пациентов, принимающих деферазирокс, включая детей и подростков, наблюдалось изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечение. У некоторых пациентов обнаруживались многочисленные язвы. Имеются сообщения о возникновении язв, осложненных перфорацией пищеварительного тракта. Также имелись сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов. Врачи и пациенты должны знать признаки и симптомы изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта при лечении деферазироксом и своевременно проводить дополнительную оценку и лечение при подозрении на серьезную желудочно-кишечную нежелательную реакцию. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, принимающих препарат Дефежакт в сочетании с веществами, имеющими ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, кортикостероиды или бисфосфонаты для приема внутрь, у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50 x 109/л). Нарушения со стороны кожи При лечении деферазироксом возможно возникновение кожной сыпи. В большинстве случаев сыпь проходит спонтанно. При необходимости прерывания лечения возможно его возобновление после исчезновения сыпи с применением более низкой дозы с последующим ее повышением. В тяжелых случаях возобновление лечения должно проводиться в сочетании с коротким периодом применения пероральных стероидов. Сообщалось о возникновении других более тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или смертельными. При подозрении на тяжелые кожные реакции следует незамедлительно прекратить применение препарата Дефежакт и не возобновлять лечение. При назначении препарата пациенты должны быть осведомлены о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно следить за ними. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавших деферазирокс, протекающих в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций гиперчувствительности следует отменить препарат Дефежакт и начать соответствующее медицинское вмешательство. Не следует возобновлять применение деферазирокса у пациентов с реакциями гиперчувствительности по причине риска развития анафилактического шока. Зрение и слух Сообщалось о нарушениях слуха (снижении слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Рекомендуется проводить проверку слуха и зрения (включая глазное дно) перед началом лечения и впоследствии через равные интервалы времени (каждые 12 месяцев). При обнаружении нарушений в ходе лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывания лечения. Нарушения со стороны системы кроветворения Были пострегистрационные сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или усугублении тяжести этих цитопений) и усугублении тяжести анемии у пациентов, получавших деферазирокс. Большинство из этих пациентов имели ранее существовавшие гематологические нарушения, которые часто ассоциируются с разрушением костного мозга. Однако роль деферазирокса в качестве способствующего или отягощающего фактора не может быть исключена. У пациентов, у которых развивается необъяснимая цитопения, следует рассмотреть возможность прерывания лечения. Другие нарушения Рекомендуется проводить ежемесячный мониторинг уровней ферритина в сыворотке крови для оценки ответа пациента на лечение и избежать гиперхелирования. Снижение дозы или более тщательный мониторинг функции почек и печени, а также уровня ферритина в сыворотке рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке близки к целевому диапазону. Если уровни ферритина в сыворотке падают значительно ниже 500 мкг/л (при трансфузионной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящей от переливания крови), следует рассмотреть возможность прерывания лечения. Результаты анализов уровней креатинина, ферритина и трансаминаз в сыворотке крови должны регистрироваться и регулярно оцениваться в динамике. В качестве общей меры предосторожности при лечении детей с трансфузионной перегрузкой железом следует контролировать массу тела, рост и половое развитие перед началом лечения и через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев). Нарушение функции сердца является известным осложнением тяжелой перегрузки железом. Функция сердца должна контролироваться у пациентов с тяжелой перегрузкой железом при долгосрочном лечении препаратом Дефежакт. Вспомогательные вещества Каждая таблетка содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или тяжелой лактазной недостаточностью не должны принимать данный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на диспергируемую таблетку, т. е. по существу «без натрия». Специальные предупреждения Беременность Клинические данные относительно влияния деферазирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружено небольшое токсическое воздействие на репродуктивную функцию при введении самкам токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Дефежакт в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Дефежакт может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции при применении препарата. Лактация При применении деферазирокса в нетоксических для кормящих самок дозах влияния на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в грудное молоко матери. Кормление грудью во время лечения Дефежакт не рекомендовано.

В инструкции не указано.

Безопасность применения деферазирокса в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Таким образом, его не следует сочетать с другими железохелаторными терапиями. Взаимодействия с едой При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени, поэтому препарат Дефежакт необходимо принимать на голодный желудок и не менее чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток. Лекарственные средства, способные понижать системную экспозицию деферазирокса Метаболизм деферазирокса зависит от ферментов уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ). В исследовании здоровых добровольцев одновременное введение деферазирокса (разовая доза 30 мг/кг, диспергируемые таблетки) и мощного индуктора УГТ рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению воздействия деферазирокса на 44% (90% CI: 37% - 51%). В связи с этим одновременное применение препарата деферазирокс с мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности деферазирокса. Таким образом, необходимо контролировать ферритин в сыворотке крови пациента во время и после комбинации, и, при необходимости, корректировать дозу препарата деферазирокс. Холестирамин значительно уменьшает экспозицию деферазирокса в механистическом исследовании для определения степени энтерогепатической рециркуляции. Взаимодействие с мидазоламом и другими препаратами, метаболизируемыми CYP3A4. Из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин). Взаимодействие с репаглинидом и другими агентами, метаболизируемыми CYP2C8. В связи с тем, что не было установлено взаимодействия деферазирокса с дозами репаглинида, превышающими 0,5 мг, одновременного использования деферазирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание представляется необходимым, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел. Взаимодействие с теофиллином и другими агентами, метаболизируемыми CYP1A2. Одновременное применение Дефежакт с теофиллином не рекомендуется. Если все же Дефежакт и теофиллин применяются одновременно, то следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между Дефежакт и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые метаболизируются преимущественно посредством CYP1A2 и которые имеют узкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), применимы те же рекомендации, что и для теофиллина. Другая информация Одновременное применение Дефежакт и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Дефежакт не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий. Одновременное применение Дефежакт с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Дефежакт с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Необходим тщательный клинический контроль при сочетании деферазирокса с этими веществами. Одновременное введение деферазирокса и бусульфана привело к увеличению экспозиции бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неясным. При возможности, необходимо провести оценку фармакокинетики (AUC, клиренс) тестовой дозы бусульфана для обеспечения возможности корректировки дозы.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!