ДУЛЕТ таблетки 50 мг

Одна таблетка 50 мг содержит активное вещество - долутегравир натрия 52.60 мг (эквивалентно 50.00 мг долутегравира), вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмала гликолят, вода очищенная, натрия стеарила фумарат, тальк, магния стеарат, оболочка: Opadry II brown 85F565260 (поливиниловый спирт – частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)), вода очищенная Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета, капсуловидной формы, с маркировкой «RL75» на одной стороне и линией разлома на другой стороне.

- лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела 14 кг и более

Механизм действия Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), необходимой для цикла репликации ВИЧ. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность in vitro Значение ИК50 долутегравира для различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составило 0.5 нM, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0.7-2 нМ. Аналогичное значение ИК50 наблюдалось для клинических изолятов без каких-либо существенных отличий между подтипами; на панели из 24 изолятов ВИЧ-1 филогенетических ветвей A, B, C, D, E, F и G и группы О среднее значение ИК50 составило 0.2 нM (диапазон 0.02-2.14). Среднее значение ИК50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0.18 нM (диапазон 0.09-0.61). Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными препаратами Отсутствовал антагонизм в условиях in vitro при применении долутегравира и других антиретровирусных исследуемых препаратов: ставудина, абакавира, эфавиренза, невирапина, лопинавира, ампренавира, энфувиртида, маравирока и ралтегравира. Кроме того, не наблюдалось антагонизма адефовира к долутегравиру, а рибавирин не оказал заметного действия на активность долутегравира. Влияние сыворотки человека В 100% сыворотки крови человека, среднее значение кратности сдвига активности долутегравира составило 75, в результате чего ИК90 с поправкой на белок составило 0.064 мкг/мл. Резистентность Резистентность в условиях in vitro Развитие резистентности in vitro изучали с помощью серийного пассажа. При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 III во время пассажа продолжительностью 112 дней полученные мутации развивались медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что в результате привело к максимальному 4- кратному изменению чувствительности (диапазон 2-4). Селекции данные мутации отсутствовали у пациентов, принимавших долутегравир в клинических исследованиях. При использовании штамма NL432 были получены мутации E92Q (кратности изменения (КИ) 3) и G193E (КИ 3). Данные мутации были выделены у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, получавших терапию долутегравиром (перечислены как вторичные мутации при приеме долутегравира). В дальнейших экспериментах с селекцией, с использованием клинических изолятов подтипа В, обнаружена мутация R263K во всех пяти изолятах (после 20 недель и далее). В изолятах подтипа С (n=2) и A/G (n=2) замещение интегразы R263K было получено в одном изоляте, а G118R - в двух изолятах. Сообщалось о мутации R263K у двух отдельных пациентов с изолятами подтипа В и подтипа С, ранее получавших антиретровирусную терапию в программе клинических исследований и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижает чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (КИ 10), но у пациентов, принимавших долутегравир в программе исследований фазы III она не обнаружена. Первичные мутации к ралтегравиру/элвитегравиру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не оказали влияние в условиях in vitro на чувствительность долутегравира в качестве одиночных мутаций. Когда мутации, указанные в качестве вторичных, связанных с ингибитором интегразы (для ралтегравира / элвитегравира), прибавляют к первичным мутациям (исключая Q148) в экспериментах с сайт-направленными мутациями, то чувствительность к долутегравиру не меняется (КИ <2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случаев мутации Q148, когда в комбинации определенных вторичных мутаций кратность изменения составила 5-10 или более. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) также проверено в экспериментах по пассажу с сайт-направленными мутациями. При серийном пассаже штамма NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих мутации N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшей селекции резистентности (КИ осталась без изменений и находится около 1). В отличие от этого, при пассаже, начинающемся с мутантов, содержащих мутацию Q148H (КИ 1) наблюдались различные вторичные мутации с последующим увеличением КИ до показателя >10. Клинически значимый пороговый показатель фенотипа (КИ в сравнении с вирусом дикого типа) не определен, более лучшим прогностическим фактором результата была генотипическая резистентность. Анализ на чувствительность к долутегравиру проведен на семьсот пяти изолятах, резистентных к ралтегравиру, которые были получены от пациентов, принимавших ралтегравир. Долутегравир имеет КИ менее и равное 10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов. Резистентность в условиях in vivo У ранее не получавших терапию пациентов, принимающих долутегравир + 2 НИОТ (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы) в рамках исследований Фазы IIb и Фазы III, не наблюдалось развитие резистентности к классам ингибиторов интегразы или НИОТ (n=1118, последующее наблюдение в течение 48-96 недель). У ранее получавших терапию пациентов, принимающих долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI до 144-й недели (n=716), не наблюдалось развитие резистентности к классам ингибиторов интегразы или НИОТ. У пациентов, имеющих неудачный опыт предыдущих терапий, но не принимавших ранее препараты интегразы (исследование SAILING), замены ингибиторов интегразы имели место у 4 из 354 пациентов, получавших долутегравир (последующее наблюдение в течение 48 недель) в комбинации с назначенным исследователем режимом фоновой терапии (РФТ). Из указанных четырех пациентов у двоих была уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1.93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальной КИ 0.92, и еще у одного пациента ранее существовали мутации интегразы, в связи с чем предполагается, что он ранее принимал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K была также выявлена в условиях in vitro (см. выше). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3), следующие мутации были получены через 24 недели у 32 пациентов с неудачным опытом предыдущих терапий, установленном в соответствии с протоколом, и с парными генотипами (все получали долутегравир 50 мг два раза в сутки + оптимизированная фоновая терапия): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Возникающая во время лечения резистентность к ингибиторам интегразы, обычно, имела место у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или в анамнезе). У пяти других исследуемых пациентов был неудачный опыт предыдущих терапий, установленный между 24 и 48 неделями, 2 из этих 5 имели мутации, возникшие во время лечения. Наблюдались следующие возникающие при лечении мутации или их сочетания: L74I (n=1), N155H (n=2). В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (совместно с оптимизированной фоновой терапией) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы на этапе скрининга. Мутации, наблюдаемые во время лечения, соответствовали мутациям в исследовании VIKING-3. У пациентов детского возраста, имеющих неудачный опыт предыдущих терапий, но принимавших ранее препараты интегразы, замены ингибиторов интегразы G118R имели место у 5 из 159 пациентов, получавших долутегравир в комбинации с назначенным исследователем режимом фоновой терапии (РФТ). Из указанных пяти пациентов у 4ых участников были следующие дополнительные замены, связанные с интегразой: L74M, E138E/K, E92E/Q и T66I. У четырех из 5 участников с G118R были доступны фенотипические данные. КИ долутегравира (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) для этих четырех участников варьируется от 6 до 25 раз. Влияние на показатели электрокардиограммы Не наблюдалось существенного влияния на интервал QTc при приеме долутегравира в дозах, примерно в 3 раза превышающих дозу, применяемую в клиническое практике. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты, ранее не получавшие терапию Эффективность долутегравира у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапию, основана на анализе данных двух международных, рандомизированных, двойных слепых, исследований с активным контролем SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), продолжительностью 96 недель. Дополнительные подтверждения получены в открытом, рандомизированном исследование с активным контролем FLAMINGO (ING114915), продолжительностью 96 недель, и ы открытой фазе исследования SINGLE длительностью до 144 недель. Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых подтверждена данными первичной конечной точки на 48 неделе в двух аналогичных, рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), продолжительностью 148-недель, цель которых доказать, что эффективность исследуемого препарата не уступает контрольному. В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 взрослых пациента, которые получали не менее одной дозы долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравир (RAL) 400 мг два раза в сутки, в обоих случаях с приемом абакавира/ламивудина (ABC/3TC) или тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 36 лет, 14% участников были женского пола, 15% не относились к европеоидной расе, 11% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С, у 2% установлен класс C в соответствии с классификацией Центра по контролю и предупреждению заболеваний США (CDC). Перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента, которые получали не менее одной дозы долутегравира 50 мг один раз в сутки, в комбинации с абакавир-ламивудин с фиксированной дозой (DTG + ABC/3TC) или в комбинации эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабин с фиксированной дозой (EFV/TDF/FTC). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 35 лет, 16% участников были женского пола, 32% не принадлежали европеоидной расе, 7% имели сопутствующую инфекцию гепатита С, у 4% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. Перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. Первичная конечная точка и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные на 48 неделе (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) представлены в таблице 3. Таблица 5 — Ответ, полученный в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм моментального снимка, <50 копий/мл) SPRING-2 — SINGLE Долутегравир 50 мг один раз в сутки + 2 НИОТ N=411 — RAL 400 мг два раза в сутки + 2 НИОТ N=411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC один раз в сутки N=414 — EFV/TDF/FTC один раз в сутки N=419 РНК ВИЧ <50 копий/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Разница в лечении* — 2.5% (95% ДИ: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% ДИ: 2.5%, 12.3%) Отсутствие вирусологического ответа † — 5% — 8% — 5% — 6% РНК ВИЧ-1 < 50 копий /мл по исходным ковариатам Начальная вирусная нагрузка (копий/мл) ≤100,000 >100,000 — 267/297 (90%) 94/114 (82%) — 264/295 (89%) 87/116 (75%) — 253/280 (90%) 111/134 (83%) — 238/288 (83%) 100/131 (76%) CD4+ (клеток/мм3) на начальном уровне <200 от 200 до <350 ≥350 — 43/55 (78%) 128/144 (89%) 190/212 (90%) — 34/50 (68%) 118/139 (85%) 199/222 (90%) — 45/57 (79%) 143/163 (88%) 176/194 (91%) — 48/62 (77%) 126/159 (79%) 164/198 (83%) Основная терапия НИОТ ABC/3TC — 145/169 (86%) — 142/164 (87%) — Не применимо — Не применимо TDF/FTC — 216/242 (89%) — 209/247 (85%) — Не применимо — Не применимо Пол Мужской Женский — 308/348 (89%) 53/63 (84%) — 305/355 (86%) 46/56 (82%) — 307/347 (88%) 57/67 (85%) — 291/356 (82%) 47/63 (75%) Расовая принадлежность Европеоидная — 306/346 (88%) — 301/352 (86%) — 255/284 (90%) — 238/285 (84%) Афроамериканцы и другие — 55/65 (85%) — 50/59 (85%) — 109/130 (84%) — 99/133 (74%) Возраст (лет) <50 ≥50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Среднее изменение CD4 от исходных значений — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Скорректировано с учетом исходных факторов стратификации † Включая пациентов, которые перешли на новый режим фоновой терапии (РФТ) или измененный РФТ не разрешен протоколом или из-за недостаточной эффективности до наступления 48 недели (только для SPRING-2), и пациентов, которые прекратили терапию до наступления 48 недели по причине отсутствия или снижения эффективности, и пациентов с показателем ≥ 50 копий на 48 неделе. ‡ Скорректированная средняя разница в лечении была статистически значимой (р < 0.001) На 48 неделе исследования SPRING-2 долутегравир был не менее эффективнее, чем ралтегравир, а в исследовании SINGLE терапия долутегравир + ABC/3TC показала лучшие результаты в сравнении с приемом эфавиренз/TDF/FTC (p=0.003), как указано выше в таблице 3. В исследовании SINGLE среднее время до наступления вирусной супрессии было короче у пациентов, принимавших долутегравир (28 дней по сравнению с 84 днями (p<0.0001, анализ с заранее заданными параметрами и скорректированный по кратности). На 96 неделе результаты были сопоставимыми с данными, полученными на 48 неделе. В исследовании SPRING-2 долутегравир был, по-прежнему, не менее эффективнее, чем ралтегравир (вирусная супрессия у 81% пациентов по сравнению с 76% пациентов), при среднем изменении количества CD4: 276 по сравнению с 264 клеток/мм3, соответственно. В исследовании SINGLE, терапия долутегравир + ABC/3TC, по-прежнему, показывала лучшие результаты по сравнении с приемом EFV/TDF/FTC (вирусная супрессия у 80% пациентов по сравнению с 72% пациентов, разница в лечении 8.0% (2.3, 13.8), p=0.006, при среднем изменения количества CD4: 325 по сравнению с 281 клеток/мм3, соответственно. На 144 неделе в открытой фазе исследования SINGLE сохранялась вирусная супрессия, при этом результаты в группе с долутегравиром + ABC/3TC (71%) были лучше, по сравнению с группой, принимавшей EFV/TDF/FTC (63%), разницы в лечении составила 8.3% (2.0, 14.6). В открытом, рандомизированном исследовании с активным контролем FLAMINGO (ING114915), 484 взрослых, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, принимали долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки (n=242) или дарунавир/ритонавир (DRV/r) в дозе 800 мг/100 мг один раз в сутки (n=242), в обоих случаях с одновременным приемом ABC/3TC или TDF/FTC. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 34 года, 15% пациентов были женского пола, 28% участников не принадлежали к европеоидной расе, 10% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С и у 3% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC; перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. На 48 неделе вирусная супрессия (РНК ВИЧ-1 <50 копий /мл) в группе долутегравира (90%) превышала аналогичный показатель в группе с DRV/r (83%). Скорректированная разница в пропорциях и 95% ДИ составили 7.1% (0.9, 13.2), p=0.025. На 96 неделе вирусная супрессия в группе долутегравира (80%) превышала аналогичный показатель в группе с DRV/r (68%) (скорректированная разницы в лечении [DGT- (DRV+RTV)] составила 12.4%; 95% доверительный интервал: [4.7, 20.2]) В идентичных, рандомизированных, двойных слепых, исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), продолжительностью 148 недель, 1433 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию были рандомизированы в группу с приемом двух препаратов - долутегравира в дозе 50 мг плюс ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки, или в группу с тремя препаратами - долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки и TDF/FTC с фиксированной дозой. В исследование включены пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови от 1000 до 500000 копий/мл. В объединенном анализе на начало исследования средний возраст пациентов составлял 33 года, 15% пациентов были женщины, 32% участников не принадлежали к европеоидной расе, 6% имели сопутствующую инфекцию гепатита С и у 9% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. Приблизительно одна треть пациентов имела подтип инфекции ВИЧ отличный от подтипа В; перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. На 48 неделе, вирусная супрессия (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе с долутегравиром плюс ламивудином была не менее эффективной, чем в группе с долутегравиром плюс TDF/FTC, как показано в таблице 4. Результаты объединенного анализа соответствовали результатам отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в пропорции <50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на неделе 48 на основе алгоритма моментального снимка). Скорректированная разница для исследования GEMINI-1 составила -2.6% (95% ДИ: -6.7; 1.5) и для GEMINI-2 -0.7% (95% ДИ: -4.3; 2.9) с заданным порогом принятия гипотезы 10%, что долутегравир в дозе 50 мг плюс ламивудин не менее эффективен, чем долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки и TDF/FTC. Таблица 6: — Ответ (<50 копий/мл, моментальный снимок), полученный в исследованиях GEMINI-1 и 2, объединенные данные на 48 неделе DT+3TC (N=248) n/N (%) — DTG+TDF/FTC (N=717) n/N (%) Все пациенты — 655/716 (91) — 669/717 (93) Скорректированная разница -1.7% (95 ДИ -4.4. 1.1)а Пациенты с исходной вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≤100 000 копий/мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100 000 копий/мл — 129/140 (92) — 138/150 (92) Пациенты с CD4+ — 57% ≤200 клеток/мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) >200 клеток/мм3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) Пациенты по подтипам ВИЧ-1 Подтип В — 424/467 (91) — 452/488 (93) Другие подтипы, кроме В — 231/249 (93) — 217/229 (95) Возобновление симптомов до 48 неделиb — 6 (<1) — 4 (<1) Среднее изменение количества CD4 на 48 неделе по сравнению с исходным уровнем, клеток/мм3 — 224 — 217 а C поправкой на факторы стратификации в зависимости от нагрузки: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤100 000 копий/ мл по сравнению с >100000 копий/мл) и количество клеток CD4 + (≤200 клеток/мм3 по сравнению с >200 клеток/мм3). b Подтвержденные уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥200 копий/мл после предварительно подтвержденной супрессии до <200 копий/мл. На 96 неделе и на 144 неделе в исследованиях GEMINI нижняя граница 95% доверительного интервала для скорректированной разницы в лечении доли субъектов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (моментальный снимок) была больше, чем граница не меньшей эффективности -10%, для отдельных исследований, а также объединенного анализа, см. Таблицу 7. Таблица 7 Вирусологические результаты (алгоритм моментального снимка) в GEMINI 1 + 2, объединенные данные на 96-й и 144-й неделях Объединенные данные GEMINI-1 и GEMINI-2* DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 — DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 Неделя 96 — Неделя 144 РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл — 86% — 90% — 82% — 84% Разница в лечении † (95% доверительные интервалы) — -3.4% (-6.7, 0.0) — -1.8% (-5.8; 2.1) Отсутствие вирусологического ответа — 3% — 2% — 3% — 3% Причины Данные в окне, ≥50 копий/с/мл — <1% — <1% — <1% — <1% Отменен, отсутствие эффективности — 1% — <1% — 1% — <1% Отменен по другим причинам, ≥50 копий/мл — <1% — <1% — <1% — 2% Изменения в АРТ — <1% — <1% — <1% — <1% Нет вирусологических данных в окнах на 96 и 144 неделях. Причины Прекращенное исследование из-за AE или смерти Прекращение исследования по другим причинам Отмена для последующего наблюдения Отмена согласия Отклонения от протокола Решение врачей Отсутствуют данные в окнах, на изучении — 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% — 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% — 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% — 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG = долутегравир * Результаты объединенного анализа соответствуют результатам отдельных исследований. † На основе стратифицированного анализа CMH с поправкой на следующие исходные факторы стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤100 000 клеток/мл по сравнению с >100 000 клеток/мл) и количество клеток CD4+ (≤200 клеток/мм3 по сравнению с >200 клеток/мл). мм3). Общий анализ также стратифицированы по изучению. Оценивается с использованием допуска не меньшей эффективности в размере 10%. N = количество субъектов в каждой группе лечения Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток в течение 144-й недели составило 302 клетки/мкл в группе долутегравир плюс ламивудин и 300 клеток/мм3 в группе долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин. Резистентность, возникающая в ходе терапии у пациентов с неудачным опытом терапии, которые ранее ее не получали В исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO продолжительностью 96 недель и в исследовании SINGLE продолжительностью 144 недель не установлено случаев возникновения первичной устойчивости к ингибиторам интегразы или НИОТ в группах с долутегравиром. В отношении групп, получавших препарат сравнения в исследовании FLAMINGO, также не установлено возникновение устойчивости у пациентов, получавших дарунавир. В исследовании SPRING-2 терапия оказалась неэффективной у четырех пациентов в группе с RAL имеющих мутации к НИОТ и для одного пациента с устойчивостью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE неудачная терапия зарегистрирована у шести пациентов в группе с EFV/TDF/FTC, имеющих мутации, связанными с устойчивостью к ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), у одного пациента развилась мутация к НИОТ. В исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 продолжительностью 48 недель не установлено ни одного случая возникновения устойчивости к ингибиторам интегразы или НИОТ как в группе с DTG + 3TC, так и в группе с DTG + TDF/FTC. Пациенты, имеющие опыт неудачной терапии, но не принимавшие ингибиторы интегразы В международном многоцентровом, двойном слепом, исследовании SAILING (ING111762) были рандомизированы 719 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, имевших ранее опыт антиретровирусной терапии (АРТ), они получали долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравир 400 мг два раза в сутки, в качестве фоновой терапии исследователи выбрали схему, состоящую из приема 2 препаратов (включая минимум один с активным веществом). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% участников не принадлежали к европеоидной расе, 16% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С, и у 46% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования все пациенты имели устойчивость к препаратам не менее двух классов АРТ, а 49% пациентов имели устойчивость к препаратам не менее трех классов АРТ. Результаты на 48 недели (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) исследования SAILING представлены в таблице 8. Таблица 8 — Ответ, полученный в исследовании SAILING через 48 недель (алгоритм моментального снимка, <50 копий/мл) DTG в дозе 50 мг один раз в сутки + фоновая терапия N=354§ — RAL в дозе 400 мг два раза в сутки + фоновая терапия N=361§ РНК ВИЧ-1 <50 копий /мл — 71% — 64% Скорректированная разница в лечении‡ — 7.4% (95% ДИ: 0.7%, 14.2%) Отсутствие вирусологического ответа — 20% — 28% РНК ВИЧ-1 <50 копий /мл по исходным ковариатам Начальная вирусная нагрузка (копий/мл) ≤50 000 копий/мл >50 000 копий/мл — 186/249 (75%) 65/105 (62%) — 180/254 (71%) 50/107 (47%) CD4+ (клеток/мм3) на начальном уровне — 6% <50 от 50 до <200 от 200 до <350 ≥350 — 33/62 (53%) 77/111 (69%) 64/82 (78%) 77/99 (78%) — 30/59 (51%) 76/125 (61%) 53/79 (67%) 71/98 (72%) Фоновая терапия Показатель генотипической чувствительности* <2 — 155/216 (72%) — 129/192 (67%) Показатель генотипической чувствительности* =2 — 96/138 (70%) — 101/169 (60%) Применение дарунавира (DRV) в фоновой терапии DRV не применялся — 143/214 (67%) — 126/209 (60%) Применение DRV с первичными мутациями к ингибиторам протеазы — 58/68 (85%) — 50/75 (67%) Применение DRV без первичных мутаций к ингибиторам протеазы — 50/72 (69%) — 54/77 (70%) Пол Мужской — 172/247 (70%) — 156/238 (66%) Женский — 79/107 (74%) — 74/123 (60%) Расовая принадлежность Европеоидная — 133/178 (75%) — 125/175 (71%) Афроамериканцы и другие — 118/175 (67%) — 105/185 (57%) Возраст (лет) <50 — 196/269 (73%) — 172/277 (62%) ≥50 — 55/85 (65%) — 58/84 (69%) Подтип ВИЧ Клад В — 173/241 (72%) — 159/246 (65%) Клад С — 34/55 (62%) — 29/48 (60%) Другие† — 43/57 (75%) — 42/67 (63%) Среднее увеличение CD4 + Т-лимфоцитов (клеток/мм3) — 162 — 153 ‡ Скорректированный показатель с учетом исходных факторов стратификации § 4 пациента исключены из анализа эффективности из-за расхождения в данных, обнаруженных в одном исследовательском центре * Показатель генотипической чувствительности (GSS) определен как общее число видов АРТ в фоновом режиме, к которым вирусный изолят пациента продемонстрировал восприимчивость на начальном этапе, на основании тестов на генотипическую резистентность. † Другие клады включали: комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), прочие <10. На 48 неделе исследования SAILING, вирусная супрессии (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе, получавшей препарат Долутегравир (71%) была статистически выше, чем в группе, получавшей ралтегравир (64%) (p=0.03). В группе с препаратом Долутегравир, меньше пациентов имели неудачную терапия при наличии вызванной лечением устойчивости к ингибиторам интегразы (4/354, 1%), по сравнению с группой, получавшей ралтегравир (17/361, 5%) (p=0.003) (для подробной информации обратитесь к расположенному выше разделу «Резистентность в условиях in vivo»). Пациенты с предыдущим опытом неудачной терапии, которая включала применение ингибитора интегразы (и устойчивость к препаратам класса ингибиторов интегразы) В многоцентровом, открытом, неконтролируемом исследовании VIKING-3 (ING112574), взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, имеющие ранее неудачный опыт АРТ и устойчивость к ралтегравиру и/или элвитегравиру на момент проведения исследования или в анамнезе, получали препарат Долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки с изначально неудачной фоновой терапией, длившейся 7 дней, но затем начиная с 8 дня фоновая АРТ была оптимизирована. В исследование включено 183 пациента: 133 участника с устойчивостью к ингибиторам интегразы (ИИ) на этапе скрининга и 50 участников с подтвержденной устойчивостью в анамнезе (не на этапе скрининга). Прием ралтегравира/элвитегравира было частью текущей неудачной терапии у 98/183 пациентов (у других пациентов частью предшествующего опыта неудачной терапии). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% участников не принадлежали к европеоидной расе и 20% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С. В начале исследования среднее количество CD4+ составило 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предшествующей АРТ составляла 14 лет, у 56% участников установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования у пациентов установлена множественная устойчивость к классам АРТ: у 79% к ≥2 НИОТ, у 75% к ≥1 ННИОТ и у 71% ≥2 основных мутаций к ингибиторам интегразы; 62% имели вирус, отличный от R5. Среднее изменение показателей РНК ВИЧ в сравнении с исходным уровнем на 8 день (первичная конечная точка) составило -1.4 log10 копий/мл (95% ДИ -1.3 – -1.5 log10, p <0.001). Ответ был связан с мутацией к ИИ, проявившейся в начале исследования, как показано в Таблице 9. Таблица 9. Вирусный ответ (на 8 день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, которые принимали RAL/EVG в составе текущей неудачной терапии, исследование VIKING 3 Исходные параметры — DTG в дозе 50 мг два раза в сутки N=88* n — Среднее (стандартное отклонение) содержание РНК ВИЧ-1 в плазме log10 копий/мл — Среднее значение Группа с полученной в начале исследования мутацией к ИИ, продолжающая прием RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) Первичная мутация отличная от Q148H/K/Ra — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148+1 вторичная мутацияb — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148+ ≥2 вторичные мутацииb — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Из 98 пациентов с RAL/EVG в составе текущей неудачной терапии, 88 имели в начале исследования выявляемые первичные мутации к ИИ, а на 8 день получен результат содержание РНК ВИЧ-1 в плазме для проведения оценки. a Включая первичные мутации к BИ: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Вторичные мутации от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без обнаруженных на начало исследования первичных мутаций (N=60) (то есть применение RAL/EVG не было частью текущей неудачной терапии) установлено снижение вирусной нагрузки на 1.63 log10 на 8 день. По завершению фазы функциональной монотерапии, пациентам, по возможности, была проведена повторная оптимизация фонового лечения. Общая частота ответа, полученная через 24 недели терапии, 69% (126/183), в целом сохранялась и после 48 недель у 116/183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (ITT-E (пациенты, получившие хотя бы одну дозу терапии), алгоритм моментального снимка). После исключения пациентов, прекративших терапию вследствие ее неэффективности и тех кто допустил значительные отклонения от протокола (прием неправильной дозы долутегравира, одновременный прием запрещенных препаратов), соответствующая частота ответа составила 75% (120/161, на 24 неделе) и 69% (111/160, на 48 неделе) для пациентов вошедших в «Популяцию с вирусологическим результатом (ВР)». Частота ответа была ниже в случае наличия мутации Q148 на начало исследования и особенно при наличии ≥ 2 вторичных мутаций, смотрите таблицу 7. Общий показатель чувствительности (ОSS) оптимизированной фоновой терапии не был связан с ответом на лечение ни на 24 неделе, ни на 48 неделе. Таблица 10. Ответ с учетом резистентности на начальном этапе исследования, VIKING-3. Популяция ВР (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, алгоритм моментального снимка) На 24 неделе (N=161) — На 48 неделе (N=160) Группа с полученной мутацией к ИИ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Всего — Всего Без первичной мутации к ИИ1 — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Первичная мутация отличная от Q148H/K/R2 — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148 + 1 вторичная мутация3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 +≥2 вторичных мутаций3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 Резистентность только к ИИ, фенотипическая или в анамнезе. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: комбинированный показатель генотипической и фенотипической резистентности (по данным комплексной оценки Monogram Biosciences) Среднее изменение количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня в исследовании VIKING-3 составило 61 клеток/мм3 на 24 неделе и 110 клеток/мм3 на 48 неделе. В двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с первичной генотипической устойчивостью к ИИ на этапе скрининга, имеющие опыт АРТ, были рандомизированы для приема долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо вместе с текущем неэффективной терапией в течение 7 дней, за которыми следовала открытая фаза, в течение которой все участники получали долутегравир. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20% были женского пола, 58% участников не принадлежали к европеоидной расе и 23% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С. Среднее количество CD4+ составило 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предшествующей АРТ составляла 13 лет, у 63% участников установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования у пациентов установлена множественная резистентность к классам АРТ: у 80% к ≥2 НИОТ, у 73% к ≥1 ННИОТ и у 67% ≥2 основных мутаций к ингибиторам интегразы; 83% имели вирус, отличный от R5. Шестнадцать из 30 пациентов (53%) были носителями вируса Q148. Первичная конечная точка на 8 день исследования показала, что показатели в группе с долутегравиром в дозе 50 мг два раза в сутки были лучше, чем в группе с плацебо; откорректированная средняя разница в отношении изменения РНК ВИЧ-1 в плазме крови в сравнении с исходным уровнем составила -1.2 log10 копий/мл (95% ДИ -1.5 -0.8 log10 копий/мл, p<0.001). Ответы на 8 день в плацебо контролируемом исследовании полностью соответствовали результатам, полученным в исследовании VIKING-3 (без контроля плацебо), включая данные по категориям резистентности к ингибиторам интегразы на исходном уровне. На 48 неделе, 12 из 30 (40%) пациентов имели уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм моментального снимка). В объединенном анализе результатов исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция ВР), доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе составила 123/186 (66%). РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл установлено у 96/126 (76%) пациентов с отсутствием мутации Q148, у 22/41 (54%) пациентов с мутацией Q148+1 вторичной мутацией и у 5/19 (26%) пациентов с мутацией Q148 + ≥ 2 вторичными мутациями. Регистр беременных, получающих антиретровирусную терапию Регистр беременных, получающих антиретровирусную терапию, получил сообщения о более чем 1300 случаях живорождений при применении препарата долутегравира во время беременности. Они включают более 870 воздействий в течение первого триместра, более 500 контактов во втором/третьем триместре беременности, включая 29 и 25 случаев врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) пороков среди живорожденных, подвергшихся воздействию долутегравира в первом триместре — 3,3% (2,2%, 4,7%), а во втором/третьем триместре — 5,0% (3,2%, 7,3%). Имеющиеся данные Годового отчета не показывают значительного увеличения риска серьезных врожденных дефектов у детей, матери которых получали долутегравир во время беременности по сравнению с фоновыми показателями в двух популяционных системах эпиднадзора (Программа борьбы с врожденными пороками Атланты, где пороки составляют 2,72 на 100 живорождений и Техасский реестр врожденных дефектов (4,17 на 100 живорождений). Дети В многоцентровом, открытом исследовании фазы I/II (P1093/ING112578), продолжительностью 48 недель оценивали фармакокинетические параметры, безопасность, переносимость и эффективность препарата Долутегравир в комбинированных режимах терапии у детей и подростков (в возрасте от 6 до 18 лет), инфицированных ВИЧ-1, имеющих опыт терапии, но ранее не получавших ингибиторы интегразы. Пациенты были разделены по возрасту, и в зависимости от принимаемой дозы препарата Долутегравир (70 мг по 35 мг два раза в сутки, n=1; 50 мг один раз в сутки, n=5; 35 мг один раз в сутки, n=6; 25 мг один раз в сутки, n=8; и 20 мг один раз в сутки, n=3) плюс оптимизированная фоновая терапия (ОФТ). Долутегравир ~ 1 мг/кг один раз в сутки + ОФТ Группа I (от 12 до <18 лет) (n=23) — Группа IIA (от 6 до <12 лет) (n=23) РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 24 неделе, n (%) — 16 (70%) — 14 (61%) РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе, n (%) — 14 (61%) — - РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 24 неделе, n (%) — 19 (83%) — 18 (78%) РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе, n (%) — 17 (74%) — - Отсутствие вирусологического ответа — 6 — 3 Количество CD4+ клеток Среднее изменение от начальных показателей, клеток/мм3 — 84а — 209b Среднее изменение в процентах от начальных показателей — 5%a — 8%b а 22 пациента представили данные о количестве клеток CD4+ на 48 неделе b 21 пациента представили данные о количестве клеток CD4+ на 24 неделе Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований препарата Долутегравир у детей в возрасте от 4 недель до 6 лет с ВИЧ-инфекцией. Отсутствуют данных о применении у детей долутегравира плюс ламивудина в качестве двухкомпонентного режима терапии.

Режим дозирования Терапия препаратом ДУЛЕТ должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза препарата ДУЛЕТ составляет 50 мг (одна таблетка) внутрь один раз в сутки. Пациенты данной группы должны принимать ДУЛЕТ два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, или рифампицин). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 с резистентностью (документально подтвержденной или клинически подозреваемой) к препаратам класса ингибиторов интегразы Рекомендуемая доза препарата ДУЛЕТ составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При наличии документально подтвержденной устойчивости, которая включает вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предполагает, что для пациентов с ограниченными вариантами лечения (менее 2 активных веществ) возможно рассмотреть увеличение дозы, вследствие их повышенной устойчивости к нескольким классам препаратов. Решение применять ДУЛЕТ у таких пациентов должно быть принято с учетом устойчивости к ингибиторам интегразы. Подростки в возрасте от 12 лет и старше, но младше 18 лет, с массой тела 20 кг и более Рекомендуемая доза препарата ДУЛЕТ составляет 50 мг один раз в сутки для подростков (от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы. Недостаточно данных для рекомендации по дозировке ДУЛЕТ у подростков с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Дети в возрасте от 6 лет, но младше 12 лет, с массой тела 14 кг и более Рекомендуемую дозу препарата ДУЛЕТ для детей (от 6 до 12 лет и массой тела не менее 15 кг), инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, определяют в зависимости от массы тела ребенка. Недостаточно данных для рекомендации по дозировке долутегравира у детей с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Рекомендации по дозировке в зависимости от массы тела представлены в таблице 1. Таблица 1Рекомендации по дозировке таблеток покрытых пленочной оболочкой для детей Масса тела (кг) — Доза От 14 до менее 20 — 40 мг один раз в сутки От 20 или более — 50 мг один раз в сутки В качестве альтернативы, при желании, доза может быть разделена поровну на 2 приема: одна доза принимается утром, а другая — вечером Таблица 2.Рекомендации по дозировке для детей Масса тела (кг) — Доза От 14 до менее 20 — 20 мг один раз в сутки (принимать в виде двух таблеток по 10 мг) От 20 и выше — 25 мг один раз в сутки Метод и путь введения Препарат принимают внутрь. ДУЛЕТ можно принимать независимо от приема пищи. При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы, ДУЛЕТ следует принимать во время приема пищи для усиления интенсивности воздействия (особенно у пациентов с мутациями Q148). Чтобы снизить риск удушья, пациенты не должны проглатывать более одной таблетки за раз. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Пропущенные дозы Если пациент пропустил очередной прием дозы препарата ДУЛЕТ, он должен принять пропущенную дозу как можно скорее, при условии, что время до следующего приема препарата составляет более 4 часов. Если время до следующей дозы составляет менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а возобновить обычный режим приема препарата. Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

- гиперчувствительность к действующему веществу, входящему в состав препарата или к любому из вспомогательных веществ - одновременное применение с лекарственными средствами с узкими терапевтическими окнами, которые являются субстратами органического переносчика катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь этим, дофетилид, пилсикаинид или фампридин (также известный как дальфампридин)

Очень часто - головная боль - тошнота, диарея Часто - бессонница, необычные сновидения - депрессия - беспокойство - головокружение - рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в области желудка, дискомфорт в области желудка - сыпь, зуд - утомляемость - повышение уровней активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) - увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК) Нечасто - гиперчувствительность - синдром иммунной реактивации - суицидальные мысли, попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе) - гепатит - артралгия - миалгия Редко - острая печеночная недостаточность - увеличенный билирубин*** Описание отдельных нежелательных реакций Изменения лабораторных показателей В течение первой недели приема долутегравира наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении 48 недель. Среднее изменение от исходного значения составило 9.96 мкмоль/л через 48 недель терапии. Повышение уровня креатинина было сопоставимо с различными режимами фоновой терапии. Данное изменение не считают клинически значимым, поскольку оно не отражает изменение скорости клубочковой фильтрации. Сопутствующая инфекция в виде гепатита В или С В исследованиях фазы III разрешалось участвовать пациентам с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границы нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был аналогичен наблюдаемому у пациентов без сопутствующей инфекции в виде гепатита В или С, хотя частота отклонений от нормы показателей АСТ и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах, получающих терапию. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C, особенно у тех, которым ранее была отменена терапия гепатита B, наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующее синдрому восстановления иммунитета. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); Однако сообщаемое время начала более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения. Детская популяция Основываясь на ограниченных имеющихся данных о детях и подростках (от 6 до 18 лет и весом не менее 15 кг), не было никаких дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, которые наблюдались во взрослой популяции. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В настоящее время существует ограниченный опыт передозировки долутегравира. Ограниченный опыт приема однократных повышенных доз (до 250 мг у здоровых пациентов) не обнаружил каких-либо специфических симптомов или признаков, отличных от тех, которые перечислены в качестве нежелательных реакций. Дальнейшее лечение пациента от передозировки должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями Национального токсикологического центра, при их наличии. Отсутствует специфическое лечение при передозировке долутегравира. В случае передозировки, пациенту, при необходимости, следует оказать поддерживающее лечение c надлежащим медицинским наблюдением. Поскольку долутегравир в большом количестве связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что его в значительных объемах можно вывести из организма методом диализа.

Несмотря на доказательства того, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи инфекции должны быть приняты меры предосторожности в соответствии с национальными требованиями. Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение Решение о применении препарата ДУЛЕТ при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность препарата ДУЛЕТ в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой препарат ДУЛЕТ обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о развития реакций гиперчувствительности при приеме препарата ДУЛЕТ, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно прекратить прием препарата ДУЛЕТ и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клинический статус, в том числе показателей печеночных аминотрансфераз и билирубина. Отсрочка в прекращении лечения препаратом ДУЛЕТ либо другим подозреваемым активным веществом, после возникновения гиперчувствительности, может привести к аллергической реакции, угрожающей жизни пациента. Синдром реактивации иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время приема комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Должна быть дана оценка любым симптомам воспаления и при необходимости назначено их лечение. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как Болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих при иммунной реактивации; однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом ДУЛЕТ наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующих синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями печени у пациентов с коинфекцией гепатитом В и/или С. С осторожностью следует начинать лечение препаратом ДУЛЕТ у пациентов с коинфекцией гепатита В на начальном этапе проведения терапии гепатита В или для сохранения ее эффективности (обратитесь к протоколу лечения). Оппортунистические инфекции Следует информировать пациентов о том, что препарат ДУЛЕТ или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. Передача инфекции Хотя эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии, как было доказано, существенно снижает риск передачи половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности для предотвращения передачи должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами. Взаимодействие с лекарственными препаратами При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, которые снижают воздействие препарата ДУЛЕТ. К ним относятся совместное применение препаратов, снижающих воздействие препарата ДУЛЕТ (например, антацидные средства, содержащие магний/алюминий, пищевые добавки, содержащие железо и кальций, поливитамины и индуцирующие агенты, этравирин (без усиления ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты). ДУЛЕТ повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного приема препарата ДУЛЕТ и метформина для поддержания гликемического контроля. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном приеме с препаратом ДУЛЕТ. Данная комбинация может увеличить риск лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (стадия 3a, клиренс креатинина [КК] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется ее назначать с осторожностью. Необходимо тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя полагают, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфанатов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным приемом КАРТ. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность в суставах или затруднение в движениях. Вес и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и образом жизни. В отношении липидов в некоторых случаях имеются данные об эффекте лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением, нет. Для мониторинга липидов и глюкозы в крови используются установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Нарушения липидов следует лечить в соответствии с клиническими показаниями. Ламивудин и долутегравир Схема приема двух препаратов: ДУЛЕТ 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Данная схема подходит только для лечения ВИЧ-1-инфекции, при отсутствии известной или предполагаемой устойчивости к классу ингибиторов интегразы или ламивудину. Вспомогательные вещества Препарат ДУЛЕТ содержит натрия менее 1 ммоля в одной таблетке, исходя из этого минимального количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия». Специальные предупреждения Применение в педиатрии Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.

Женщины с детородным потенциалом Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции. Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром. Беременность Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). При подтверждении беременности в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую схему антиретровирусной терапии, принимая во внимание возраст плода и критический период для развития дефекта нервной трубки. Анализ данных, полученных из Регистра антиретровирусных препаратов у беременных, не указывает на наличие повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, но в настоящее время таких данных недостаточно для устранения риска развития дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных не выявлено нежелательного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки Более 1000 результатов воздействия во втором и третьем триместре беременности не указывают на доказательства повышенного риска фетальной/неонатальной токсичности. Долутегравир может использоваться во втором и третьем триместре беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Долутегравир проникает через плаценту у людей. У беременных женщин с ВИЧ медианная концентрация долутегравира в пуповине плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме матери. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных. Грудное вскармливание Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ. Фертильность Отсутствуют данные о действии долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Исследования показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность.

Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии устойчивости к классу интегразы. Долутегравир метаболизируется главным образом через UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира. При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови. Всасывание долутегравира уменьшается с помощью некоторых противокислотных препаратов. Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE-1). В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин [также известный как дальфампридин], метформин). В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния на фармакокинетику в условиях in vivo ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными препаратами перечислены в таблице 1. Таблица взаимодействия Взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами, перечислены в таблице 1 (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»). Таблица 1:Лекарственные взаимодействия Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям — Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%) — Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные препараты Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без усиленных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира. Лопинавир/ ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — У взрослых доза долутегравира при одновременном применении с препаратом эфавиренз составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя эфавиренз. Невирапин — Долутегравир ↓ не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом) — У взрослых доза долутегравира при одновременном приеме с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протеазы Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (исторические группы контроля) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать препарат в дозе более 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Атазанавир/ ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать препарат в дозе более 50 мг два раза в сутки при совместном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Типранавир/ ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с типранавиром / ритонавиром. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует избегать прием данной комбинации. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется при наличии устойчивости к классу интегразы. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные средства Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Другие средства Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как дальфампридин) — Фампридин ↑ — Совместное применение с долутегравиром может вызвать судороги из-за увеличения концентрации фампридина в плазме посредством ингибирования переносчика OCT2; совместное применение не изучалось. Совместное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с карбамазепином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с данными индукторами метаболизма составляет 50 мг два раза в сутки. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма. Антимикотики группы азолов Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (не изучалось) — Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения. Растительные лекарственные средства Зверобой — Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном применении с зверобоем составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя. Антациды и пищевые добавки Антациды, содержащие магний или алюминий — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Антациды, содержащие магний или алюминий должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после). Пищевые добавки кальция — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после). Пищевые добавки железа — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% (Комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Коррекция дозы не требуется Гипогликемические препараты Метформин — Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, вызванного увеличением концентрации метформина. Антимикобактериальные препараты Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном приеме с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, при отсутствии устойчивости к классу интегразы. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует исключить прием данной комбинации. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир не оказал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром. Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Коррекция дозы не требуется.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!