Механизм действия: дутастерид снижает уровень дигидротестостерона (ДГТ) путем угнетения изоферментов 5-альфа-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в ДГТ, как типа 1, так и типа 2.
Монотерапия дутастеридом
Влияние на ДГТ/тестостерон: максимальное снижение уровня дигидротестостерона на фоне приема дутастерида зависит от дозы и отмечается в первые 1–2 недели (85% и 90%, соответственно). У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94% через 1 год и 93% — через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и 2 года
Фармакодинамические эффекты
Влияние на объем предстательной железы: значительное уменьшение объема предстательной железы обнаруживается уже через 1 месяц после начала лечения и продолжается по 24-й месяц (p <0.001). На 12-й месяц лечения применение дутастерида привело к среднему сокращению объема предстательной железы на 23.6% (с 54.9 мл на исходном уровне до 42.1 мл), в группе плацебо среднее сокращение объема составило 0.5% (с 54.0 мл до 53.7 мл). Существенное (p <0.001) уменьшение также имело место в переходной зоне предстательной железы уже после одного месяца терапии, оно продолжалось по 24-й месяц; через 12 месяцев среднее сокращение объема переходной зоны предстательной железы в группе терапии дутастеридом составило 17.8% (с 26.8 мл на исходном уровне до 21.4 мл), при этом в группе плацебо имело место увеличение объема в среднем на 7.9% (с 26.8 мл до 27.5 мл). Сокращение объема предстательной железы, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении дополнительных 2 лет терапии в ходе расширенных открытых исследований. Уменьшение размеров предстательной железы ведет к облегчению симптомов и к снижению риска острой задержки мочи (ОЗМ) и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.
Клиническая эффективность и безопасность
в ходе 2 годичного многоцентрового, многонационального, плацебо контролируемого, двойного слепого исследования с участием 4325 мужчин с симптомами умеренной или тяжелой формы ДГПЖ, с объемом простаты ≥ 30 мл и значением ПСА в пределах 1,5 - 10 нг/мл оценивались три первичные реакции эффективности. Открытое расширенное исследование длилось до 4 лет, со всеми оставшимися пациентами, получавшими ту же дозировку дутастерида 0,5 мг. Через 4 года остались в исследовании, 37% пациентов, принимавших участие рандомизированном исследовании (с плацебо) и 40% пациентов в рандомизированном исследовании (с дутастеридом). Из 2340 субъектов, большинство участников (71%) открытого расширенного исследования прошли два дополнительных года лечения.
Наиболее важными параметрами клинической эффективности были: Индекс симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Qmax) и частота развития острой задержки мочи и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.
AUA-SI - это опросник, состоящий из семи пунктов с симптомами, связанными с ДГПЖ с максимальным баллом 35. На исходном уровне средний показатель составлял приблизительно 17. После лечения в течение шести месяцев, одного и двух лет, группа плацебо имела среднее улучшение в 2.5, 2.5 и 2.3 балла соответственно, в то время как группа дутастерида показала улучшение в 3.2, 3.8 и 4.5 баллов соответственно. Различия между группами были статистически значимыми.
Qmax (Максимальная скорость мочеиспускания): средний исходный уровень Qmax в исследованиях составлял приблизительно 10 мл/сек (норма для Qmax >15 мл/сек). После одного и двух лет лечения, показатель скорости мочеиспускания в группе плацебо увеличился на 0.8 и 0.9 мл/сек, соответственно и на 1.7 и 2.0 мл/сек в группе дутастерида. Различие между группами было статистически значимым от 1 до 24 месяца. Увеличение показателя максимальной скорости мочеиспускания, наблюдаемое в течение первых двух лет лечения в двойном слепом режиме, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытого дополнительного исследования.
Острая задержка мочи и хирургическое вмешательство: по истечении двух лет лечения, частота развития ОЗМ составляла 4,2 % в группе плацебо против 1,8 % в группе дутастерида (снижение риска на 57%). Эта разница является статистически значимой и означает, что 42 пациента (95% ДИ 30-73) должны получать лечение в течение двух лет для того, чтобы избежать одного случая острой задержки мочи.
Частота необходимости хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ после двух лет составляла 4,1% в группе плацебо и 2,2% в группе дутастерида (снижение риска на 48%). Эта разница является статистически значимой и означает, что 51 пациент (95% ДИ 33-109) должен получать лечение в течение двух лет для того, чтобы избежать одного случая хирургического вмешательства.
Распределение волосяного покрова: в рамках реализации программы клинических исследований III Фазы, влияние дутастерида на распределение волосяного покрова официально не изучалось. Вместе с тем, применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы может снизить потерю волос и способствовать их росту у пациентов с облысением по мужскому типу (мужская андрогенная алопеция).
Функция щитовидной железы: влияние на функцию щитовидной железы изучалось в ходе годового клинического исследования с участием здоровых мужчин. После одного года терапии дутастеридом, показатели уровня несвязанного тироксина не изменились, в то же время, в сравнении с плацебо, уровень тиреотропного гормона (ТГ) незначительно увеличился (на 0,4 мкМЕ/мл). Вместе с тем, так как показатели уровня ТГ варьировали, причем диапазон средних значений уровня ТГ (1,4-1,9 мкМЕ/мл) находился в пределах нормы (0,5-4,0 мкМЕ/мл), а показатели концентрации тироксина были устойчивыми, в пределах нормы, и схожими при применении плацебо и дутастерида, указанные изменения уровня ТГ были расценены как клинически не значимые. Результаты всех клинических исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы.
Рак молочной железы: в период двухлетнего клинического исследования с участием 3374 пациентов, принимавших дутастерид и одновременно проведенного двухлетнего расширенного открытого исследования, было выявлено 2 случая рака грудной железы в группе дутастерида и 1 случай выявления в группе плацебо. Во время 4 летних клинических исследований CombAT и REDUSE, включающих 17489 пациенто/лет по дутастериду и 5027 пациенто/лет по комбинации дутастерид-тамсулозин, случаев рака грудной железы выявлено не было.
В ходе двух контролируемых, эпидемиологических исследований, проведенных на клинических базах организаций здравоохранения США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6,780 контроль), во втором случае в Великобритании (n = 398 случаев рака грудной железы и n = 3930 контроль), не было выявлено повышение риска рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5 альфа-редуктазы (см. раздел 4.4). По результатам первого исследования, положительного влияния на рак грудной железы у мужчин выявлено не было (относительный риск развития рака грудной железы для пациентов при ≥ 1 года применения препарата до диагностики рака грудной железы в сравнении с <1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании, оценка соотношения вероятности развития рака грудной железы, в связи с применением ингибиторов 5-альфа-редуктазы, в сравнении с их не применением составляло 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87). Взаимосвязь между развитием рака молочной железы у мужчин и долгосрочным применением дутастерида не установлена.
Влияние на оплодотворяющую способность: эффективность дутастерида 0,5 мг/сут на оплодотворяющую способность оценивались среди здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель после лечения. Через 52 недели, среднее процентное снижение, в сравнении с исходным показателем общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составляло 23%, 26% и 18%, соответственно, в группе дутастерида при корректировке на исходные значения в группе плацебо. Концентрация спермы и морфология сперматозоидов затронуты не были. После 24 недели наблюдения, среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже, чем на исходном уровне. Хотя средние значения для всех показателей во всех временных точках оставались в пределах нормального диапазона и не соответствовали критериям клинически значимого изменения (30%), у двух испытуемых в группе дутастерида отмечалось снижение количества сперматозоидов более 90% от исходного уровня через 52 недели, с частичным восстановлением в 24-недельном наблюдении. Вероятность снижения мужской фертильности исключить нельзя.
Дутастерид в комбинации с альфа-блокатором тамсулозина
В многоцентровом, международном, рандомизированном, двойном, слепом исследовании в параллельных группах (исследование Combat) оценивали действие дутастерида 0,5 мг/сут (n = 1,623), тамсулозина 0,4 мг/сут (n = 1,611) и комбинации дутастерида 0,5 мг + тамсулозина 0,4 мг (n = 1,610) на мужчин с умеренными или тяжелыми проявлениями ДГПЖ, которые имели размер простаты ≥ 30 мл и значение ПСА в пределах 1,5-10 нг/мл. Приблизительно у 53% испытуемых имелся опыт применения ингибитора 5-альфа-редуктазы или альфа-блокатора. Первичным критерием эффективности в первые два года лечения было изменение Международного показателя симптомов простаты (IPSS), опросника, состоящего из восьми пунктов с симптомами, основанными на AUA-SI, с дополнительными вопросами по качеству жизни. Вторичным критерием эффективности через 2 года был максимальный объем мочи (Qmax) и объем простаты. Комбинация достигла эффективности по показателям IPSS начиная с 3-го месяца в сравнении с дутастеридом и с 9-го месяца в сравнении с тамсулозином. Для комбинации дутастерида и тамсулозина, достигнута эффективность по Qmax начиная с 6-го месяца лечения.
Первичным критерием эффективности при 4-летней продолжительности лечения было время первого хирургического вмешательства из-за острой почечной недостаточности (ОПН) или ДГПЖ. После 4 лет лечения, комбинированная терапия статистически значимо уменьшала риск хирургического вмешательства, связанного с ОПН или ДГПЖ (65,8% снижение риска р <0,001 [95% ДИ от 54,7 до 74,1%]) по сравнению с монотерапией тамсулозином. Частота ОПН или связанных с ДГПЖ операций к 4 году составила 4,2% для комбинированной терапии и 11,9% для тамсулозина (р <0,001). По сравнению с монотерапией дутастеридом, комбинированная терапия уменьшала риск хирургического вмешательства, связанного с ОПН или ДГПЖ, на 19,6% (p = 0,18 [95% ДИ - от 10,9% до 41,7%]). Частота ОПН или связанных с ДГПЖ операций к 4 году составила 4,2% для комбинированной терапии и 5,2% для дутастерида. После 4 лет лечения, вторичные критерии эффективности включали длительность клинического течения заболевания (определялось как комплекс, состоящий из: ухудшения IPSS на ≥ 4 пункта, связанных с ОПН из-за ДГПЖ, недержания мочи, инфекции мочевых путей (ИМП) и почечной недостаточности), изменений согласно Международной шкалы оценки симптомов простатита (IPSS), максимального расхода мочи (Qmax) и объема простаты. Результаты, полученные за 4 года лечения, представлены ниже:
Параметры — Временная точка — Комбинация — Дутастерид — Тамсулозин
Операция, связанная с ОПН или ДГПЖ (%) — Случаев за 48 месяцев — 4,2 — 5,2 — 11,9а
Клиническое течение (%) — 48 месяц — 12,6 — 17,8b — 21,5а
IPSS (ед.) — [Базовый уровень] 48 месяцев (% изменения от базовой линии) — [16.6] -6.3 — [16.4] -5.3b — [16.4] -3.8a
Qmax (мл/сек) — [Базовый уровень] 48 месяцев (% изменения от базового уровня) — [10.9] 2.4 — [10.6] 2.0 — [10.7] 0,7a
Объем предстательной железы (мл) — [Базовый уровень] 48 месяцев (% изменения от базового уровня) — [54.7] -27.3 — [54.6] -28.0 — [55.6] +4.6a
Пересадка предстательной железы объем зоны (мл)# — [Базовый уровень] 48 месяцев (% изменения от базового уровня) — [27.7] -17.9 — [30.3] -26.5 — [30.5] 18.2a
Индекс воздействия BPH (BII) (ед) — [Базовый уровень] 48 месяцев (% изменения от базового уровня) — [5.3] -2.2 — [5.3] -1.8b — [5.3] -1.2a
Вопрос 8 IPSS (Статус Здоровья, связанный с ДГПЖ) (единицы) — [Базовый уровень] 48 месяце (% изменения от базового уровня) — [3.6] -1.5 — [3.6] -1.3b — [3.6] -1.1a
Базовые значения обозначают среднее значение и изменение от базового уровня, скорректированные средние переменные.
* Клинический прогресс определялся как часть: ухудшения IPSS на> 4 пункта, случаи ДГПЖ, связанные с ОПН, недержание, ИМП и почечная недостаточность.
# Измерено на отдельных участках (13% рандомизированных пациентов)
а Комбинация, достигшая значения (р <0,001) в сравнении с тамзулозином через 48 месяцев
b Комбинация, достигшая значения (p <0,001) в сравнении дутастеридом через 48 месяцев.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: в ходе 4-летнего исследовании дутастерида в сочетании с тамсулозином у 4844 мужчин с ДГПЖ (исследование CombAT) частота случаев сердечной недостаточности в комбинированной группе (14/1610, 0,9%) была выше, чем в группе монотерапии: дутастерид (4/1623, 0,2%) и тамсулозин (10/1611, 0,6%). В отдельном, 4-летнем исследовании (исследование REDUCE) с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с исходными отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы, с исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50-60 лет и 3 нг/мл до 10,0 нг/мл в мужчин старше 60 лет, наблюдалась более высокая частота комбинированной сердечной недостаточности среди пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в день (30/4105, 0,7%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4%). Анализ этого исследования показал более высокую частоту комбинированной сердечной недостаточности у субъектов, принимавших одновременно дутастерид и альфа-блокаторы (12/1152, 1,0%) по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без альфа-блокаторов (18/2953, 0,6%), плацебо и альфа-блокаторы (1/1399, <0,1%), плацебо и альфа-блокаторы (15/2727, 0,6%) (см. Раздел 4.4).
При проведении заключительного анализа 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных клинических исследований (n = 18 802), которые оценивали риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при применении дутастерида (в сравнении с контрольной группой), отмечалось не последовательное, статистически значимое увеличение риска сердечной недостаточности (ОР 1,05, 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00, 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (ОР 1,20, 95% ДИ 0,88, 1,64).
Рак предстательной железы и высокодифференцированные опухоли: в 4-летнем исследовании (REDUCE) при сравнении плацебо и дутастерида среди 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50-60 лет, и от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет, 6 706 пациентов имели данные пункционной биопсии простаты, доступные для анализа (по протоколу), для определения показателей по Глисону. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рака предстательной железы. В большинстве случаев, после биопсии был определен низкий уровень дифференцированного рака предстательной железы (по Глисону 5-6, 70%). В группе дутастерида (n = 29, 0,9%) наблюдалась более высокая заболеваемость раком простаты по Глисону 8-10 (n = 29, 0,9%) (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). В первый-второй год, количество пациентов с раком (по Глисону 8-10) было сходным в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и группе плацебо (n = 18, 0,5%). В течение 3-4 годов, диагноз по Глисону 8-10 чаще был диагностирован в группе дутастерида (n = 12, 0,5%), в сравнении с группой плацебо (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). Данных о длительном влиянии дутастерида (более 4 лет) на мужчин, с риском развития рака предстательной железы не имеется. Процент пациентов с диагнозом «по Глисону 8-10» был постоянным, в течение периодов изучения (1-2 год и 3-4 год) в группе дутастерида (0,5% в каждом периоде времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с диагнозом рака «по Глисону 8-10» был ниже на 3-4 году, чем в 1-2 год (<0,1% против 0,5% соответственно) (см. раздел 4.4). Не было различий в распространенности рака по Глисону 7-10 (p = 0,81).
Дополнительное двухлетнее исследование REDUCE, не выявило новых случаев рака предстательной железы по Глисону 8-10. В 4-летнем исследовании на ДГПЖ (Combat), в котором не предусмотрена биопсия, и диагноз ставился на основании показаний биопсии «по Глисону 8-10», для дутастерида (n = 8, 0,5%), для тамзулозина (n = 11, 0,7%) и для комбинированной терапии (n = 5, 0,3%). Четыре различных популяционных эпидемиологических исследования (два из которых были рассчитаны на общую численность населения 174 895 человек, одно на 13 892 человек и одно на 38,058 населения) показали, что применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы не имеет связи с выявлением высокодифференцированного рака предстательной железы, а также рака предстательной железы или общей смертности. Взаимосвязь между дутастеридом и высокодифференцированным раком предстательной железы не ясна.