Зилт® таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогрела гидросульфат 97,875 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг). вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное Пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк, железа оксид красный (E172), пропиленгликоль Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, слегка двояковыпуклые.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений • взрослые пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий • взрослые пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности: • синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, перенесшие установку коронарного стента в ходе чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) • острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии • взрослые пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистого заболевания, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и низким риском кровотечения, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК

Код ATХ В01АС04 Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность применения и эффективность клопидогрела оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований с участием более 100 000 пациентов: исследования CAPRIE, сравнивающее клопидогрел с АСК, исследований CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивающих клопидогрел с плацебо, оба препарата применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также с сопутствующим другим стандартным лечением. Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий Исследование CAPRIE провели с участием 19185 пациентов с тромбозом в течение симптоматического атеросклероза, проявившем себя как инфаркт миокарда (<35 дней), после перенесенного ишемического инсульта (от 7 дней до не менее чем 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий (анг. PAD Peripheral Arterial Disease). Пациентов рандомизировали для приема клопидогрела в дозе 75 мг/сутки или АСК в дозе 325 мг/сутки и наблюдали в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе после перенесенного инфаркта миокарда большинство пациентов принимали АСК в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел в сопоставлении с АСК значительно уменьшал частоту новых ишемических явлений (комбинированная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти в результате сосудистых нарушений). Проводя анализ в соответствии с запланированным лечением [анализ ITT анг.], отмечено 939 явлений в группе, принимавшей клопидогрел, и 1020 явлений в группе, принимавшей АСК (относительное уменьшение риска (анг. RRR – Relative Risk Reduction) 8,7%, [95% CI: от 0,2 до 16,4]; p = 0,045), что означает на каждую 1000 пациентов, подвергаемых терапии в течение 2 лет, у до 10 [CI: от 0 до 20] пациентов дополнительно предотвращается новое ишемическое осложнение. Анализ общей смертности, как вторичной конечной точки, не показал значительных различий между клопидогрелом (5,8%) и АСК (6,0%). По результатам анализа подгрупп, выделенных на основании состояний, квалифицирующих для включения в исследование (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и PAD т.е. заболевание периферических артерий), наиболее значительное преимущество наблюдалось (достижение статистической значимости при р=0,003) у пациентов, включенных в исследование из-за PAD (особенно тех, которые в анамнезе указывали на перенесенный инфаркт миокарда) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и меньшим (не отличающейся значимо от АСК) у пациентов с инсультом (RRR = 7,3%; CI: -5,7 до 18,7 [р=0,258]). У пациентов, которых включили в исследование лишь на основании инфаркта миокарда с давностью менее 7 дней, клопидогрел по числовым показателям был хуже, но статистически не отличался от АСК (RRR = 4,0%; CI: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, на основании анализа подгрупп по возрастным показателям следовало полагать, что польза приема клопидогрела у пациентов старше 75 лет была меньшей, чем у пациентов ≤ 75 лет. Так как исследование CAPRIE не имело возможности оценивать эффективность в отдельных подгруппах, неясно, являются ли различия в снижении относительного риска в зависимости от квалификационных условий реальными или случайными. Острый коронарный синдром Исследование CURE охватило 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение 24 часов был отмечен эпизод боли в грудной клетке или симптомы, соответствующие ишемии. Пациенты должны были иметь изменения ЭКГ, указывающие на ишемию, либо повышенный уровень сердечных ферментов или тропонин I или Т, как минимум в 2 раза превышающий верхний предел нормы. Пациенты были рандомизированы в группу клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, а затем 75 мг/сутки, N=6259) или плацебо (N=6303), которые принимали в комбинации с АСК (75-325 мг раз в сутки) и другой стандартной схемой лечения. Курс лечения продолжался до одного года. В CURE 823 (6,6%) пациенты получали одновременное лечение антагонистами рецептора GPIIb/IIIa. Гепарин вводили более 90% пациентов, причем одновременное применение гепарина существенно не влияло на частоту кровотечений при сравнении клопидогрела и плацебо. Число пациентов, у которых отметили первичную конечную точку [смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (анг. CV – Cardiovascular), инфаркт миокарда (анг. MI Myocardial Infraction) или инсульт], составило 582 (9,3%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 719 (11,4%) в группе, принимавшей плацебо; относительное снижение риска для группы, принимавшей клопидогрел: 20% (95% CI: 10% до 28%; р =0,00009) (снижение относительного риска на 17% при консервативном лечении пациентов, на 29% при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) (анг. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) со стентом или без и 10%, когда им было выполнено шунтирование коронарной артерии (АКШ) (анг. CABG – Coronary Artery Bypass Graft). Новые сердечно-сосудистые явления (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2), во время интервалов 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом, по прошествии 3 месяцев лечения польза, наблюдаемая в группе клопидогрел + АСК, больше не увеличивалась, в то время как риск кровотечения сохранялся (см. раздел 4.4). Применение клопидогрела в исследованиях CURE было связано с уменьшенной потребностью применения тромболитического лечения (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) и ингибиторов GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Число пациентов, у которых наблюдалась сопутствующая первичная конечная точка (смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или резистентная к терапии ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, принимавшей плацебо; относительное снижение риска для группы, получавшей клопидогрел: 14% (95% CI: 6% до 21%, р=0,0005). Данное преимущество было обусловлено, в основном, статистически значимым уменьшением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 363 (5,8%) в группе, принимавшей плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации в результате нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в популяциях с различными характеристиками (напр. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q, уровни риска от низкого до высокого, диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, в ретроспективном анализе у 2172 пациентов (17% от общей популяции CURE), которым была проведена установка стента (Stent-CURE), данные показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо продемонстрировал значительный RRR 26,2% в пользу клопидогрела для лечения. вторичная первичная конечная точка (смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт), а также значительный RRR 23,9% для вторичной конечной точки (смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал особого беспокойства. Таким образом, результаты этого подмножества согласуются с общими результатами исследований. Положительные эффекты, наблюдаемые при применении клопидогрела, не зависели от других видов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (таких как гепарин / НМГ, антагонисты GPIIb / IIIa, гиполипидемические лекарственные средства, бета-блокаторы и ингибиторы АКФ) при острой и длительной сердечно-сосудистой терапии. Эффективность клопидогрела наблюдалась независимо от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки). У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, поступивший в течение 12 часов от начала ИМ с подъемом сегмента ST и которым было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрел (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с ASA (от 150 до 325 мг в качестве ударной дозы, затем от 75 до 162 мг / сут), фибринолитическое средство и, при необходимости, гепарин. Пациенты наблюдались в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было наличие на ангиограмме перед выпиской артерии с окклюзией, связанной с инфарктом, или смерть, или рецидив инфаркта миокарда до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой являлась смерть или рецидив инфаркта миокарда к 8-му дню или выписка из больницы. Популяция пациентов включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов ≥ 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики (специфические для фибрина: 68,7%, нефибриновые: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АКФ и 63% статины. Пятнадцать процентов (15,0%) пациентов в группе клопидогрела и 21,7% в группе плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и снижение шансов на 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24, 47%); p <0,001), что в основном связано с уменьшением артерий с окклюзией, связанных с инфарктом. Это преимущество было постоянным во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст и пол пациентов, локализацию инфаркта и тип применяемого фибринолитика или гепарина. Исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 включало 45 852 пациента, поступивших в течение 24 часов с момента появления симптомов подозреваемого на ИМ с отклонениями ЭКГ (т. е. элевация ST, депрессия ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг / сут, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с ASA (162 мг / сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Ко-первичными конечными точками являлись смерть по любой причине и первое возникновение повторного инфаркта, инсульта или смерти. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел значительно снизил относительный риск смерти по любой причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9% соответственно. Данное преимущество было одинаковым для разных возрастов, полов, с фибринолитиками или без, и наблюдалось уже через 24 часа. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при остром коронарном синдроме Переход от более мощного ингибитора рецептора P2Y12 к клопидогрелу в сочетании с ацетилсацилциловой кислотой (аспирином) после острой фазы острого коронарного синдрома (ОКС) был оценен в двух рандомизированных исследованиях (investigator-sponsored studies (ISS)) - TOPIC и TROPICAL – ACS - с данными клинических результатов. Клиническое преимущество, обеспечиваемое более мощными ингибиторами P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в основных исследованиях, связано с значительным снижением частоты повторных ишемических явлений (включая острый и подострый тромбоз стента (ST), инфаркт миокарда (ИМ) и срочную реваскуляризацию). Хотя преимущество при ишемии являлось постоянным в течение всего первого года, большее снижение рецидива ишемии после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. В отличие от этого, post-hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12, происходящее преимущественно на этапе поддержания, после первого месяца после ОКС. TOPIC и TROPICAL – ACS были разработаны для изучения уменьшения кровотечения при сохранении эффективности. TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome, Сроки ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома) Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациентам, получавшим аспирин и более мощный блокатор P2Y12 и не имевшим побочных эффектов через один месяц, было предписано перейти на фиксированную дозу аспирина и клопидогрела (двойная антиагрегантная терапия с пониженной эскалацией (DAPT)) или продолжить курс лечения (DAPT без изменений). В целом, было проанализировано 645 из 646 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) или ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТТ (n = 322); неизмененная DAPT (n = 323)). Велось наблюдение в течение года за 316 пациентами (98,1%) в группе деэскалации ДАТТ и 318 пациентами (98,5%) в группе ДАТТ без изменений. Среднее время наблюдения в обеих группах составило 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах. Первичный исход, включающий смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, срочную реваскуляризацию и кровотечения ≥2 по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium) через 1 год после ACS, наблюдался у 43 пациентов (13,4%) в группе деэскалации DAPT и у 85 пациентов (26,3%) в группе неизмененной ДАТТ (p <0,01). Эта статистически значимая разница была, в основном, обусловлена ​​меньшим количеством кровотечений, при этом не сообщалось о различиях в конечных точках ишемии (p = 0,36), в то время как кровотечения BARC ≥2 возникали реже в группе деэскалации DAPT (4,0%) по сравнению с 14,9% в группе неизмененной DAPT. (р <0,01). Кровотечения, определенные как все BARC, отмечены у 30 пациентов (9,3%) в группе деэскалации DAPT и у 76 пациентов (23,5%) в группе без изменений DAPT (p <0,01). TROPICAL-ACS (Тестирование реакции на ингибирование тромбоцитов при хронической антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома) Это рандомизированное открытое исследование включало 2610 пациентов с ОКС с положительным биомаркером после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для приема прасугрела 5 или 10 мг / сут (дни 0-14) (n = 1306), либо прасугреля 5 или 10 мг / сут (дни 0-7), а затем были переведены на клопидогрел 75 мг / сут (8-14 дни) (n = 1304) в сочетании с АСК (<100 мг / сут). На 14 день было выполнено тестирование функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, принимавшие только прасугрел, продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяцев. Пациенты с деэскалацией прошли тестирование на высокую реактивность тромбоцитов (HPR). Если HPR ≥46 единиц, пациенты снова принимали прасугрел в дозе 5 или 10 мг / сут в течение 11,5 месяцев; если HPR <46 единиц, пациенты продолжали принимать клопидогрель 75 мг / сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой деэскалации пациенты принимали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и наблюдались в течение года. Первичная конечная точка (комбинированная частота смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта и степени кровотечения по шкале BARC ≥2 через 12 месяцев) была достигнута, что свидетельствует о не меньшей эффективности. У девяносто пяти пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p non-inferiority = 0,0004) отмечено явление. Управляемая деэскалация не привела ни к увеличению комбинированного риска ишемических явлений (2,5% в группе деэскалации против 3,2% в контрольной группе; p noninferiority = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке кровотечения BARC ≥2 ((5%) в группе деэскалации против 6% в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех кровотечений (классы 1–5 BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14). Двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) при остром незначительном или умеренном или высоком риске ТИА. DAPT с комбинацией клопидогрела и ASA в качестве лечения для профилактики инсульта после острого незначительного или умеренного, или высокого риска ТИА оценивалась в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - CHANCE и POINT – с результатами клинической безопасности и эффективности. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events, Клопидогрель у пациентов из группы высокого риска с острыми не инвалидизирующими цереброваскулярными явлениями) Данное рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 5170 пациентов китайского происхождения с острым ТИА (оценка ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Пациенты обеих групп принимали АСК в первый день открытой терапии (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, случайным образом отнесенные к группе клопидогрел-АСК, принимали ударную дозу 300 мг клопидогрела в 1-й день, далее дозу 75 мг клопидогрела в день со 2-го по 90-й день и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2 по 21 день. Пациенты, случайным образом отнесенные к группе ASA, принимали плацебо-версию клопидогрела с 1 по 90 дни и ASA в дозе 75 мг в день со 2 по 90 дни. Первичным исходом эффективности являлся любой новый инсульт (ишемический и геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Данные явления наблюдались у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогрел-ASA по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе ASA (отношение рисков [HR], 0,68; 95% доверительный интервал [CI], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ возник у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 295 (11,4%) в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение отмечено у семи пациентов (0,3%) в группе клопидогрела-АСК и у восьми (0,3%) в группе АСК (P = 0,73). Частота любого кровотечения составила 2,3% в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke, ингибирование тромбоцитов при новом ТИА и малом ишемическом инсульте) Данное рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 4881 пациента из разных стран с острым ТИА (оценка ABCD2 ≥4) или малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах принимали открыто АСК с 1-го по 90-й день (50-325 мг в зависимости от решения лечащего врача). Пациенты, случайным образом отнесенные к группе клопидогрела, принимали ударную дозу 600 мг клопидогрела в день 1, далее 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 дни. Пациенты, случайно отнесенные к группе плацебо, принимали клопидогрел плацебо с 1 по 90 дни. Первичная конечная точка эффективности представляла собой совокупность основных ишемических явлений (ИИ, ИМ или смерть в результате ишемического сосудистого явления) на 90-й день. Указанные явления наблюдались у 121 пациента (5,0%), принимавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 160 пациентами (6,5%), принимавшими АСК отдельно (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичная конечная точка ИИ зарегистрирована у 112 пациентов (4,6%), принимавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), принимавшими только АСК (ОР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,92; P = 0,01). Первичная конечная точка безопасности при большом кровотечении зарегистрирована у 23 из 2432 пациентов (0,9%), принимавших клопидогрел плюс АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4%), принимавших только АСК (ОР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; P = 0,02). Незначительное кровотечение выявлено у 40 пациентов (1,6%), принимавших клопидогрел плюс АСК, и у 13 (0,5%), получавших только АСК (ОР 3,12; 95% ДИ 1,67–5,83; P = 0,001). Анализ в течении времени в исследованиях CHANCE и POINT Продолжение DAPT после 21 дня не выявило положительного эффекта. Проведен анализ влияния краткосрочного курса ДАТТ на распределение основных ишемических явлений и обширных кровотечений в течении времени при проведении лечения. Таблица 1. Распределение во времени основных ишемических явлений и крупных кровотечений при проведении лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество явлений Исходы в CHANCE и POINT — Проводимое лечение — Общее количество — 1 неделя — 2 неделя — 3 неделя Большие ишемические явления — ASA (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 CLP+ASA (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Различие — 130 — 113 — 6 — 7 Обширное кровотечение — ASA (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 CLP+ASA (n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Различие — - 12 — - 6 — - 2 — - 1 ASA – ацетилсалициловая кислота CLP+ASA – клопидогрел + ацетилсалициловая кислота Фибрилляция предсердий ACTIVE-W и ACTIVE-A, составляющие отдельные исследования в рамках клинической программы ACTIVE, охватывали пациентов с фибрилляцией предсердий с как минимум одним фактором риска сосудистых осложнений. На основании критериев включения в исследование ACTIVE-W, врачи отбирали пациентов при условии, если пациенты являлись кандидатами для применения антагонистов витамина К (напр. варфарин). В исследовании ACTIVE-A участвовали пациенты, у которых применение антагонистов витамина К не было возможно или, которые не дали согласия на их прием. Исследование ACTIVE-W показало, что применение антикоагулянтов в форме антагонистов витамина К являлось более эффективным, чем прием клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Исследование ACTIVE-A (N = 7,554) являлось многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел в дозе 75 мг / сут + АСК (N = 3772) с плацебо + АСК (N = 3782). Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты составила от 75 до 100 мг / сут. Лечение продолжалось в течение 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели подтвержденную фибрилляцию предсердий, т. е. либо постоянную фибрилляцию предсердий, либо как минимум 2 эпизода перемежающейся фибрилляции предсердий за последние 6 месяцев, и имели как минимум один из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет или возраст 55 - 74 г и либо сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии, либо документально подтвержденный ранее перенесенный ИМ или документально подтвержденное заболевание коронарной артерии; терапия в связи системной гипертензией; предшествующий инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия, не связанная с ЦНС; дисфункция левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка <45%; или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2,0 (диапазон 0–6). Основными критериями исключения для пациентов являлись документально подтвержденная язвенная болезнь в течение предыдущих 6 месяцев; предшествующее внутримозговое кровоизлияние; значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 х 109 / л); потребность в клопидогреле или пероральных антикоагулянтах (ОАК); или непереносимость любого из двух соединений. Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не смогли принимать пероральные антикоагулянты в связи с решением врача, неспособности соблюдать мониторинг МНО (международное нормализованное соотношение), предрасположенности к падениям или травмам головы, или особого риска кровотечения; для 26% пациентов решение врача было вызвано нежеланием пациента принимать пероральные антикоагулянты. Среди пациентов 41,8% составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были ≥75 лет. В общей сложности 23,0% пациентов получали антиаритмические препараты, 52,1% бета-адреноблокаторы, 54,6% ингибиторы АКФ и 25,4% статины. Число пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии вне ЦНС или смерти) составило 832 (22,1%) в группе, получавшей клопидогрел + АСК, и 924 (24,4%) в группе группа плацебо + AСК (снижение относительного риска на 11,1%; 95% доверительный интервал от 2,4% до 19,1%; p = 0,013), в первую очередь в связи с значительным снижением частоты инсультов. Инсульт зарегистрирован у 296 (7,8%) пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, и у 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (снижение относительного риска, 28,4%; 95% ДИ, 16,8% - 38,3%; p = 0,00001). Дети и подростки В исследовании с увеличением дозы с участием 86 новорожденных или грудных детей в возрасте до 24 месяцев с риском тромбоза (PICOLO), клопидогрел оценивали в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг у новорожденных и грудных детей и в дозе 0,15 мг/кг только у новорожденных. При введении дозы 0,2 мг / кг средний процент ингибирования составил 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов), что было сравнимо с таковой у взрослых, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг / сут. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (CLARINET), 906 детей (новорожденные и младенцы) с врожденным цианотическим пороком сердца, у которых применили системно-легочный анастомоз, были рандомизированы для приема клопидогрела в дозе 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) в комбинации с сопутствующей фоновой терапией до второго этапа операции. Среднее время между паллиативным шунтированием и первым введением исследуемого лекарственного средства составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг / кг / сут). Не выявлено существенной разницы между группами по первичной комбинированной конечной точке смерти, тромбозу шунта или кардиологического вмешательства до достижения возраста 120 дней после явления, которое считалось тромботическим (89 [19,1%] для группы клопидогрела и 90 [20,5%] для группы плацебо) (см. раздел 4.2). Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо; однако достоверной разницы в частоте кровотечений между группами не обнаружено. При долгосрочном наблюдении за безопасностью этого исследования 26 пациентов с шунтом в возрасте одного года принимали клопидогрел до 18 месяцев. В течение этого длительного периода наблюдения не было зарегистрировано каких-либо новых проблем с безопасностью. Исследования CLARINET и PICOLO проводились с применением приготовленного перед приемом раствора клопидогрела. В исследовании биодоступности у взрослых после приема раствора клопидогрела констатировали аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита в сравнении с таблетированной формой.

Режим дозирования Взрослые и пациенты пожилого возраста Клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в сутки. Пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности • синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Имеющиеся данные исследований служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. • острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК после 4-х недель при данном заболевании не изучался. Пациенты с мерцательной аритмией: клопидогрел следует применять в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-325 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелем. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с нарушением почечной функции ограничен. Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Метод и путь введения Для приема внутрь. Частота применения с указанием времени приема Таблетка может приниматься как во время, так и до и после еды в одно и то же время каждый день. Длительность лечения • Вам следует принимать Зилт® до тех пор, пока ваш врач его назначает. Не прекращайте лечение, пока ваш врач не сообщит вам об этом. Перед прекращением лечения проконсультируйтесь у вашего врача или фармацевта. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы забыли принять дозу Зилта, но вспомнили об этом в пределах 12 часов от вашего обычного времени приема, сразу примите таблетку и затем примите следующую в обычное время. • Если вы забыли на более, чем 12 часов, просто примите следующую однократную дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку. • Если у вас есть дополнительные вопросы по применению лекарственного препарата, обратитесь к вашему врачу или фармацевту. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться к лечащему врачу или фармацевту.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • тяжёлое нарушение функции печени • острое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние • детский и подростковый возраст до 18 лет • непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция • беременность и период лактации

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10) • гематомы • носовое кровотечение • желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия • синяки • кровотечение в месте инъекции Нечасто (встречаются у более 0,1 %, но менее 1 % пациентов) • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия • внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение • кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм • сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура) • гематурия • удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко (встречаются у более 0,01%, но менее 0,1% пациентов) • нейтропения, в т.ч. тяжёлая • вертиго (вестибулярное головокружение) • ретроперитонеальное кровотечение • гинекомастия Очень редко (встречаются у более 0,001%, но менее 0,01% пациентов) • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) • апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз • тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения • анемия, приобретенная гемофилия А • сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции • галлюцинации, спутанность сознания • нарушения вкуса, агевзия (потеря вкуса) • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны • васкулит, гипотензия • кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм • интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония • желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом • панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит • острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени • буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз) • синдром Стивенс-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности • лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь • крапивница, экзема и плоский лишай • скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови • лихорадка Исключительно редко/ В единичных случаях и т.д. (встречаются у менее 0,001% пациентов) • синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности, вызванной клопидогрелем • перекрестные реакции гиперчувствительности к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел • инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у японцев) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

• Если вы приняли больше таблеток, чем следует, обратитесь к врачу или в ближайшее отделение скорой помощи в связи с повышенным риском кровотечения.

Специальные предупреждения Кровотечения и гематологические нарушения В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует провести общий анализ крови и/или другие необходимые анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или сильные индукторы CYP2C19 или другие лекарственные средства, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Необходимо тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить кровотечение. Если пациенту предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать терапевтов и стоматологов о приеме клопидогрела. Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному). Пациентов следует информировать, что при приёме препарата Зилт® (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения препарата Зилт®, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случае приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного удлинения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) с кровотечением или без, необходимо рассматривать вероятность приобретенной гемофилии. У пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии прием клопидогрела следует прекратить, пациентам необходимо соответствующее лечение и наблюдение специалистов. Острый ишемический инсульт Ввиду отсутствия данных Зилт® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: в случае пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2С19, при приеме рекомендованных доз клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19. Так как клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, подавляющих активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется применение сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19. Ожидается, что применение лекарственных препаратов, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может увеличить риск развития кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. CYP2C8 субстраты Требуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих одновременно с клопидогрелем CYP2C8 субстраты лекарственных средств. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Нарушение функции почек Опыт лечения препаратом Зилт® пациентов с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, препарат следует применять с осторожностью. Нарушение функции печени Опыт по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в данной популяции Зилт® должен применяться с осторожностью. Особая информация о вспомогательных веществах Зилт содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или нарушения всасывания глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат. Данный лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Зилт® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Беременность Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности нежелательно применять клопидогрел во время беременности. Период лактации Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко у человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в материнское молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Зилт® не следует продолжать грудное вскармливание. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Зилт® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

В инструкции не указано.

Лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск развития кровотечений из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует проводить с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно находившихся на терапии варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения в связи с эффектами, оказываемыми на гемостаз данными препаратами. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае, если пациент одновременно принимает ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в сутки на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, ведущее к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение данных препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК применялись совместно вплоть до одного года. Гепарин: одновременное применение гепарина не требовало изменения дозы гепарина или не влияло на эффект гепарина, оказываемый на свёртываемость крови, не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение данных препаратов должно осуществляться с осторожностью. Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на пациентах с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВП, в настоящее время неясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВП. Следовательно, одновременное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности. СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное применение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременно проводимая терапия Индукторы CYP2C19 Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично с помощью CYP2C19, то ожидается, что применение лекарственных препаратов, индуцирующих активность данного фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин оказывает сильное индуцирующее действие на CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных индукторов CYP2C19. Ингибиторы CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов. К лекарственным препаратам, являющихся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфевиренз. Ингибиторы протоновой помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита. Ожидается, что эзомепразол, принимаюшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Клопидогрел можно применять одновременно с пантопразолом. Доказательства того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, отсутствуют. Другие лекарственные препараты: клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с обоими данными веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменяли степень абсорбции клопидогрела. Фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью CYP2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем. Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8: клопидогрел показал увеличение экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, в первую очередь метаболизирующихся CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) с клопидогрелем с в связи с риском увеличения их концентрации в плазме. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ) с применением ритонавира или кобицистата, было продемонстрировано значительно более низкое воздействие активного метаболита клопидогрела и снижение склонности тромбоцитов к агрегации. Несмотря на то, что клиническая значимость этих результатов является неопределенной, были получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших усиленную АРТ, у которых наблюдались повторные окклюзионные явления после деструкции или перенесенные тромботические явления в соответствии с графиком лечения клопидогрелом. Воздействие клопидогрела и среднего ингибирования тромбоцитов может быть уменьшено при одновременном применении ритонавира. Поэтому одновременное применение клопидогрела с повышенным уровнем АРТ не рекомендуется. Исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно применяемые у пациентов с атеротромбозом, не проводились. Однако у участвовавших в клинических исследованиях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом другие лекарственные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов. Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение опиоидных агонистов может задерживать и снижать всасывание клопидогрела, предположительно в связи с замедлением опорожнения желудка. Клиническая значимость данного факта неизвестна. Следует рассмотреть возможность применения парентерального антитромбоцитарного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов.

Срок хранения • 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!