Зомета® концентрат 4мг/5мл

1 флакон содержат активное вещество - кислота золедроновая безводная 4 мг, вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций, азот. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный бесцветный раствор

- Профилактика явлений со стороны скелета (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, лучевая терапия или оперативные вмешательства на кости, или гиперкальциемия опухолевого генеза) у взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей. - Лечение взрослых пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ).

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В долгосрочных исследованиях на животных золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо того, что золедроновая кислота является мощным ингибитором резорбции кости, она также обладает рядом противоопухолевых свойств, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастатического поражения костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства. -In vivo: Ингибирование остеокластической резорбции кости, которая изменяет микроокружение костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность и противоболевая активность. -In vitro: Ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптотическая активность в отношении опухолевых клеток, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезионная/инвазионная активность. Результаты клинических исследований при профилактике явлений со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновую кислоту в дозе 4 мг сравнивали с плацебо для предотвращения событий со стороны скелета (ССС) у пациентов с раком предстательной железы. Золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала долю пациентов, перенесших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (ССС), замедляла среднее время до развития первого ССС на > 5 месяцев и снижала годовую частоту событий на одного пациента — показатель заболеваемости скелета. Анализ многочисленных явлений показал снижение риска развития SRE в группе, получавшей 4 мг золедроновой кислоты, на 36 % по сравнению с группой плацебо. Пациенты, получавшими 4 мг золедроновой кислоты, сообщали о меньшем нарастании болевого синдрома по сравнению с теми, кто получал плацебо, и разница достигала значимости на 3-й, 9-й, 21-й и 24-й месяцы. У меньшего числа пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, наблюдались патологические переломы. Терапевтические эффекты были менее выраженными у пациентов с бластными очагами. Результаты по эффективности представлены в таблице 2. Во втором исследовании, включавшем солидные опухоли, помимо рака молочной железы и предстательной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала процент пациентов с ССС, увеличивала средний период времени до возникновения первого ССС на > 2 месяцев и снижала индекс скелетных осложнений. Анализ множественных событий показал снижение риска развития ССС на 30,7 % в группе, получавшей 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с плацебо. Результаты по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 2 Результаты по эффективности (пациенты с раком предстательной железы, получающие гормональную терапию) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 214 — 208 — 214 — 208 — 214 — 208 Процент пациентов с SRE (%) — 38 — 49 — 17 — 25 — 26 — 33 p-значение — 0,028 — 0,052 — 0,11 — 9 Среднее время до SRE (дни) — 488 — 321 — НД — НД — НД — 640 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,055 Индекс скелетных осложнений — 0,77 — 1,47 — 0,20 — 0,45 — 0,42 — 0,89 p-значение — 0,005 — 0,023 — 0,060 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 36 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,002 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. Таблица 3. Результаты по эффективности (солидные опухоли помимо рака молочной железы и предстательной железы) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 257 — 250 — 257 — 250 — 257 — 250 Процент пациентов с SRE (%) — 39 — 48 — 16 — 22 — 29 — 34 p-значение — 0,039 — 0,064 — 0,173 Среднее время до SRE (дни) — 236 — 155 — НД — НД — 424 — 307 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,079 Индекс скелетных осложнений — 1,74 — 2,71 — 0,39 — 0,63 — 1,24 — 1,89 p-значение — 0,012 — 0,066 — 0,099 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 30,7 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,003 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. В третьем рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы проводили сравнение золедроновой кислоты в дозе 4 мг или памидроната в дозе 90 мг каждые 3–4 недели у пациентов с множественной миеломой или раком молочной железы с минимум одним очагом поражением костной ткани. Результаты показали, что золедроновая кислота в дозе 4 мг продемонстрировала эффективность в профилактике ССС, сопоставимую с памидронатом в дозе 90 мг. Анализ множественных событий выявил значительное снижение риска на 16 % у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с пациентами, получавшими памидронат. Результаты по эффективности представлены в таблице 4. Таблица 4 Результаты по эффективности (пациенты с раком молочной железы и множественной миеломой) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — 90 мг Пам — золедроновая кислота 4 мг — Пам 90 мг — золедроновая кислота 4 мг — Пам 90 мг N — 561 — 555 — 561 — 555 — 561 — 555 Процент пациентов с SRE (%) — 48 — 52 — 37 — 39 — 19 — 24 p-значение — 0,198 — 0,653 — 0,037 Среднее время до SRE (дни) — 376 — 356 — НД — 714 — НД — НД p-значение — 0,151 — 0,672 — 0,026 Индекс скелетных осложнений — 1,04 — 1,39 — 0,53 — 0,60 — 0,47 — 0,71 p-значение — 0,084 — 0,6 — 14 — 0,0 — 15 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 16 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,030 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. Золедроновая кислота в дозе 4 мг также изучалась в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 228 пациентов с документально подтвержденными метастазами рака молочной железы в кости с целью оценки влияния 4 мг золедроновой кислоты на отношение рисков событий со стороны скелета (ССС), рассчитанное как общее количество событий ССС (за исключением гиперкальциемии и скорректированное с учетом предшествующего перелома), деленное на общий период риска. Пациенты получали 4 мг золедроновой кислоты или плацебо каждые четыре недели в течение одного года. Пациенты были равномерно распределены между группами, получавшими лечение золедроновой кислотой и плацебо. Частота SRE (явления/человеко-год) составила 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Процент пациентов с минимум одним SRE (исключая гиперкальциемию) составил 29,8 % в группе, получавшей золедроновую кислоту, по сравнению с 49,6 % в группе плацебо (p = 0,003). В конце исследования среднее время до начала первого SRE не было достигнуто в группе, получавшей золедроновую кислоту, и было значительно увеличено по сравнению с плацебо (p = 0,007). Золедроновая кислота в дозе 4 мг снижала риск ССС на 41 % при анализе множественных событий (отношение рисков = 0,59, p = 0,019) по сравнению с плацебо. В группе, получавшей золедроновую кислоту, статистически значимое улучшение показателей боли (с использованием Краткой оценки боли, BPI) наблюдалось через 4 недели и в каждую последующую временную точку в ходе исследования по сравнению с плацебо (рисунок 1). Оценка по шкале выраженности боли для золедроновой кислоты была значительно ниже исходного уровня, а уменьшение болевого синдрома сопровождалось тенденцией снижения оценки анальгетиков. Рисунок 1Средние изменения оценки по BPI от исходного уровня. Статистически значимые различия отмечались (* p < 0,05) для сравнений видов лечения (4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо) Среднее изменение BPI от исходного уровняСреднее изменение BPI от исходного уровняВремя в исследовании (недели)Время в исследовании (недели)ЗометаЗометаПлацебоПлацебо Исследование CZOL446EUS122/SWOG Первичной целью данного обсервационного исследования была оценка накопительной частоты остеонекроза челюсти (ОНЧ) за 3 года у онкологических пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту. По клиническим показаниям были применены терапия ингибиторами остеокласта, другие раковые терапии и стоматологическая помощь, чтобы наилучшим образом представить помощь иностранным студентам и детям-сиротам. Профилактический осмотр у стоматолога рекомендован, но не обязателен. Из 3491 пациента, подлежащего оценке, было установлено 87 случаев заболевания ОНЧ. Общая предполагаемая кумулятивная частота подтвержденных случаев ОНЧ за 3 года составила 2,8 % (95 % ДИ: 2,3–3,5 %). Наблюдалась частота 0,8 % за первый год и 2,0 % за второй. Частота подтвержденного ОНЧ за третий год была наивысшей у пациентов с миеломой (4,3 %) и наиболее низкой у пациентов с раком молочной железы (2,4 %). Случаи подтвержденного ОНЧ статистически были значительно выше у пациентов с множественной миеломой (p = 0,03), чем у больных другими онкологическими заболеваниями. Результаты клинических исследований лечения ГОГ Клинические исследования гиперкальциемии опухолевого генеза (ГОГ) показали, что эффект золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой. В исследовании фазы I с подбором доз у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ) легкой или средней степени тяжести эффективные исследуемые дозы были в диапазоне 1,2–2,5 мг. Для оценки эффектов золедроновой кислоты в дозе 4 мг по сравнению с 90 мг памидроната результаты двух опорных многоцентровых исследований у пациентов с ГОГ были объединены в предварительно запланированном анализе. Отмечалась более быстрая нормализация корректированного уровня кальция в сыворотке на 4-й день для золедроновой кислоты в дозе 8 мг и на 7-й день для золедроновой кислоты в дозе 4 мг и 8 мг. Наблюдалась следующая частота ответа. Таблица 5. Частота пациентов с полным ответом на терапию по дням в комбинированных исследованиях ГОГ День 4 — День 7 — День 10 4 мг золедроновой кислоты (N = 86) — 45,3 % (p = 0,104) — 82,6 % (p = 0,005) * — 88,4 % (p = 0,002) * 8 мг золедроновой кислоты (N = 90) — 55,6 % (p = 0,021) * — 83,3 % (p = 0,010) * — 86,7 % (p = 0,015) * 90 мг памидроната (N = 99) — 33,3 % — 63,6 % — 69,7 % * p-показатели по сравнению с памидронатом. Среднее время до достижения нормокальциемии составило 4 дня. Медианное время до рецидива (повторное повышение скорректированного по альбумину уровня кальция в сыворотке крови ≥ 2,9 ммоль/л) составляло от 30 до 40 дней для пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 17 днями для пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг (p-значения: 0,001 для 4 мг и 0,007 для 8 мг золедроновой кислоты). Статистически значимые различия между двумя дозами золедроновой кислоты отсутствовали. В клинических испытаниях 69 пациентов с рецидивом или рефрактерностью к первоначальному лечению (золедроновая кислота в дозе 4 мг, 8 мг или памидронат в дозе 90 мг) повторно получали золедроновую кислоту в дозе 8 мг. Частота ответа у этих пациентов составляла около 52 %. Поскольку эти пациенты повторно получали золедроновую кислоту только в дозе 8 мг, данные, позволяющие провести сравнение с золедроновой кислотой в дозе 4 мг, отсутствуют. В клинических исследованиях, проводившихся у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ), общий профиль безопасности среди всех трех лечебных групп (4 мг и 8 мг золедроновой кислоты и 90 мг памидроната) был схожим по типам и тяжести реакций. Дети Результаты клинических исследований при лечении несовершенного остеогенеза тяжелой степени у детей в возрасте от 1 до 17 лет Эффекты внутривенного введения золедроновой кислоты при лечении пациентов детского возраста (от 1 до 17 лет) с тяжелым несовершенным остеогенезом (типы I, III и IV) сравнивали с внутривенным введением памидроната в одном международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с участием 74 и 76 пациентов в каждой группе лечения соответственно. Период лечения в исследовании составлял 12 месяцев, которому предшествовал период скрининга от 4 до 9 недель, в течение которого принимались добавки с витамином D и элементарным кальцием в течение не менее 2 недель. В программе клинических исследований пациенты в возрасте от 1 до < 3 лет получали 0,025 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте 3–17 лет получали 0,05 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,83 мг) каждые 3 месяца. Расширенное исследование было проведено для изучения долгосрочной общей и почечной безопасности введения золедроновой кислоты один раз или два раза в год в течение 12-месячного периода дополнительного лечения у детей, завершивших один год терапии золедроновой кислотой или памидронатом в основном исследовании. Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения. Установленные терапевтические эффекты на BMD были сходными, но дизайн исследования не был достаточно робастным для установления неменьшей эффективности для золедроновой кислоты. В частности отсутствовали явные доказательства эффективности в отношении частоты переломов или болевого синдрома. Нежелательные явления в виде переломов длинных костей нижних конечностей зарегистрированы примерно у 24 % (бедренная кость) и 14 % (большеберцовая кость) пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 12 % и 5 % пациентов, получавших лечение памидронатом, с незавершенным остеогенезом тяжелой степени независимо от типа и причинно-следственной связи, но общая частота переломов была сопоставима для пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой и памидронатом: 43 % (32/74) по сравнению 41 % (31/76). Интерпретация риска перелома затрудняется тем фактом, что переломы являются распространенными явлениями у пациентов с незавершенным остеогенезом тяжелой степени как часть процесса заболевания. Тип нежелательных реакций, наблюдаемых в этой популяции, был аналогичен тем, которые ранее наблюдались у взрослых с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей (см. раздел 4.8). Нежелательные лекарственные реакции, приведенные по частоте, представлены в таблице 6. Использовалась следующая общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных). Таблица 6Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени1 Нарушения со стороны нервной системы Часто — Головная боль Нарушения со стороны сердца Часто — Тахикардия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто — Назофарингит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — Рвота, тошнота Часто — Боль в животе Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто — Боль в конечностях, артралгия, мышечно-скелетная боль Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто — Пирексия, утомляемость Часто — Реакция острой фазы, боль Лабораторные и инструментальные данные Очень часто — Гипокальциемия Часто — Гипофосфатемия 1 Нежелательные явления, возникающие с частотой < 5 %, оценивались с медицинской точки зрения, и было продемонстрировано, что эти случаи соответствуют известному профилю безопасности препарата Зомета (см. раздел 4.8) У детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени золедроновая кислота, по-видимому, связана с более выраженными рисками развития реакции острой фазы, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии по сравнению с памидронатом, но данное различие уменьшалось после последующих инфузий. Европейское агентство по лекарственным средствам отказывается от обязательства предоставлять результаты исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах детской популяции при лечении гиперкальциемии опухолевого генеза и профилактике явлений со стороны скелета у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей (информацию по применению у детей см. в разделе 4.2).

Препарат Зомета должен назначаться и вводиться пациентам только медицинским персоналом, имеющим опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Пациентам, получающим лечение препаратом Зомета, необходимо предоставлять инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и памятку для пациента. Режим дозирования Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза для профилактики явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3–4 недели. Пациентам также следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При принятии решения о лечении пациентов с костными метастазами с целью профилактики явлений со стороны костной ткани следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца после начала лечения препаратом. Лечение ГОГ Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты. Применение у пациентов с нарушением функции почек Нарушение функции почек при ГОГ: Лечение препаратом Зомета пациентов с ГОГ с тяжелыми нарушениями функции почек следует рассматривать только после оценки соотношения риска и пользы лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл были исключены. Пациентам с ГОГ, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция режима дозировки не требуется. Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей: Перед началом лечения препаратом Зомета пациентам с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина (КК). КК рассчитывается на основании уровня креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта-Голта. Препарат Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек на момент начала терапии, которые определяются для данной популяции как КК < 30 мл/мин. В клинических исследованиях препарата Зомета пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или > 3,0 мг/дл были исключены. Пациентам с метастазами в кости при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии, которые определяются для данной популяции как КК 30–60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы препарата Зомета: Исходный уровень клиренса креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза препарата Зомета* > 60 — 4,0 мг золедроновой кислоты 50–60 — 3,5 мг* золедроновой кислоты 40–49 — 3,3 мг* золедроновой кислоты 30–39 — 3,0 мг* золедроновой кислоты * Дозы были рассчитаны с допущением, что целевая AUC составляет 0,66 (мг•ч/л) (КК = 75 мл/мин). Снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек допускается, чтобы достичь такого же значения AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед приемом каждой дозы препарата Зомета, а в случае ухудшения функции почек лечение следует отменить. В клинических испытаниях ухудшение функции почек было определено следующим образом: -Для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л; -Для пациентов с аномальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или > 124 мкмоль/л) повышение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л. В клинических исследованиях лечение препаратом Зомета возобновляли только после того, как уровень креатинина достигал значений в пределах 10 % от исходной величины. Терапию препаратом Зомета следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения. Дети Эффективность и безопасность золедроновой кислоты у детей в возрасте 1–17 лет не установлены. Инструкции по приготовлению сниженных доз препарата Зомета Необходимый объем концентрата отбирают следующим образом: -4,4 мл для дозы 3,5 мг -4,1 мл для дозы 3,3 мг -3,8 мл для дозы 3,0 мг Отобранное количество концентрата необходимо дополнительно развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида (м/об) или 5 % раствора глюкозы (м/об). Дозу следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут. Концентрат препарата Зомета нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и его следует вводить в виде однокомпонентного раствора для внутривенного введения с использованием отдельной системы для в/в инфузий. У пациентов необходимо сохранять хорошую гидратацию до и после введения препарата Зомета. Метод и путь введения Внутривенное введение (инфузионный). Частота применения с указанием времени приема 4 мг концентрата для приготовления раствора для инфузий Зомета, который в дальнейшем разводится в 100 мл раствора, следует вводить в виде однократной в/в инфузии в течение минимум 15 минут. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендуется применять препарат Зомета в сниженных дозах. Длительность лечения Терапия проводится в соответствии с показаниями для применения. Для профилактики (симптомов) осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами распространенных злокачественных опухолей составляет 4 мг препарата Зомета каждые 3-4 недели. При лечении пациентов с метастазами в кости для профилактики симптомов, связанных с патологией костной ткани, необходимо учитывать, что лечебный эффект может наступить через 2-3 месяца. При гиперкальциемии вводят однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Не применимо. Указание на наличие риска симптомов отмены Не применимо Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата - период кормления грудью

Очень часто • гипофосфатемия Часто • анемия • головная боль • конъюнктивит • тошнота, рвота, снижение аппетита • гипергидроз • боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль в теле • почечная недостаточность • лихорадка, гриппоподобные заболевания (включая усталость, озноб, недомогание и приливы) • повышенные уровни в крови креатинина и мочевины, гипокальциемия Нечасто • тромбоцитопения, лейкопения • реакция гиперчувствительности • беспокойство, нарушения сна • головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость • нечеткость зрения, склерит и воспаление орбиты • гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, приводящая к обмороку или коллапсу кровообращения • диспноэ, кашель, бронхоспазм • диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту • зуд, высыпание (включая эритематозное и макулярное высыпание), повышенная потливость • мышечные спазмы, остеонекроз челюсти • острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия • астения, периферический отек, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, вздутие, уплотнение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактическая реакция/шок, крапивница • гипомагниемия, гипокалиемия Редко • панцитопения • ангионевротический отек • спутанность сознания • увеит • интерстициальная болезнь легких • брадикардия, сердечная аритмия (на фоне гипокальциемии) • интерстициальная болезнь легких • приобретенный синдром Фанкони • артрит и опухание суставов (как симптом острофазовой реакции) • гиперкалиемия, гипернатриемия Очень редко • судороги, гипестезия и тетания (на фоне гипокальциемии) • эписклерит • остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция класса бисфосфонатов) Неизвестно • тубулоинтерстициальный нефрит Описание отдельных нежелательных реакций Нарушение функции почек Применение препарата Зомета ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения препаратом Зомета или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости в проведении гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы препарата Зомета. Остеонекроз При лечении бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связна с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома). Реакция острой фазы Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата Зомета. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней. Фибрилляция предсердий В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении препарата Зомета в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена. Нежелательные явления, связанные с гипокальциемией Гипокальциемия - важный идентифицированный риск при применении препарата Зомета по одобренным показаниям. Основываясь на обзоре как клинических, так и постмаркетинговых случаев, имеется достаточное количество данных, подтверждающих связь между терапией препаратом Зомета, сообщенным событием гипокальциемии и вторичным развитием сердечной аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, включая судороги, гипоастезию и тетанию. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: Клинический опыт при острой передозировке лекарственного препарата Зомета ограничен. Сообщалось об ошибочном введении доз до 48 мг золедроновой кислоты. Пациенты, получившие дозы, превышающие рекомендуемые, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку наблюдались нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушения электролитного баланса сыворотки (включая кальций, фосфор и магний). Лечение: В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Общие Перед введением препарата Зомета следует убедиться в достаточном уровне гидратации пациентов. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска развития сердечно-сосудистой недостаточности. После начала терапии лекарственным препаратом Зомета необходим тщательный контроль стандартных метаболических показателей, связанных с гиперкальциемией, таких как концентрации кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек какой-либо степени, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. Лекарственный препарат Зомета содержит такое же действующее вещество, что и лекарственный препарат Акласта (золедроновая кислота). Пациенты, получающие терапию лекарственным препаратом Зомета, не должны получать одновременно препарат Акласта или другие бисфосфонаты, так как комбинированные эффекты данных препаратов неизвестны. Почечная недостаточность У пациентов с ГОГ и признаками ухудшения функции почек необходимо оценить их состояние и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. При принятии решения о лечении пациентов с костными метастазами с целью профилактики явлений со стороны костной ткани следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца после начала лечения препаратом. Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения лекарственного препарата Зомета. К факторам, которые могут увеличивать возможность ухудшения функции почек, относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение лекарственного препарата Зомета или других бисфосфонатов, а также применение других нефротоксичных лекарственных средств. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек все равно сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении лекарственного препарата Зомета в рекомендованных дозах для профилактики явлений со стороны костной ткани, хотя менее часто. Перед каждым введением лекарственного препарата Зомета следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови пациентов. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять лекарственный препарат Зомета в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии, лекарственный препарат Зомета должен быть отменен. Терапию лекарственным препаратом Зомета следует возобновить только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10 % от исходной величины. Терапию препаратом Зомета следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения. Учитывая возможность нарушения функции почек при применении золедроновой кислоты, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек на исходном этапе (которые в клинических исследованиях определялись как концентрация креатинина в сыворотке ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл у пациентов с ГОГ и ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3,0 мг/дл у больных со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с тяжелыми нарушениями функции почек на исходном этапе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение препарата Зомета у этого контингента больных не рекомендуется. Печеночная недостаточность Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов. Остеонекроз Остеонекроз челюсти В клинических исследованиях нечасто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, получавших лекарственный препарат Зомета. Однако опыт пострегистрационного применения и специализированная литература свидетельствуют о большей частоте сообщений об ОНЧ в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома). Исследование показало, что частота ОНЧ у пациентов с миеломой значительно выше, чем у пациентов с другими типами рака. Необходимо отложить начало лечения или нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей во рту, за исключением экстренных медицинских случаев. Перед назначением бисфосфонатов пациентам с сопутствующими факторами следует провести стоматологическое обследование с соответствующими профилактическими процедурами и оценку соотношения польза/риск. Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценке индивидуального риска развития ОНЧ. -Активность бисфосфоната (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза бисфосфоната. -Рак, сопутствующие заболевания (в т. ч. анемия, коагулопатия, инфекция), курение. -Сопутствующее лечение: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи, кортикостероиды. -Стоматологические заболевания в анамнезе, плохая гигиена ротовой полости, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зуба) и плохая фиксация зубных протезов. Всем пациентам необходимо рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отечность, незаживающие ранки или отделяемое в ходе лечения лекарственным препаратом Зомета. Во время лечения стоматологические операции должны проводиться только после тщательной оценки, и их следует избегать в период времени, непосредственно близкий к введению золедроновой кислоты. У пациентов, у которых на фоне терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может обострить заболевание. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в проведении стоматологических вмешательств, снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения пациентов, у которых развился ОНЧ, должен составляться при тесном взаимодействии между лечащим врачом и стоматологом или лицевым хирургом при оценке ОНЧ. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии золедроновой кислотой до разрешения заболевания и по возможности уменьшения факторов риска. Остеонекроз других частей тела Сообщалось об остеонекрозе наружного слухового канала при лечении бисфосфонатами, преимущественно в связи с долгосрочной терапией. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, например инфекцию или травму. Необходимо учитывать вероятность развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых имеются симптомы со стороны органа слуха, включая хронические ушные инфекции. Кроме того, были зафиксированы единичные случаи возникновения остеонекроза других частей тела, в том числе бедренной кости и тазобедренного сустава, преимущественно у взрослых пациентов с раковыми заболеваниями, принимавших препарат Зомета. Мышечно-скелетная боль В пострегистрационном опыте сообщается о сильной и в некоторых случаях приводящей к инвалидизации боли в костях, суставах и мышцах у пациентов, получающих лекарственный препарат Зомета. Однако такие сообщения являются редкими. Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с момента начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или назначении другого бисфосфоната. Атипичные переломы бедренной кости Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при лечении бисфосфонатами преимущественно у пациентов, длительное время получающих лечение по поводу остеопороза. Такие поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Данные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся визуальными признаками стрессовых переломов, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых возник перелом одной бедренной кости, должна быть исследована контралатеральная бедренная кость. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Решение о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, у которых предполагается наличие атипичного перелома бедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза. Пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. Гипокальциемия Сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение препаратом Зомета. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (включая судороги, гипестезию и тетанию), сердечной аритмии. В некоторых случаях сообщалось о гипокальциемии, требующей госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зомета одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом Зомета следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамина D. Препарат Зомета содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически является «безнатриевым» средством. Однако, если для разбавления препарата Зомета перед введением используется раствор поваренной соли (0,9 % раствор хлорида натрия м/об), то полученная доза натрия будет выше. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Зомета.

Достаточные данные о применении золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродукции у животных при применении золедроновой кислоты показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять лекарственный препарат Зомета во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности. Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Зомета в период грудного вскармливания противопоказано. Фертильность У крыс проводилась оценка способности золедроновой кислоты вызывать нежелательные эффекты фертильности у родителей и поколения F1. Результатом этого являлись усиленные фармакологические эффекты, которые считаются связанными с ингибированием веществом метаболизма кальция в скелетных мышцах, что приводит к околородовой гипокальциемии, классовому эффекту бисфосфонатов, дистоции и раннему прекращению исследования. Таким образом, эти результаты мешают установить определенный эффект золедроновой кислоты на фертильность у человека.

В клинических исследованиях при одновременном применении с лекарственным препаратом Зомета других часто применяемых противоопухолевых средств, диуретиков, антибиотиков и анальгетиков каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при введении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку эти препараты могут оказывать аддитивное действие, приводя к более низкому уровню кальция в сыворотке на более длительный период, чем требуется. Осторожность необходима при одновременном применении лекарственного препарата Зомета с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии во время лечения. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при введении лекарственного препарата Зомета в комбинации с талидомидом. Рекомендуется соблюдать осторожность при введении лекарственного препарата Зомета совместно с антиангиогенными лекарственными средствами, так как у пациентов, получающих сопутствующее лечение такими лекарственными препаратами, отмечалось увеличение частоты развития ОНЧ.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30oС. Хранить в недоступном для детей месте!