Иварокс таблетки 20 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – ривароксабан, 20 мг, вспомогательные вещества – лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав оболочки: Опадри® красный 03B25577 ‎‎(гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный, макрогол). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от красного до темно-красного цвета.

Взрослые - профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака; - лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых. Дети Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков в возрасте младше 18 лет и весом от 30 кг до 50 кг после проведения, как минимум, 5-дневного начального курса парентерального введения антикоагулянтов.

Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, что приводит к ингибированию, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У людей наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции r равен 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которые получают ривароксабан для лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили ПВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза в день и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг 1 раз в день соответственно. Через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 процентили для 15 мг 2 раза в день составляли от 14 до 24 секунд, а для 20 мг 1 раз в день (18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 секунд. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили ПВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести на фоне приема дозы 15 мг 1 раз в день. Через 16-36 часов после приема таблетки 5/95 процентили у пациентов, получавших 20 мг 1 раз в день, варьировались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в день, от 12 до 26 секунд. В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов КПК: 3-факторного КПК (факторы II, IX и Х) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ (Neoplastin) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обратимость изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат НepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Однако, если есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена с помощью калиброванных количественных тестов на активность анти-Xa фактора (см. раздел 5.2). Дети ПВ (реагент Neoplastin), АЧТВ и анализ на активность анти-Ха фактора (с помощью калиброванного количественного теста) показывают тесную корреляцию с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха активностью и концентрациями в плазме крови является линейной с углом наклона, близкому к 1. Возможны индивидуальные отклонения с более высокими или более низкими значениями активности анти-Ха фактора по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в регулярном мониторинге показателей свертываемости крови. Однако при наличии клинического обоснования концентрацию ривароксабана можно измерить в мкг/л с помощью калиброванных количественных тестов на активность анти-Ха фактора (см. таблицу 12 в разделе 5.2 для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста на активности анти-Ха фактора для определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественных показателей. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Программа клинических исследований ривароксабаном была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально 1 раз в день (15 мг перорально 1 раз в день для пациентов с КК 30-49 мл/мин)), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии за пределами ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и 241 пациента, принимавших варфарин (2,16% в год) (СР 0,79, 95% ДИ: 0,66-0,96; Р < 0,001 для отсутствия превосходства). Среди всех рандомизированных пациентов был проведен анализ данных в зависимости от назначенного лечения (ДНЛ), первичная конечная точка была установлена у 269 на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (СР 0,88; 95% ДИ: 0,74-1,03; Р < 0,001 для отсутствия превосходства; P=0,117 для превосходства). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе ДНЛ, показаны в Таблице 3. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального ПВН в диапазоне целевого МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по данным центра, СР ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ: 0,49-1,12). Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 4). Таблица 3. Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET AF Популяция исследования — ДНЛ анализ у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Терапевтическая дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — СР (95% ДИ) р-значение, тест для превосходства Инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74-1,03) 0,117 Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, и смерть от сосудистого заболевания — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84-1,05) 0,265 Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистого заболевания и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83-1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 1,07) 0.221 Системная эмболия за пределами ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42-1,32) 0.308 Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72-1,16) 0,464 Таблица 4. Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET AF Популяция исследования — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийа) Терапевтическая дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — СР (95% ДИ) р-значение Массивные и клинически значимые немассивные кровотечения — 1475 (14,91) — 1449 (14,52) — 1,03 (0,96-1,11) 0,442 Массивные кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3, 45) — 1,04 (0,90-1,20) 0,576 Смерть по причине кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31-0,79) 0,003 Кровотечения в жизненно важных органах* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53-0,91) 0,007 Внутричереное кровоизлияние* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47-0,93) 0,019 Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03-1,44) 0,019 Переливание двух и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01-1,55) 0,044 Клинически значимые немассивные кровотечения — 1185 (11,80) — 1151 (11,37) — 1,04 (0,96-1,13) 0,345 Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70-1,02) 0,073 a) Популяция для изучения безопасности, в период лечения. * Номинально значимое. В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF, было проведено проспективное, одноэтапное, поставторизованное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой центрального исхода, включая тромбоэмболические события и обширное кровотечение. 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были включены для профилактики инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в клиническую практику. Средние показатели CHADS2 были 1,9 и HAS-BLED 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Обильное кровотечение произошло в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровотечение - у 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия за пределами ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет. Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этим показаниям. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ: 0,44-1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ: 0,31-0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ: 0,65-1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ: 0,25-0,65) для других кровотечений. Пациенты, которым проводили кардиоверсию Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) было проведено на 1504 пациентах (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Применялись следующие стратегии лечения: кардиоверсия под контролем ЧПЭхоКГ (предварительное лечение проводилось в течение 1-5 дней) или традиционная кардиоверсия (предварительное лечение проводилось не менее трех недель). Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; СP 0,50; 95% ДИ: 0,15-1,73; модифицированная по ДНЛ популяция). Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОP 0,76; 95% ДИ 0,21=2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены. 1 группа принимала ривароксабан 15 мг 1 раз в день (10 мг 1 раз в день у пациентов с КК 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем 15 мг ривароксабана (или 10 мг для пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз в день плюс АСК в низкой дозе. 3 группа получала АВК в подбираемой дозе плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс АСК в низкой дозе. Первичная конечная точка безопасности - клинически значимое кровотечение, - отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (СР 0,59, 95% ДИ: 0,47-0,76, р < 0,001 и СР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, р < 0,001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых осложнений: смерти, инфаркта миокарда или инсульта) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием. Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические осложнения) в данной популяции ограничены. Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для начальной и поддерживающей терапии, а так же профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был сделан сводный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех трех исследованиях составила не более 21 месяца. В исследование Einstein DVT 3449 пациентов с острым ТГВ были обследованы с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали 15 мг ривароксабана 2 раза в день, затем дозировка была изменена на 20 мг 1 раз в день. В исследовании Einstein PЕ 4832 пациента с острой ТЭЛА были обследованы с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Во время начала лечения острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана 2 раза в день в течение трех недель, затем дозировка была изменена на 20 мг 1 раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE разные режимы приема ривароксабана сравнивали с эноксапарином, который принимали как минимум 5 дней в комбинации с приемом антагониста витамина К до тех пор, пока показатели ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥ 2,0). Затем лечение продолжалось антагонистом витамина К, дозировка которого была скорректирована таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0). В исследование Einstein Extension было включено 1197 пациентов для поддерживающей профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6-12 месяцев у пациентов, которые ранее прошли курс лечения венозной тромбоэмболии от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день сравнивался с плацебо. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые заранее определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как суммарная частота рецидивов ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности по любым причинам. В исследовании Einstein Choice приняли участие 3396 пациентов для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального симптомного ТГВ или ТЭЛА у пациентов с подтвержденным эпизодом симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, которые ранее получали антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтного лечения были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (среднее значение - 351 день). Прием ривароксабана 20 мг 1 раз в день и ривароксабана 10 мг 1 раз в день сравнивался с приемом 100 мг АСК 1 раз в день. Первичной конечной точкой эффективности был рецидив ТГВ с симптомами, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 5) ривароксабан по первичному показателю эффективности не уступил комбинации эноксапарина/АВК (р < 0,0001 (исследование не меньшей эффективности); СР: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (исследование превосходства)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичный исход эффективности плюс случаи массивных кровотечений) были в пользу ривароксабана с СР 0,67 (95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение p=0,027). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не отмечалось четкой связи между уровнем среднего центра TTR (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциля от центра отношение рисков при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35). Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (массивных или немассивных клинически значимых кровотечений), а также частота вторичной конечной точки безопасности (массивных кровотечений) была сопоставимой в обеих группах лечения. Таблица 5. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein DVT Исследуемая популяция — 3449 пациентов с острыми симптоматическим ТГВ Терапевтическая дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=1731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 36 (2,1%) — 51 (3,0%) Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 20 (1,2%) — 18 (1,0%) Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 14 (0,8%) — 28 (1,6%) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1%) — 0 Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 4 (0,2%) — 6 (0,3%) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечение — 139 (8,1%) — 138 (8,1%) Случаи массивных кровотечения — 14 (0,8%) — 20 (1,2%) a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день. b) Эноксапарин как минимум 5 дней с последующим приемом АВК. * p < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (превосходство). В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 6) ривароксабан не уступил по первичному показателю эффективности комбинации эноксапарина/АВК (р < 0,0026 (исследование не меньшей эффективности); СР: 1,123 (0,749-1,684)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи массивных кровотечений) сообщались с СР=0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р=0,275). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не было выявлено четкой связи между уровнем усредненного значения периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (TTR) от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (р=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра СР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484). Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) была незначительно ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота возникновения событий вторичной конечной точки безопасности (массивных кровотечений) была ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1% (26/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (2,2% (52/2405)) с СР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789). Таблица 6. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein PE Изучаемая популяция — 4832 пациентов с острой ТЭЛА с симптомами Лечение, дозировка и продолжительность терапии — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=2419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2413 Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 50 (2,1%) — 44 (1,8%) Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 23 (1,0%) — 20 (0,8%) Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 18 (0,7%) — 17 (0,7%) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (< 0,1%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 11 (0,5%) — 7 (0,3%) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 249 (10,3%) — 274 (11,4%) Случаи массивных кровотечений — 26 (1,1%) — 52 (2,2%) a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день. b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК. * p < 0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным СР 2,0). СР: 1,123 (0,749-1,684). Был проведен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. Таблицу 7). Таблица 7. Результаты сводного анализа эффективности и безопасности в клинических исследованиях III фазы Einstein DVT и Einstein PE Изучаемая популяция — 8281 пациентов с острыми симптоматическими ТГВ или ТЭЛА Терапевтическая дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=4150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4131 Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 86 (2,1%) — 95 (2,3%) Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 43 (1,0%) — 38 (0,9%) Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 32 (0,8%) — 45 (1,1%) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (< 0,1%) — 2 (< 0,1%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 15 (0,4%) — 13 (0,3%) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 388 (9,4%) — 412 (10,0%) Случаи массивных кровотечений — 40 (1,0%) — 72 (1,7%) a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день. b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК. * p < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным СР 1,75). СР: 0,886 (0,661-1,186). В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с СР 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244). В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи массивных кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Таблица 8. Результаты по эффективности и безопасности в клиническом исследовании IIII фазы Einstein Extension Изучаемая популяция — 1197 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей ВТЭ Терапевтическая дозировка и продолжительность терапии — Ривароксабана) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 Рецидивирующая ВТЭ с симптомами* — 8 (1,3%) — 42 (7,1%) Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 2 (0,3%) — 13 (2,2%) Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 5 (0,8%) — 31 (5,2%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной, которой, возможно, является ТЭЛА — 1 (0,2%) — 1 (0,2%) Случаи массивных кровотечений — 4 (0,7%) — 0 Клинически значимые немассивные кровотечения — 32 (5,4%) — 7 (1,2%) a) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день. *p < 0,0001 (превосходство), СР: 0,185 (0,087 - 0,393). В исследовании Einstein Choice (см. Таблица 9) ривароксабан 20 мг и 10 мг превзошли АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи массивных кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими по 100 мг АСК. Таблица 9. Результаты по эффективности и безопасности в клиническом исследовании III фазы Einstein Choice Изучаемая популяция — 3396 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей ВТЭ Дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день N=1107 — Ривароксабан 10 мг 1 раз в день N=1127 — АСК 100 мг 1 раз в день N=1131 Средняя продолжительность лечения [межквартильный интервал] — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дней — 350 [186-362] дней Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4%) Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 6 (0,5%) — 6 (0,5%) — 19 (1,7%) Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 9 (0,8%) — 8 (0,7%) — 30 (2,7%) Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной, которой, возможно, является ТЭЛА — 2 (0,2%) — 0 — 2 (0,2%) Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия вне ЦНС — 19 (1,7%) — 18 (1,6%) — 56 (5,0%) Случаи массивных кровотечений — 6 (0,5%) — 5 (0,4%) — 3 (0,3%) Клинически значимые немассивные кровотечения — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Рецидивирующий симптоматический ВТЭ или массивное кровотечение (чистый клинический эффект) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7%) * р < 0.001(превосходящее) ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.34 (0.20-0.59). ** p < 0.001 (превосходящее) ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению АСK 100 мг 1 раз в день; СР=0.26 (0.14-0.47). + Ривароксабан 20 мг 1 раз в день против АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.44 (0.27-0.71), р=0.0009 (номинальный). ++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в день против АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.32 (0.18-0.55), р < 0.0001 (номинальный). В дополнение к клиническому исследованию III фазы программы EINSTEIN также проводилось проспективное, неинтервенционное, открытое, когортное исследование (XALIA) с оценкой основных конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании для изучения долговременной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией в условиях реальной клинической практики. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин в группе приема ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Были существенные различия в исходных характеристиках пациентов, включая разницу в возрасте, наличие/отсутствие онкологических заболеваний и нарушений функции почек. Для корректировки измеренных исходных различий был применен стратифицированный анализ с использованием заранее установленного коэффициента предрасположенности, но, несмотря на это, остаточное искажение могло повлиять на результаты. Скорректированные СР терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапией по массивным кровотечениям, рецидивам ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ: 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ: 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ: 0,24-1,07), соответственно. Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе был назначен ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота развития симптоматических/клинически очевидных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, на 100 пациенто-лет варьировалась от 0,64 (95% ДИ: 0,40-0,97) в Великобритании и до 2,30 (95% ДИ: 2,11-2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95% ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26-0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31-0.54) для других кровотечений. Дети Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей В общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, участвовали в 6 открытых многоцентровых исследованиях у детей. Применялась дозировка ривароксабана с учетом массы тела у пациентов в возрасте от рождения до 18 лет, приравненная к применяемой у взрослых пациентов с ТГВ, дозировки ривароксабана 20 мг 1 раз в день, подтвержденной в исследовании III фазы (см. раздел 5.2). Исследование EINSTEIN Junior III фазы представляло собой рандомизированное, активно контролируемое, открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании приняли участие 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребенка в возрасте < 2 лет. ВТЭ была классифицирована как ВТЭ, связанная с использованием центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), с тромбозом вен головного мозга и синусовых вен (МВСВ; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения), а также все другие, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). У 211 (76,4%) детей в возрасте от 12 до < 18 лет наиболее частым проявлением тромбоза было не-ЦВК-ВТЭ; у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет было МВСВ у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет было ЦВК-ВТЭ у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей в возрасте < 6 месяцев с МВСВ. У 22 пациентов с МВСВ была инфекция ЦНС (у 13 пациентов в группе ривароксабана и у 9 пациентов в группе сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными, временными или как постоянными, так и временными факторами риска у 438 (87,6%) детей. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо доз ривароксабана с поправкой на массу тела, либо группы сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода исследования продолжительностью 3 месяца (1 месяц для детей младше < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения, проведенного в рамках исследования, диагностический визуализирующий тест, который был получен на исходном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе лечение, проводимое в рамках исследования, могло быть прекращено или, по усмотрению исследователя, продолжено на срок до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ в общей сложности до 3 месяцев). Основным показателем эффективности была рецидивирующая симптоматическая ВТЭ. Основным показателем безопасности было сочетание массивного кровотечения и клинически значимого немассивного кровотечения. Все показатели эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не принимал участия в распределении лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 10 и 11 ниже. Рецидивы ВТЭ в группе ривароксабана наблюдались у 4 из 335 пациентов, а в группе сравнения - у 5 из 165 пациентов. У 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения, были зарегистрированы серьезные кровотечения и клинически значимые незначительные кровотечения. Чистый клинический эффект (рецидивирующая ВТЭ с симптомами и крупные кровотечения) был отмечен в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов, а в группе сравнения - у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромбообразования на повторном обследовании наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших ривароксабан, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими в разных возрастных группах. В группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с кровотечениями, возникшими в результате какого-либо лечения, и 45 (27,8%) детей в группе сравнения. Таблица 10. Результаты эффективности в конце основного периода лечения Случаи — Ривароксабан N=335* — Препарат сравнения N=165* Рецидив ВТЭ (первичный результат эффективности) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 5 (3.0%, 95% ДИ 1,2%-6,6%) Комбинированный вариант: рецидив симптоматического ВТЭ + бессимптомное ухудшение состояния на повторном обследовании — 5 (1,5%, 95% ДИ 0,6%-3,4%) — 6 (3,6%, 95% ДИ 1,6%-7,6%) Комбинированный вариант: рецидив симптоматического ВТЭ + бессимптомное ухудшение состояния + отсутствие изменений на повторном обследовании — 21 (6,3%, 95% ДИ 4,0%-9,2%) — 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3%-17,4%) Нормализация на повторном обследовании — 128 (38,2%, 95% ДИ 33,0%-43,5%) — 43 (26,1%, 95% ДИ 19,8%-33,0%) Комбинированный вариант: рецидивирующая симптоматическая ВТЭ + массивное кровотечение (чистый клинический эффект) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%-8,4%) Фатальная или не фатальная ТЭЛА — 1 (0,3%, 95% ДИ 0,0%-1,6%) — 1 (0,6%, 95% ДИ 0,0%-3,1%) *ППА=популяция полного анализа, все дети, которые были рандомизированы. Таблица 11. Результаты по безопасности в конце основного периода лечения Ривароксабан N=329* — Препарат сравнения N=162* Комбинированный вариант: массивное кровотечение + клинически значимые немассивные кровотечения (основной результат безопасности) — 10 (3,0%, 95% ДИ 1,6%-5,5%) — 3 (1,9%, 95% ДИ 0,5%-5,3%) Сильное кровотечение — 0 (0,0%, 95% ДИ 0,0%-1,1%) — 2 (1,2%, 95% ДИ 0,2%-4,3%) Любое лечение - при возникновении кровотечений — 119 (36,2%) — 45 (27,8%) * ВАБ= выборка для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим у детей с ВТЭ и взрослых с ТГВ/ТЭЛА, однако доля пациентов с какими-либо кровотечениями были выше у детей с ВТЭ по сравнению со взрослыми с ТГВ/ТЭЛА. Пациенты с высоким риском развития тройного позитивного антифосфолипидного синдрома В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом, т. е., с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было завершено досрочно по причине повышения числа исходов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин), и 61 пациент - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических осложнений зарегистрировано не было. Массивные кровотечения развились у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина. Дети Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных препаратов отсрочило обязательство представить результаты исследований ривароксабана у всей педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. раздел 4.2).

Режим дозирования Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день, что также является максимальной рекомендованной дозой. Лечение следует продолжать длительно при условии, что польза профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Иварокс и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг ривароксабана 2 раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на 20 мг ривароксабана 1 раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть для пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированных серьезными транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть для пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после терапии ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день. Пациентам с высокими рисками рецидива ТГВ или ТЭЛА, такими как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне длительной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг 1 раз в день, следует рассмотреть прием ривароксабана 20 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения и выбор дозы должны подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску развития кровотечения. Длительность — Режим дозирования — Общая суточная доза Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА — 1-21 день — 15 мг 2 раза в день — 30 мг 22 день и последующие — 20 мг 1 раз в день — 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА — После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА — 10 мг 1 раз в день или 20 мг 1 раз в день — 10 мг или 20 мг Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Иварокс для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Иварокс в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 1 раза в день, пациент должен немедленно принять Иварокс, на следующий день следует продолжить регулярный прием в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков Лечение препаратом Иварокс у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начала парентерального введения антикоагулянтов. Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела: - при массе тела от 30 до 50 кг рекомендованная доза составляет 15 мг ривароксабана 1 раз в день, что является максимальной суточной дозой; - при массе тела 50 кг и более рекомендованная доза составляет 20 мг ривароксабана 1 раз в день, что является максимальной суточной дозой; - для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо использовать другую лекарственную форму препарата, например, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Необходимо контролировать вес ребенка и регулярно пересматривать дозировку. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Коррекцию дозы следует проводить только в зависимости от изменения массы тела. У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. В случае клинической необходимости длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев. Нет данных, подтверждающих необходимость снижения дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально с учетом риска рецидива тромбоза и потенциального риска кровотечения. В случае пропуска приема пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить эту дозу и продолжить прием следующей дозы в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Иварокс Профилактика инсульта и системной эмболии Следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Иварокс при значении международного нормализованного отношения (МНО) ≤ 3,0. Лечение и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых, а также лечение и профилактика рецидивов ВТЭ у детей Следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Иварокс при значении МНО ≤ 2,5. При переходе пациентов с АВК на препарат Иварокс, значения МНО будут ложно повышенными после приема препарата Иварокс. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Иварокс, поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с препарата Иварокс на антагонисты витамина К (АВК) Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Иварокс на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что Иварокс может способствовать повышению МНО. При переходе с препарата Иварокс на АВК следует одновременно принимать АВК и Иварокс до тех пор, пока показатели МНО не будут > 2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается в зависимости от показателей МНО. Во время одновременного приема препарата Иварокс и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы препарата Иварокс, непосредственно перед приемом следующей дозы Иварокс. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата Иварокс. Дети При переходе с препарата Иварокс на АВК детям необходимо продолжать прием Иварокс в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. Через 2 дня одновременного приема необходимо определить показатели МНО перед приемом следующей запланированной дозы препарата Иварокс. Рекомендуется продолжать одновременное применение препарата Иварокс и АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателей ≥ 2,0. После прекращения приема препарата Иварокс значение МНО можно достоверно определить через 24 часа после приема последней дозы. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Иварокс У взрослых и детей, получающих парентеральный антикоагулянт необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием препарата Иварокс за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата Иварокс на парентеральные антикоагулянты Необходимо отменить прием препарата Иварокс и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема препарата Иварокс. Метод и путь введения Взрослые Для приема внутрь. Иварокс следует принимать во время еды. Измельчение таблеток Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, препарат Иварокс можно раздробить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток препарата Иварокс 15 мг или 20 мг следует сразу принять пищу. Измельченную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Дети и подростки с массой тела от 30 до 50 кг Для приема внутрь. Таблетку следует проглатывать, запивая жидкостью, во время еды. Таблетки следует принимать с интервалом 24 часа. В случае если пациент немедленно выплевывает таблетку или у него начинается рвота в течение 30 минут после приема дозы, следует дать повторно новую дозу. Однако если у пациента наблюдается рвота более чем через 30 минут после приема препарата, повторного приема дозы не требуется и следующую дозу следует принимать в соответствие с графиком приема препарата. Не следует делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки. Измельчение таблеток Пациентам, которые не могут проглотить таблетку целиком, следует использовать другую лекарственную форму - гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Если такая лекарственная форма недоступна, то при назначении ривароксабана в дозах 15 мг или 20 мг можно измельчить таблетку 15 мг или 20 мг, смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед употреблением и принять внутрь. Измельченная таблетка может быть введена через назогастральный или желудочный зонд. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска приема пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить эту дозу и продолжить прием следующей дозы в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ; - активное клинически значимое кровотечение; - нарушения или состояния, считающиеся значимыми факторами риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга; - сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера; - заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью; - период беременности и кормление грудью; - лица с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Часто • анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) • головокружение, головная боль • кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • артериальная гипотензия, гематома • эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание • кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА • повышение уровня трансаминаз • зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния • боль в конечностяхА • кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины в крови) • лихорадка (повышение температуры)А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) • кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныA Нечасто • тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения • аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек • внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок • тахикардия • сухость во рту • нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)А в крови • крапивница • гемартроз • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) • повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазыА Редко • желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) • кровоизлияние в мышцы • местный отекА • сосудистая псевдоаневризмаС Очень редко • анафилактические реакции, включая анафилактический шок • эозинофильная пневмония • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром С неизвестной частотой • компартмент- синдром вследствие кровотечения • почечная недостаточность/ • острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии, антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. А: регистрировались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабан, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия. При применении ривароксабан вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме до 1960 мг ривароксабана у взрослых пациентов. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Лечение кровотечений»). Имеются ограниченные данные о передозировке у детей. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие эффекта насыщения без дальнейшего увеличения концентрации препарата в плазме крови при применении у взрослых доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг ривароксабана или выше, однако у детей отсутствуют данные о дозах, превышающих терапевтические. Существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана, разрешенный к применению у взрослых, но не одобренный для применения у детей (см. общую характеристику препарата андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Лечение кровотечений Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось осложнение в виде кровотечения, следует отложить следующий прием ривароксабана или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов у взрослых. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования (pоpPK), короче. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости применяют соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического антидота (андексанет альфа) - ингибитора фактора Ха, который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфических прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIа (r-VIIа). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых пациентов и детей, принимающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение и титрование дозы r-VIIа должно рассматриваться в зависимости от снижения активности кровотечения. В зависимости от местной доступности в случае массивного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации специалиста-коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан, отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессина у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствуют. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии. Риск развития кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими препарат Иварокс, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется применять с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Иварокс должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (такие, как кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, целесообразно проведение лабораторного исследования уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов осложнений в виде кровотечений и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга концентрации в плазме крови, в исключительных ситуациях, когда знание о концентрации ривароксабана в плазме крови может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, может оказаться полезным определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного определения анти-Ха фактора. Дети Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом вен головного мозга и синусовых узлов, у которых есть инфекция ЦНС. Следует тщательно оценивать риск кровотечения до и во время лечения ривароксабаном. Почечная недостаточность У взрослых пациентов нарушениями функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску развития кровотечения. Препарат Иварокс следует назначать с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Применение препарата Иварокс у пациентов с КК < 15 мл/мин не рекомендуется. Препарат Иварокс 15 мг и 20 мг следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек, получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови. Препарат Иварокс не рекомендуется к применению у детей и подростков с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2), поскольку отсутствуют клинические данные. Специальные предупреждения Дети У детей и подростков с нарушениями функции почек легкой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50-80 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется на основании данных, полученных у взрослых, и ограниченных данных, полученных у детей. Поскольку отсутствуют клинические данные, у детей и подростков с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2) применение препарата Иварокс не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение препарата Иварокс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью. Клинические данные о применении препарата у детей с нарушениями функции печени отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточностью Взрослые Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушений функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме крови. В связи с этим необходимо с осторожностью применять препарат Иварокс в этой группе пациентов. Применение препарата Иварокс не рекомендуется у пациентов с КК < 15 мл/мин. Для пациентов с умеренной степенью нарушений функции почек (КК 30-49 мл/мин) или с тяжелой степенью нарушений функции почек (КК 15-29 мл/мин) применяются следующие рекомендации по дозировке: - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз в день; - для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг 1 раз в день до 15 мг 1 раз в день, если оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация применения 15 мг 1 раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии. Если рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в день, коррекция дозы не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушений функции почек (КК 50-80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Масса тела Коррекция дозы у взрослых пациентов не требуется. Для детей доза определяется в зависимости от массы тела. Пол Коррекция дозы не требуется. Пациенты, проходящие кардиоверсию Лечение препаратом Иварокс может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Иварокс необходимо начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении препарата Иварокс согласно рекомендациям. При принятии решения о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг 1 раз в день (или ривароксабана 10 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной степенью нарушений функции почек (КК 30-49 мл/мин)) в дополнении к ингибиторам P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧВК со стентированием. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Иварокс у детей в возрасте от 0 до 18 лет в качестве средства профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому его не рекомендуется применять у детей младше 18 лет по иным показаниям, кроме лечения ВТЭ и профилактики рецидива ВТЭ. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Иварокс оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Беременность Безопасность и эффективность препарата Иварокс у беременных женщин не установлены. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, препарат Иварокс противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения ривароксабаном. Лактация Безопасность и эффективность препарата Иварокс у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Иварокс противопоказан в период грудного вскармливания. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Препарат Иварокс не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и Р-гликопротеина, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может увеличивать риск развития кровотечений. Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей сильными ингибиторами как CYP3A4, так и Р-гликопротеином отсутствуют. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется к применению у пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе: - с врожденным или приобретенным нарушением свертываемости крови; - с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией; - с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс); - с сосудистой ретинопатией; - с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе. Пациенты онкологическими заболеваниями Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь более высокий риск и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активной стадией рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовой системе, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана прот. Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнее транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой группы пациентов отсутствуют. У таких пациентов применение препарата Иварокс не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергшихся ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены. Данные для таких пациентов с анамнезом инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА) отсутствуют. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЕЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или у которых возможно проведение тромболизиса или эмболэктомии легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность препарата Иварокс при таких клинических ситуациях не установлена. Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также может повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Однако клинический опыт применения 15 мг ривароксабана в таких ситуациях отсутствует. Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Тем не менее точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта для каждого пациента неизвестно, и его следует оценивать с учетом срочности диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум 2-кратного времени полувыведения, т. е. не ранее чем через 18 часов после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста. Прием следующей дозы ривароксабана следует осуществлять не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции применение ривароксабана следует отложить на 24 часа. Данные о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, получающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует отменить ривароксабан и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием 15 мг ривароксабана следует по возможности прекратить, по крайней мере за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом. В случае если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пациенты пожилого возраста Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом. Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), связанных с применением ривароксабана (см. раздел 4.8). Пациенты, по-видимому, подвержены наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в первые недели лечения. Применение ривароксабана следует прекратить при первом появлении серьезной кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек. Вспомогательные вещества Иварокс содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактозная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. практически не содержит натрий. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Выраженность взаимодействий у детей неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения следует учитывать в отношении детей. Ингибиторы СҮР3А4 и Р-гликопротеина Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость "концентрация/время" (AUC) ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней максимальной концентрации (Сmах) ривароксабана в 1,7/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются сильными ингибиторами как СYP3А4, так и Р-гликопротеина. Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана - с участием СYРЗА4 или Р-гликопротеина - в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3А4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор СYР3А4 и Р-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени прием эритромицина (500 мг 3 раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов нарушениями функции почек умеренной степени применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушениям функции почек. Флуконазол (400 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором СYP3А4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха фактора при отсутствии дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами. НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не установлено фармакокинетическое взаимодействие между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у подгруппы пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецептора гликопротеина IIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае одновременного применения с СИОЗС и СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных, клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МHО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина были аддитивными. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана в переходный период в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение анти-Ха активности, PіСT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, анти-Ха активность и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ)) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации (Сtrough) ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы СҮРЗА4 Совместное применение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводит к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов СYP3А4 кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза. Другая сопутствующая терапия Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3А4. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, НеpTest) благодаря его механизму действия

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Измельченные таблетки Измельченные таблетки ривароксабана сохраняются в воде и яблочном пюре в течение 4 часов. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!