ИКСГЕВА® раствор 70 мг/мл

Один флакон содержит активное вещество: денозумаб, 120.0 мг. вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбитол (E420), полисорбат 20, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полупрозрачного до белого цвета.

• Профилактика осложнений со стороны костной ткани (патологические переломы, облучение кости, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на кости) у взрослых пациентов с солидными опухолями, метастазирующими в кость. • Лечение взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельными формами гигантоклеточной опухоли костей или когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Код ATХ M05BX04 Механизм действия Лиганд к рецептору RANK (RANKL) существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL имеет большое значение в образовании, функционировании и выживании остеокластов, единственного типа клеток, отвечающих за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, играет ключевую роль в разрушении костной ткани при метастатическом новообразовании костей и множественной миеломе. Денозумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (класса IgG2), которое с высокой степенью аффинности и специфичности связывается с белком RANKL. Таким образом денозумаб препятствует связыванию RANKL с рецептором RANK, что уменьшает количество остеокластов и не позволяет им функционировать должным образом. Это в свою очередь снижает резорбцию и разрушение костной ткани, вызванное злокачественной опухолью. Гигантоклеточная опухоль кости характеризуется тем, что стромальные клетки опухоли экспрессируют лиганд RANK, а остеокластоподобные гигантские клетки экспрессируют RANK. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости денозумаб связывается с лигандом RANK, существенно снижая или устраняя остеокластоподобные гигантские клетки. Вследствие этого количество остеокластов сокращается, и разросшаяся строма опухоли замещается непролиферативной дифференцированной новой костной тканью. Фармакодинамические эффекты В рамках клинических исследований II фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани, подкожное введение препарата ИКСГЕВА один раз в 4 недели или один раз в 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции кости (uNTX/Cr, CTx в сыворотке), а также к медианному сокращению приблизительно на 80 % маркеров uNTx/Cr в течение 1 недели, вне зависимости от предварительного проведения терапии бисфосфонатами или изначального уровня uNTx/Cr. В рамках клинических исследований III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани медианное сокращение uNTx/Cr в среднем на 80 % сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом ИКСГЕВА (в дозе 120 мг один раз в 4 недели). Иммуногенность В рамках клинических исследований у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями или пациентов с гигантоклеточной опухолью кости нейтрализующих антител к денозумабу выявлено не было. При использовании чувствительного иммунологического анализа было показано, что менее чем у 1 % пациентов, получавших денозумаб на протяжении до 3 лет, регистрировались связывающие антитела, не имеющие нейтрализующей активности, без признаков изменения параметров фармакокинетики, токсичности или клинического ответа. Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с солидными опухолями, метастазирующими в кости скелета. Эффективность и безопасность лекарственного препарата ИКСГЕВА, вводимого подкожно один раз в 4 недели в дозе 120 мг, и золедроновой кислоты, вводимой внутривенно один раз в 4 недели в дозе 4 мг (доза скорректирована для пациентов с нарушением функции почек) сравнивали в трех рандомизированных, двойных слепых исследованиях с активным контролем. В исследованиях принимали участие пациенты с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани, которые не проходили терапию бисфосфонатами внутривенно, а именно: взрослые пациенты с раком молочной железы (исследование 1), пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (исследование 2) и пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (исследование 3). В рамках этих клинических исследований с активным контролем безопасность препаратов оценивалась у 5931 пациента. В исследовании также принимали участие пациенты, у которых ранее наблюдался ОНЧ или остеомиелит челюсти, а также пациенты с активными заболеваниями полости рта или челюсти, требующими проведения челюстнолицевой операции, пациенты, находящиеся в процессе восстановления после стоматологических или челюстно-лицевых операций, а также пациенты, которым планируется проведение любых инвазивных стоматологических процедур. В качестве основного и дополнительного критериев оценки выступало возникновение одного и более костных осложнений (КО). В открытых исследованиях, продемонстрировавших превосходство препарата ИКСГЕВА над золедроновой кислотой, пациенты имели возможность получения препарата по открытой схеме в ходе заранее предусмотренного 2летнего дополнительного этапа лечения. В качестве костных осложнений рассматривались следующие явления: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия на область очагов в костной ткани (включая терапию с использованием радиоактивных изотопов), операция на костях или компрессия спинного мозга. Применение препарата ИКСГЕВА сокращало риск возникновения костных осложнений, в том числе множественных осложнений (первичных и вторичных) у пациентов с солидными опухолями, метастазирующими в кости (см. таблицу 1). Таблица 1. Результаты оценки эффективности у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани Исследование 1Рак молочной железы — Исследование 2Другие солидные опухоли** или множественная миелома — Исследование 3Рак предстательной железы — Общий результатРаспространенный рак ИКСГЕВА — Золедроновая кислота — ИКСГЕВА — Золедроновая кислота — ИКСГЕВА — Золедроновая кислота — ИКСГЕВА — Золедроновая кислота N — 1026 — 1020 — 886 — 890 — 950 — 951 — 2862 — 2861 Первичные КО Медиана времени (месяцы) — НД — 26,4 — 20,6 — 16,3 — 20,7 — 17,1 — 27,6 — 19,4 Разница в медиане времени (месяцы) — НД* — 4,2 — 3,5 — 8,2 ОР (95 % ДИ)/СОР (%) — 0,82 (0,71, 0,95)/18 — 0,84 (0,71, 0,98)/16 — 0,82 (0,71, 0,95)/18 — 0,83 (0,76, 0,90)/17 Pзначения не меньшей эффективности/превосходства — < 0,0001†/0,0101† — 0,0007†/0,0619† — 0,0002†/0,0085† — < 0,0001/< 0,0001 Доля пациентов (%) — 30,7 — 36,5 — 31,4 — 36,3 — 35,9 — 40,6 — 32,6 — 37,8 Первичные и вторичные КО* Среднее количество/пациент — 0,46 — 0,60 — 0,44 — 0,49 — 0,52 — 0,61 — 0,48 — 0,57 Относительный риск (95 % ДИ)/СОР (%) — 0,77 (0,66, 0,89)/23 — 0,90 (0,77, 1,04)/10 — 0,82 (0,71, 0,94)/18 — 0,82 (0,75, 0,89)/18 Pзначение превосходства — 0,0012† — 0,1447† — 0,0085† — < 0,0001 ДКО за год — 0,45 — 0,58 — 0,86 — 1,04 — 0,79 — 0,83 — 0,69 — 0,81 Первичные КО или ГВЗО Медиана времени (месяцы) — НД — 25,2 — 19,0 — 14,4 — 20,3 — 17,1 — 26,6 — 19,4 ОР (95 % ДИ)/СОР (%) — 0,82 (0,70, 0,95)/18 — 0,83 (0,71, 0,97)/17 — 0,83 (0,72, 0,96)/17 — 0,83 (0,76, 0,90)/17 Pзначение превосходства — 0,0074 — 0,0215 — 0,0134 — < 0,0001 Первая лучевая терапия кости Медиана времени (месяцы) — НД — НД — НД — НД — НД — 28,6 — НД — 33,2 ОР (95 % ДИ)/СОР (%) — 0,74 (0,59, 0,94)/26 — 0,78 (0,63, 0,97)/22 — 0,78 (0,66, 0,94)/22 — 0,77 (0,69, 0,87)/23 Pзначение превосходства — 0,0121 — 0,0256 — 0,0071 — < 0,0001 НД = не достигнуто; НД* = недоступно; ГВЗО = гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью; ДКО = доля костных осложнений; ОР = отношение рисков; СОР = снижение относительного риска †Скорректированные pзначения представлены для исследований 1, 2 и 3 (первое КО и первый целевой показатель при последующих КО); *Учитываются все костные осложнения за все время исследования; только те осложнения, которые произошли спустя 21 день и более с момента регистрации последнего осложнения. ** Включая НМРЛ, почечно-клеточный рак, рак толстой и прямой кишки, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/урогенитального тракта и другие виды рака, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы. Рисунок 1. График времени КапланаМайера до регистрации первого КО во время исследования Дмаб — денозумаб 120 мг один раз в 4 неделиЗК — золедроновая кислота 4 мг один раз в 4 неделиN — количество рандомизированных пациентов* — статистически значимо для оценки превосходства; ** — статистически значимо для оценки не меньшей эффективности061218243006121824300612182430Месяц исследования1,00,80,60,40,20,0ДмабЗКДоля пациентов без КОИсследование 1*Исследование 2**Исследование 3*Дмаб (N = 1026)ЗК (N = 1020)Дмаб (N = 886)ЗК (N = 890)Дмаб (N = 950)ЗК (N = 951)10266975143069941020676498296942886387202962808903761948620295058236116870189515442991406422GRH0447, в. 2Дмаб — денозумаб 120 мг один раз в 4 неделиЗК — золедроновая кислота 4 мг один раз в 4 неделиN — количество рандомизированных пациентов* — статистически значимо для оценки превосходства; ** — статистически значимо для оценки не меньшей эффективности061218243006121824300612182430Месяц исследования1,00,80,60,40,20,0ДмабЗКДоля пациентов без КОИсследование 1*Исследование 2**Исследование 3*Дмаб (N = 1026)ЗК (N = 1020)Дмаб (N = 886)ЗК (N = 890)Дмаб (N = 950)ЗК (N = 951)10266975143069941020676498296942886387202962808903761948620295058236116870189515442991406422GRH0447, в. 2 Прогрессирование заболевания и общая выживаемость у пациентов с солидными опухолями, метастазирующими в кости скелета Частота прогрессирования заболевания была схожей в группах лечения препаратом ИКСГЕВА и золедроновой кислотой во всех трех исследованиях, а также по результатам заранее запланированного анализа совокупных данных всех трех исследований. В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сбалансирована в группах препарата ИКСГЕВА и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков и 95 % ДИ составило 0,95 [0,81, 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков и 95 % ДИ составило 1,03 [0,91, 1,17]), и пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (отношение рисков и 95 % ДИ составило 0,95 [0,83, 1,08]). В ретроспективном анализе данных исследования 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) была изучена общая выживаемость пациентов с 3 видами опухолей, которые легли в основу стратификации (немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и другие виды опухолей). Общая выживаемость у пациентов с немелкоклеточным раком легкого была выше в группе препарата ИКСГЕВА (отношение рисков [95 % ДИ] составило 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702), общая выживаемость у пациентов с множественной миеломой была выше в группе золедроновой кислоты (отношение рисков [95 % ДИ] составило 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180). При других видах опухолей общая выживаемость в группах препарата ИКСГЕВА и золедроновой кислоты была сопоставимой (отношение рисков [95 % ДИ] составило 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). В данном исследовании не рассматривались прогностические факторы и противоопухолевая терапия. В заранее запланированном анализе совокупных данных исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость в группах препарата ИКСГЕВА и золедроновой кислоты была сопоставимой (отношение рисков и 95 % ДИ составило 0,99 [0,91, 1,07]). Воздействие на болевые ощущения Согласно результатам анализа данных каждого исследования и совокупных данных, время, в течение которого наблюдалось ослабление болевых ощущений (т. е. уменьшение болевого синдрома как минимум на 2 балла от исходного результата по шкале боли при оценке по краткому опроснику выраженности болевого синдрома), было схожим для группы денозумаба и золедроновой кислоты во всех исследованиях. В ретроспективном анализе совокупного набора данных, при применении препарата ИКСГЕВА медиана времени до усиления боли (> 4 баллов по шкале боли) у пациентов, у которых изначально болевые ощущения были слабо выражены или отсутствовали, была больше в сравнении с группой применения золедроновой кислоты (соответственно 198 дней и 143 дня) (p = 0,0002). Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой Действие препарата ИКСГЕВА исследовали в международном рандомизированном (1:1), двойном слепом исследовании с активным контролем в сравнении с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (исследование 4). В данном исследовании 1718 пациентов с множественной миеломой, у которых был выявлен как минимум один очаг поражения в костях, были рандомизированы для получения препарата ИКСГЕВА с подкожным введением в дозе 120 мг один раз в 4 недели и получения золедроновой кислоты с внутривенным введением в дозе 4 мг один раз в 4 недели (была произведена коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью). Основным критерием эффективности была демонстрация не меньшей эффективности препарата до возникновения первого костного осложнения во время исследования в сравнении с золедроновой кислотой. Дополнительные критерии эффективности препарата включали лучшие показатели времени до появления первых КО, лучшие показатели времени до появления первичных и последующих КО, а также общую выживаемость пациентов. В качестве костных осложнений рассматривались следующие явления: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия на область очагов в костной ткани (включая терапию с использованием радиоактивных изотопов), операция на костях или компрессия спинного мозга. В обеих группах исследования 54,5 % пациентов должны были подвергнуться трансплантации аутологичных стволовых клеток периферической крови, 95,8 % пациентов должны были начать лечение новым противомиеломным средством (к новым средствам относятся бортезомиб, леналидомид и талидомид) в качестве терапии первой линии, и у 60,7 % уже ранее имели место костные осложнения. Количество пациентов в обеих исследуемых группах с 1-й, 2-й и 3-й стадией заболевания (по международной классификации множественной миеломы) составило соответственно 32,4 %, 38,2 %, и 29,3 %. Общее количество введенных доз составило 16 для препарата ИКСГЕВА и 15 для золедроновой кислоты. Результаты исследования 4, посвященного эффективности препарата, представлены на рисунке 2 и в таблице 2. Рисунок 2. График времени КапланаМайера до регистрации первого КО во время исследования у пациентов с множественной миеломой Денозумаб 120 мг один раз в 4 недели (N = 859)Золедроновая кислота 4 мг один раз в 4 недели (N = 859)1,00,80,60,40,20,0Доля пациентов без КОДенозумаб 120 мг один раз в 4 неделиЗоледроновая кислота 4 мг один раз в 4 неделиМесяц исследованияN = количество рандомизированных пациентов03691215182124273033363985958345337030324319716012799775035228595954503612882391901521259569483118Денозумаб 120 мг один раз в 4 недели (N = 859)Золедроновая кислота 4 мг один раз в 4 недели (N = 859)1,00,80,60,40,20,0Доля пациентов без КОДенозумаб 120 мг один раз в 4 неделиЗоледроновая кислота 4 мг один раз в 4 неделиМесяц исследованияN = количество рандомизированных пациентов03691215182124273033363985958345337030324319716012799775035228595954503612882391901521259569483118 Таблица 2. Результаты оценки эффективности препарата ИКСГЕВА в сравнении с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой ИКСГЕВА (N = 859) — Золедроновая кислота (N = 859) Первичные КО Количество пациентов с КО (%) — 376 (43,8) — 383 (44,6) Медиана времени до КО (месяцы) — 22,8 (14,7, ОО) — 23,98 (16,56, 33,31) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,98 (0,85, 1,14) Первичные и вторичные КО Среднее количество случаев/пациент — 0,66 — 0,66 Отношение рисков (95 % ДИ) — 1,01 (0,89, 1,15) Частота возникновения костных осложнений за год — 0,61 — 0,62 Первичные КО или ГВЗО Медиана времени (месяцы) — 22,14 (14,26, ОО) — 21,32 (13,86, 29,7) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,98 (0,85, 1,12) Первая лучевая терапия кости Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,78 (0,53, 1,14) Общая выживаемость Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,90 (0,70, 1,16) ОО = оценка отсутствует ГВЗО = гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью Клиническая эффективность и безопасность у взрослых и подростков с гигантоклеточной опухолью кости, достигших скелетной зрелости Изучение безопасности и эффективности лекарственного препарата ИКСГЕВА проводилось в рамках двух открытых исследований II фазы с участием одной группы пациентов (исследование 5 и 6). В исследованиях приняли участие 554 пациента с гигантоклеточной опухолью кости, которая является неоперабельной или хирургическое удаление которой может вызвать тяжелые осложнения. Пациенты получали препарат ИКСГЕВА подкожно в дозе 120 мг один раз в 4 недели и дополнительные дозы 120 мг в дни 8 и 15 курса терапии. Пациенты, прекратившие лечение препаратом ИКСГЕВА®, проходили этап последующего наблюдения для оценки безопасности в течение как минимум 60 месяцев. Повторное применение препарата ИКСГЕВА у пациентов, находящихся на этапе последующего наблюдения для оценки безопасности разрешалось в том случае, если у данного пациента наблюдался ответ на лечение препаратом ИКСГЕВА (например, в случае рецидива заболевания). В исследовании 5 приняли участие 37 взрослых пациентов, у которых гистологически было подтверждено наличие неоперабельной или рецидивирующей гигантоклеточной опухоли кости. Основным критерием эффективности в исследовании было относительное количество пациентов с положительным ответом на лечение. Ответ на лечение определялся как сокращение количества гигантских клеток как минимум на 90 % по сравнению с изначальным показателем (или полное исчезновение гигантских клеток в тех случаях, когда они составляли менее 5 % от общего числа клеток опухоли) или отсутствие роста целевого очага поражения по результатам рентгенографических исследований в тех случаях, когда проведение гистологического исследования невозможно. Из 35 пациентов, данные которых были учтены в анализе показателей эффективности, у 85,7 % (95 % ДИ: 69,7, 95,2) наблюдалась ответная реакция на лечение препаратом ИКСГЕВА. Ответная реакция у всех 20 пациентов (100 %), которым проводилось гистологическое исследование, соответствовала требуемым критериям. Из оставшихся 15 пациентов, у 10 (67 %) результаты рентгенографического исследования не выявили роста целевого очага поражения. В исследовании 6 приняли участие 535 взрослых пациентов и подростков, достигших скелетной зрелости, с гигантоклеточной опухолью кости. Из них, 28 пациентов были в возрасте 1217 лет. Пациентов разделили на три когорты: в когорту 1 входили пациенты, которым невозможно было провести хирургическую операцию (например, новообразования крестца, позвоночника или наличие нескольких очагов поражения, включая метастазы в легких); в когорту 2 входили пациенты, которым можно было провести операцию, однако хирургическое вмешательство было сопряжено с тяжелыми осложнениями (например, удаление сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, которые принимали участие в исследовании 5 и были переведены в это исследование. Основной целью данного исследования была оценка безопасности денозумаба у пациентов гигантоклеточной опухолью кости. Вторичными критериями эффективности в исследовании являлись время до прогрессирования заболевания (на основании оценки исследователя) для когорты 1 и относительное количество пациентов, которым не потребовалось хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев, для когорты 2. В когорте 1 по результатам заключительного анализа у 28 из 260 (10,8 %) пациентов, получающих терапию, наблюдалось прогрессирование заболевания. В когорте 2 у 219 из 238 подлежащих оценке пациентов (92,0 %; 95 % ДИ: 87,8 %, 95,1 %), получающих препарат ИКСГЕВА, не потребовалось хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев. Из 239 пациентов, входящих в когорту 2, у которых исходный целевой очаг поражения или очаг поражения, который оценивался во время исследования, находился не в легких или мягких тканях, 82 пациентам (34,3 %) не потребовалось хирургическое вмешательство во время исследования. В целом, результаты оценки эффективности препарата у подростков, достигших скелетной зрелости, были идентичны результатам оценки эффективности у взрослых пациентов. Воздействие на болевые ощущения По результатам общего анализа совокупных данных из когорт 1 и 2, у 30,8 %пациентов, находящихся в зоне риска (пациенты, у которых отмечалось усиление выраженности болевого синдрома как минимум на 2 балла по сравнению с исходными показателями) отмечалось клинически значимое ослабление болевых ощущений (т. е. как минимум на 2 балла в сравнении с исходными показателями) в течение 1-й недели лечения и более чем на 50 % на неделе 5. Ослабление болевых ощущений сохранялось во время всех последующих оценок. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства представлять результаты исследований препарата ИКСГЕВА во всех подгруппах педиатрической популяции при предотвращении костных осложнений у пациентов с метастазами в кости скелета, а также в подгруппах педиатрической популяции в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточной опухоли кости (см. информацию в разделе 4.2 о применении препарата у детей). В исследовании 6 принимали участие 28 подростков, достигших скелетной зрелости (в возрасте 1317 лет), с гигантоклеточной опухолью кости. Достижение скелетной зрелости подтверждалось наличием как минимум 1 полностью сформированной трубчатой кости (например, закрытая эпифизарная пластинка роста плечевой кости) и массой тела ≥ 45 кг. У одного подростка с неоперабельной опухолью (N = 14) был зарегистрирован рецидив заболевания во время начального этапа лечения. У 13 из 14 пациентов, которым можно было провести хирургическое вмешательство, но которое при этом было сопряжено для них с тяжелыми осложнениями, проведение операции вплоть до месяца 6 не потребовалось.

Препарат ИКСГЕВА® следует вводить под контролем медицинского работника. Режим дозирования Для всех пациентов рекомендуется ежедневный прием не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев наличия у них гиперкальциемии. Пациентам, которым назначено лечение препаратом Иксгева®, необходимо предоставить инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш). Предотвращение осложнений со стороны костной ткани у взрослых пациентов с солидными опухолями и метастазами в кости Рекомендуемая доза препарата составляет 120 мг и вводится подкожно один раз в 4 недели в область бедра, живота или плеча. Гигантоклеточная опухоль кости Рекомендуемая доза препарата ИКСГЕВА® составляет 120 мг и вводится подкожно один раз в 4 недели в область бедра, живота или плеча. В дни 8 и 15 первого месяца лечения вводятся дополнительные дозы, составляющие 120 мг. Следует проводить регулярное обследование пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, чтобы определить, продолжает ли лечение оказывать положительное действие. У пациентов с контролем заболевания на фоне лечения препаратом ИКСГЕВА® последствия приостановки или прекращения лечения не изучались, однако в соответствии с имеющимися ограниченными данными, полученными у этих пациентов, возобновления симптомов после окончания введения препарата не наблюдается. Почечная недостаточность У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Печеночная недостаточность Безопасность и эффективность денозумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата ИКСГЕВА® у детей (в возрасте младше 18 лет) не установлены; исключение составляют подростки с гигантоклеточной опухолью кости, достигшие скелетной зрелости (в возрасте от 12 до 17 лет). Применение препарата ИКСГЕВА® не рекомендуется у детей (в возрасте младше 18 лет), за исключением подростков с гигантоклеточной опухолью кости, достигших скелетной зрелости (в возрасте от 12 до 17 лет). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей или когда хирургическое вмешательство сопряжено с высокм риском серьезных осложнений, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов. Метод и путь введения Предназначен для подкожного введения. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата». • Тяжелая нелеченная гипокальциемия. • Незажившие раны после вмешательств в рамках стоматологической или челюстно-лицевой хирургии.

Краткие сведения о безопасности препарата Общие сведения о безопасности препарата соответствуют всем одобренным показаниям к применению препарата ИКСГЕВА®. Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата ИКСГЕВА®, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Возможно развитие тяжелой симптоматической гипокальциемии. Снижение уровня кальция в сыворотке крови в большинстве случаев удавалось скорректировать применением препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой нежелательной реакцией, возникающей при применении препарата ИКСГЕВА®, является скелетно-мышечная боль. У пациентов, получающих препарат ИКСГЕВА®, часто отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Для каждого класса системы органов и в каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции приводятся в порядке убывания степени серьезности. Очень часто - гипокальциемия1,2 - одышка - диарея - скелетно-мышечная боль1 Часто - новые первичные злокачественные опухоли1 - гипофосфатемия - удаление зуба - гипергидроз - остеонекроз челюсти1 Нечасто - возникновение гиперкальциемии после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости3 - лихеноидное лекарственное высыпание1 - атипичный перелом бедра1 Редко - гиперчувствительность к лекарственному препарату1 - анафилактическая реакция Неизвестно - остеонекроз наружного слухового канала3,4 1 См. раздел «Описание некоторых нежелательных реакций» 2 См. раздел «Другие особые популяции» 3 См. раздел «Специальные предупреждения» 4 Классовый эффект Описание некоторых нежелательных реакций Гипокальциемия Были зарегистрированы случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство таких случаев наблюдались в течение первой недели после начала приема препарата. Примерами клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии являются удлинение интервала QT, тетания, судороги и изменение психического статуса (включая коматозное состояние). Симптомами гипокальциемии в исследованиях являлись парестезия или скованность мышц, подергивания, спазмы или судорожные сокращения мышц. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Частота развития ОНЧ возрастала по мере увеличения длительности лечения. ОНЧ также диагностировался после прекращения введения препарата ИКСГЕВА®, при этом большинство случаев наблюдалось в течение 5 месяцев после введения последней дозы препарата. Среди пациентов с подтвержденным ОНЧ у большинства отмечались в анамнезе удаление зубов, низкий уровень гигиены полости рта и (или) стоматологическая санация. Также большинству пациентов проводилась или уже была проведена химиотерапия. Реакции гиперчувствительности к препарату Сообщалось о случаях реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи развития анафилактических реакций. Атипичный перелом бедра Были зарегистрированы нечастые случаи атипичного перелома бедра, при этом риск возникновения переломов возрастал с увеличением продолжительности лечения. Данные случаи наблюдались во время лечения и на протяжении 9 месяцев после его завершения. Скелетно-мышечная боль Были зарегистрированы случаи возникновения скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи. Случаи прекращения приема препарата в результате появления скелетно-мышечной боли наблюдались нечасто. Новые первичные злокачественные опухоли Было зарегистрировано появление первичных злокачественных опухолей. Никаких очевидных, связанных с лечением тенденций, при оценке отдельных видов онкопатологии или групп онкозаболеваний не наблюдалось. Лихеноидное лекарственное высыпание Были зарегистрированы случаи возникновения лихеноидного лекарственного высыпания (например, такие реакции, как красный плоский лишай). Дети Согласно имеющимся данным, нежелательные явления у пациентов подросткового возраста были аналогичны таковым у взрослых пациентов. Также у детей были зарегистрированы случаи возникновения клинически значимой гиперкальциемии после прекращения лечения. Другие особые популяции Почечная недостаточность У пациентов с отсутствием распространенного злокачественного новообразования и наличием тяжелой почечной недостаточности или находящихся на диализе, может отмечаться более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии дополнительного приема кальция. У данной категории пациентов риск развития гипокальциемии может наблюдаться, несмотря на дополнительный прием препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии во время приема препарата ИКСГЕВА® возрастает с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У получающих препарат ИКСГЕВА® пациентов с почечной недостаточностью или проходящих диализ также наблюдалось повышение уровня паратиреоидного гормона. Для пациентов с почечной недостаточностью особенно важен контроль уровня кальция и назначение оптимальной дозы кальция и витамина D. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Во время клинических исследований случаев передозировки зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований препарат ИКСГЕВА® вводился в дозах до 180 мг один раз в 4 недели и в дозе 120 мг один раз в неделю в течение 3 недель.

• Перед введением раствор ИКСГЕВА® следует осмотреть. Раствор может содержать следовое количество белковых частиц от полупрозрачного до белого цвета. Раствор нельзя использовать в случае его помутнения или изменения цвета. • Не встряхивать. • Для предотвращения дискомфорта в месте введения перед инъекцией следует дать нагреться раствору до комнатной температуры (до 25 °C) и далее медленно ввести препарат. • Необходимо ввести все содержимое флакона. • Для введения денозумаба рекомендуется использовать иглу размера 27 G. • Не следует использовать повторно оставшееся содержимое флакона. Весь неиспользованный лекарственный препарат или сопутствующие отходы следует утилизировать в установленном порядке. Специальные предупреждения Применение препаратов кальция и витамина D Для всех пациентов рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D, за исключением случаев наличия гиперкальциемии. Гипокальциемия При наличии гипокальциемии необходимо скорректировать уровень кальция до начала лечения препаратом ИКСГЕВА®. Гипокальциемия может возникнуть в любое время во время лечения препаратом ИКСГЕВА®. Контроль уровня кальция следует выполнять: 1) до первого введения препарата ИКСГЕВА®, 2) в течение двух недель после первого введения, 3) в случае выявления симптомов, указывающих на развитие гипокальциемии. Дополнительный контроль уровня кальция во время лечения препаратом следует осуществлять у пациентов, подверженных риску развития гипокальциемии, а также при наличии иных показаний с учетом клинического состояния пациента. Следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о симптомах, указывающих на развитие гипокальциемии. При возникновении гипокальциемии во время лечения препаратом ИКСГЕВА® может потребоваться дополнительный прием кальция и контроль его уровня. В период пострегистрационного применения препарата были отмечены случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство из них наблюдалось в течение первой недели после начала введения препарата, однако некоторые развивались и позже. Нарушение функции почек У пациентов, имеющих тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или проходящих диализ, повышен риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и повышения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени нарушения функции почек. У таких пациентов особенно важно осуществлять регулярный контроль уровня кальция. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) У пациентов, получающих препарат ИКСГЕВА®, регистрировались частые случаи развития ОНЧ. Необходимо отложить начало терапии/новый курс терапии в случае наличия у пациентов незаживших открытых очагов поражения мягких тканей полости рта. Прежде чем применять денозумаб, нужно пройти стоматологический осмотр и превентивные стоматологические мероприятия. Кроме того, требуется проведение индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии денозумабом. При оценке риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска: • активность лекарственного препарата, подавляющего резорбцию костной ткани (риск повышен в случае применения сильнодействующих препаратов), способ введения (риск повышен при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивных препаратов; • злокачественное новообразование, сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение; • сопутствующая терапия (прием кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза, химиотерапия, лучевая терапия области головы и шеи); • низкий уровень гигиены полости рта полости рта, заболевания периодонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зуба). Во время лечения денозумабом все пациенты должны поддерживать надлежащую гигиену полости рта, регулярно проходить стоматологический осмотр и незамедлительно сообщать о любых нежелательных симптомах в ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отечность, незаживающие язвы, выделения. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует выполнять только после тщательной оценки всех факторов, а также необходимо избегать проведения данных процедур непосредственно до или после введения препарата ИКСГЕВА®. План лечения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует учитывать возможную необходимость временного прекращения лечения препаратом ИКСГЕВА® до тех пор, пока заболевание не разрешится или по мере возможности не будут минимизированы факторы риска. Остеонекроз наружного слухового канала У пациентов, получающих денозумаб, были зарегистрированы случаи остеонекроза наружного слухового канала. Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового канала являются применение стероидов, химиотерапия и (или) местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует учитывать вероятность развития остеонекроза наружного слухового канала во время лечения денозумабом у пациентов с симптомами заболеваний уха, включая хронические инфекции уха. Атипичные переломы бедра У пациентов, получающих денозумаб, были зарегистрированы атипичные переломы бедренной кости. Атипичные переломы бедренной кости могут возникать как при незначительных травмах подвертельной и диафизарной части бедренной кости, так и при отсутствии травм. На рентгенологических снимках данные переломы имеют характерный внешний вид. Атипичные переломы бедренной кости также были зарегистрированы у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), а также у пациентов, получающих определенные лекарственные препараты (например, бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонового насоса). Эти состояния также могут быть не связаны с антирезорбтивной терапией. Подобные переломы, возникшие на фоне приема бисфосфонатов, часто бывают двусторонними, поэтому в случае выявления перелома бедренной кости у пациентов, получающих терапию денозумабом, необходимо обследование противоположной бедренной кости. Решение о прекращении лечения препаратом ИКСГЕВА® пациентов, у которых подозревается наличие атипичного перелома бедренной кости, следует принимать на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска для пациента. Следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о новой или нетипичной боли в области бедренной кости, тазобедренного сустава или в паховой области, возникающей во время лечения денозумабом. Пациентов с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполных переломов (трещин) бедренной кости. Возникновение гиперкальциемии после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и пациентов с продолжающимся ростом костей скелета У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших препарат ИКСГЕВА®, спустя несколько недель или месяцев после прекращения лечения были зарегистрированы случаи клинически значимой гиперкальциемии, сопровождающейся острой почечной недостаточностью и требующей госпитализации. После прекращения лечения необходимо следить за возникновением у пациентов признаков и симптомов гиперкальциемии, проводить периодическую оценку уровня кальция в сыворотке крови и пересмотреть потребность пациентов в приеме кальция и витамина D. Применение препарата ИКСГЕВА® не рекомендуется у пациентов, не достигших скелетной зрелости. У пациентов данной группы также была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия спустя несколько недель или месяцев после прекращения лечения. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата ИКСГЕВА® у детей (в возрасте младше 18 лет) не установлены; исключение составляют подростки с гигантоклеточной опухолью кости, достигшие скелетной зрелости (в возрасте от 12 до 17 лет). Применение препарата ИКСГЕВА® не рекомендуется у детей (в возрасте младше 18 лет), за исключением подростков с гигантоклеточной опухолью кости, достигших скелетной зрелости (в возрасте от 12 до 17 лет). Другое Пациенты, получающие препарат ИКСГЕВА®, не должны получать сопутствующую терапию лекарственными препаратами, содержащими денозумаб (назначаемыми для лечения остеопороза). Пациенты, получающие препарат ИКСГЕВА®, не должны получать сопутствующую терапию бисфосфонатами. Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу происходят нечасто и являются известными рисками для пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Необходимо контролировать появление у пациентов рентгенологических признаков малигнизации опухоли, новых участков просветления или остеолиза на рентгенограмме. Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших препарат ИКСГЕВА®. Предупреждения, касающиеся вспомогательных веществ Данный лекарственный препарат содержит сорбитол (Е420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный лекарственный препарат. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, т. е. может расцениваться как не содержащий натрий. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат ИКСГЕВА® не влияет или влияет в минимальной степени на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Беременность Данные о применении денозумаба во время беременности отсутствуют или ограничены. Препарат ИКСГЕВА® не рекомендуется для применения у беременных женщин, а также у женщин, обладающих детородным потенциалом и не использующих методы контрацепции. Женщинам рекомендуется предохраняться от беременности во время терапии препаратом ИКСГЕВА® и в течение не менее 5 месяцев после завершения лечения. Влияние препарата ИКСГЕВА® усиливается в течение второго и третьего триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту, и их количество линейно возрастает по мере развития беременности, при этом большая часть антител проникает в период третьего триместра. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли денозумаб в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Имеется предположение, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочной железы и вызывать нарушение лактации в послеродовом периоде. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом ИКСГЕВА®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу терапии для матери.

Исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. В ходе клинических исследований препарат ИКСГЕВА® вводился в сочетании с препаратами стандартной противоопухолевой терапии, в том числе пациентам, ранее принимавшим бисфосфонаты. В случае сочетания с химиотерапией и (или) гормональной терапией не наблюдалось клинически значимых изменений минимальной концентрации денозумаба в сыворотке и его фармакодинамики (Nтелопептид мочи с поправкой на уровень креатинина — uNTX/Cr), так же, как и в случае предшествующего внутривенного введения бисфосфонатов.

Срок хранения 3 года. Не применять после истечения срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать! Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. В случае извлечения из холодильника, препарат может храниться при комнатной температуре (не выше 25°C) в течение 30 дней в оригинальной упаковке. Препарат должен быть использован в течение 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте!