Код ATХ L01EA01
Механизм действия
Иматиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназы, который эффективно ингибирует активность тирозинкиназы (TK) BCR-ABL, а также несколько рецепторных TK: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.
Фармакодинамические эффекты
Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который эффективно ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL в условиях in vitro, клеточном и in vivo. Соединение селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL-позитивных клеточных линиях, а также в свежих лейкозных клетках у пациентов с ХМЛ положительным по филадельфийской хромосоме и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
In vivo препарат проявляет противоопухолевую активность в качестве единственного агента на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток.
Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и фактора роста стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует опосредованные PDGF и SCF клеточные процессы. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT.
В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хронического эозинофильного лейкоза и бугорковой дерматофибросаркомы играет роль нерегулируемая активация рецептора PDGFR или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGFR. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, обусловленную нарушенной активностью киназ рецепторов PDGFR, и Abl.
Клинические исследования при хроническом миелоидном лейкозе
Эффективность иматиниба основана на общих показателях частоты гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования. За исключением недавно диагностированной хронической фазы ХМЛ, нет контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу, такую как улучшение симптомов, связанных с заболеванием, или увеличение выживаемости.
Три крупных международных открытых неконтролируемых исследования фазы II были проведены у пациентов с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph +) ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или фазе бластного криза, с другими Ph+ лейкозами или с ХМЛ в хронической фазе, но без предшествующей терапии интерфероном-альфа (ИФН-альфа). Одно крупное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено у пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ. Кроме того, дети проходили лечение в рамках двух исследований I фазы и одном исследовании II фазы. Возраст пациентов во всех клинических исследованиях составил у 38–40% был старше 60 лет, а у 10–12% пациентов были старше 70 лет.
Хроническая фаза впервые диагностированного ХМЛ
Клиническое исследование III фазы у взрослых пациентов проводилось в сравнении монотерапии Иматинибом с комбинированной терапией ИФН-альфа и цитарабина. (Aрa-C). Пациенты с отсутствием ответа (отсутствие полного гематологического ответа (CHR) через 6 месяцев, увеличение лейкоцитов, без значительного цитогенетического ответа (MCyR) через 24 месяца), с потерей ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа (потеря CHR или MCyR) или с тяжелой непереносимостью терапии, переведенные на альтернативное лечение.
В группе терапии иматинибом пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе ИФН пациенты получали ИФН-альфа подкожно 5 ММЕ/м2 в сутки подкожно в сочетании с Ара-С подкожно 20 мг/м2 в сутки в течение 10 дней/месяц.
Всего было включено 1106 пациентов, которые путем рандомизации были разделены на две группы по 553 пациента. Основные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (от 18 до 70 лет), при этом 21.9 % пациентов были старше 60 лет. Среди них было 59% мужчин и 41% женщин и из 89,9% европеоидной и 4,7% негроидной расы пациентов. Через 7 лет, после того как был включен последний пациент средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев в группах иматиниба и ИФН-альфа соответственно. Средняя продолжительность терапии второй линии иматинибом составила 64 месяца. В целом, у пациентов, получавших иматиниб в качестве первой линии, среднесуточная доза составляла 406 мг ± 76 мг.
Основной конечной точкой эффективности терапии является выживаемость без прогрессирования. Прогрессирование определялась как любое из следующих событий: прогрессирование до фазы акселерации или фазы бластного криза, смерть, потеря CHR или MCyR, или у пациентов, не достигших CHR, увеличение лейкоцитов, несмотря на соответствующую проводимую терапию. Основной цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимального остаточного заболевания), время до фазы акселерации или фазы бластного кризиса и выживаемость являются основными вторичными конечными точками эффективности терапии. Данные эффективности приведены в таблице 2.
Таблица 2. Показатели ответа в исследовании ХМЛ (данные за 84 месяца)
(Оцениваемые показатели) — Иматиниб — ИФН + Ара-С
n = 553 — n = 553
Гематологический ответ
Коэффициент CHR n (%) [95 % ДИ] — 534 (96.6 %)* [94.7 %, 97.9 %] — 313 (56.6 %)* [52.4 %, 60.8 %]
Цитогенетический ответ
Основной n (%) [95 % ДИ] — 490 (88.6 %)* [85.7 %, 91.1 %] — 129 (23.3 %)* [19.9 %, 27.1 %]
Полный CyR n (%) — 456 (82.5 %)* — 64 (11.6 %)*
Частичный CyR n (%) — 34 (6.1 %) — 65 (11.8 %)
Молекулярный ответ**
Основной за 12 мес (%) — 153/305 = 50.2 % — 8/83 = 9.6 %
Основной за 24 мес (%) — 73/104 = 70.2 % — 3/12 = 25 %
Основной за 84 мес (%) — 102/116 = 87.9 % — 3/4 = 75 %
* p < 0.001, точный тест Фишера
** процент молекулярного ответа основан на доступных образцах
Критерии гематологического ответа (все ответы должны быть подтверждены после ≥ 4 недель):
лейкоциты <10 x 109/л, тромбоциты <450 x 109/л, миелоциты + метамиелоциты <5% в крови, отсутствие бластов и промиелоцитов в крови, базофилы <20%, отсутствуют экстрамедуллярные очаги.
Критерии цитогенетического ответа: полный (0% Ph+ метафаз), частичный (1–35%), малый (36–65%) или минимальный (66–95%). Основной ответ (0–35%) объединяет как полные, так и частичные ответы.
Основные критерии молекулярного ответа: снижение в периферической крови ≥ 3 логарифмов количества транскриптов Bcr-Abl (измеренных количественным ПЦР-анализом с обратной транскриптазой в реальном времени) по сравнению со стандартным исходным уровнем.
Показатели полного гематологического ответа, основного цитогенетического ответа и полного цитогенетического ответа на лечение первой линии оценивались с использованием подхода Каплана-Мейера, для которого отсутствие ответов на дату последнего обследования подвергалось цензуре. Используя этот подход, оцениваемые кумулятивные показатели ответа при терапии первой линии иматинибом улучшились с 12 месяцев до 84 месяцев следующим образом: CHR с 96.4 % до 98.4 % и CCyR с 69.5 % до 87.2 % соответственно.
За 7 лет наблюдения в группе иматиниба было зарегистрировано 93 (16,8%) случая прогрессирования: 37 (6,7%) случаев прогрессирования до фазы акселерации/фазы бластного кризиса, 31 (5,6%) случаев потери ранее достигнутого MCyR, 15 (2,7%) случаев потери ранее достигнутого CHR или увеличения лейкоцитов и 10 (1,8%) случаев летальных исходов, несвязанных с ХMЛ. Тем временем, в группе ИФН-альфа + Aра-C зарегистрировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования заболевания, 130 из которых произошли во время терапии первой линии ИФН-альфа + Aра-C.
Расчетная частота пациентов без прогрессирования до фазы акселерации или бластного криза через 84 месяца была значительно выше в группе иматиниба по сравнению с группой ИФН-альфа (92,5% против 85,1%, р<0.001). Ежегодная скорость прогрессирования заболевания до фазы акселерации или бластного криза со временем снижалась на фоне терапии и составляла менее 1% ежегодно на четвертый и пятый годы. Расчетная частота выживаемости без прогрессирования заболевания через 84 месяца составила 81.2 % в группе иматиниба и 60.6 % в группе контроля (р <0.001). Годовые показатели прогрессирования заболевания любого типа для группы иматиниба также снижались с течением времени.
В общей сложности 71 (12,8 %) и 85 (15,4 %) пациентов умерли в группах иматиниба и ИФН + Aра-C соответственно. Через 84 месяца общая выживаемость составила 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН-альфа + Aра-C соответственно (р=0.073 логарифмический ранговый критерий). Время до развития событий конечной точки эффективности полностью зависит от времени перехода с терапии ИФН-альфа + Aра-C к монотерапии иматинибом. Влияние терапии иматинибом на выживаемость в хронической фазе, впервые диагностированного ХМЛ, было дополнительно изучено в ретроспективном анализе, а именно вышеуказанные данные об иматинибе сравнивали с первичными данными из другого исследования III фазы с использованием ИФН-альфа + AРА-C (n = 325) с идентичным режимом. В этом ретроспективном анализе было продемонстрировано превосходство иматиниба над ИФН+Aра-C по показателю общей выживаемости (р <0.001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5%) пациентов в группе иматиниба и 63 (19,4%) пациента в группе ИФН-альфа + Aра-C.
Степень цитогенетического ответа и молекулярного ответа оказывали явное влияние на отдаленные результаты у пациентов, принимавших иматиниб. В то время как приблизительно у 96% (93%) пациентов с CCyR (PCyR) не было прогрессирования заболевания через 12 месяцев и через 84 месяца отметили прогрессирование заболевания до фазы акселерации/бластного криза, только у 81% пациентов без MCyR не наблюдалось прогрессирования заболевания через 12 месяцев и через 84 месяца отмечено прогрессирование до поздней стадии ХМЛ (р <0.001 в целом, р = 0.25 между CCyR и PCyR). Пациенты со снижением транскриптов Bcr-Abl по меньшей мере на 3 логарифма не отметили прогрессирования заболевания через 12 месяцев и у 99% пациентов отмечено прогрессирование заболевания до фазы акселерации/бластного криза через 84 месяца. Аналогичные результаты были получены на основе 18-месячного ландмарк-анализа.
В этом исследовании увеличение дозы допускалось с 400 мг в сутки до 600 мг в сутки, затем с 600 мг в сутки до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов была подтверждена потеря ранее достигнутого цитогенетического ответа (в течение 4 недель). Из этих 11 пациентов 4 пациента увеличили дозу до 800 мг в сутки, у 2 из которых восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, последний также достиг молекулярного ответа), тогда как из 7 пациентов, не увеличивших дозу, только у одного восстановился полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был выше у 40 пациентов, у которых доза увеличивалась до 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов, не увеличивших дозу (n = 551). Более частые побочные реакции включали желудочно-кишечные кровотечения, конъюнктивит и повышение уровня трансаминаз или билирубина. Другие побочные реакции были зарегистрированы с меньшей или равной частотой.
Хроническая фаза ХМЛ, неэффективность интерферона
532 взрослых пациента получали лечение иматинибом в начальной дозе 400 мг в сутки. Пациенты были распределены на три основные категории: гематологическая неудача (29%), цитогенетическая неудача (35%) и непереносимость интерферона (36%). До начала терапии пациенты получали ИФН-альфа в дозах ≥25×106МЕ/неделю в среднем 14 месяцев, все пациенты находились в поздней хронической фазе со средним временем от постановки диагноза 32 месяца. Основной конечной точкой эффективности терапии являлась скорость большого цитогенетического ответа (полный плюс частичный ответ, от 0 до 35% Ph+ метафаз в костном мозге). В этом исследовании 65% пациентов достигли большого цитогенетического ответа, который был полным у 53% (подтверждено у 43%) пациентов (Таблица 3). Полный гематологический ответ был достигнут у 95% пациентов.
Фаза акселерации
В исследование было включено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 пациентов получали лечение иматинибом в начальной дозе 400 мг, позднее протокол был изменен, для увеличения дозы и остальные 158 пациентов получали лечение иматинибом в начальной дозе 600 мг.
Первичной конечной точкой эффективности терапии являлась скорость гематологического ответа, о которой сообщалось либо как о полном гематологическом ответе, без признаков лейкемии (т. е. отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления периферической крови, как при полных ответах), либо как о возврате к хронической фазе ХМЛ. Подтвержденный гематологический ответ был достигнут у 71,5 % пациентов (таблица 3). Важно отметить, что 27,7% пациентов также достигли большого цитогенетического ответа, который был полным у 20,4% (подтверждено у 16%) пациентов. Для пациентов, получавших 600 мг иматиниба, текущие оценки медианы выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости составили 22,9 и 42,5 месяца соответственно.
Миелоидный бластный криз
В исследование были включены 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. 95 пациентов (37%) ранее получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или фазы бластного криза («пациенты, прошедшие предварительное лечение»), другие 165 пациентов (63%) не получали лечение («нелеченые пациенты»). Первые 37 пациентов получали лечение иматинибом в начальной дозе 400 мг, впоследствии протокол был изменен, для увеличения дозы, а остальные 223 пациента получали лечение иматинибом в начальной дозе 600 мг.
Первичной конечной точкой эффективности терапии являлась скорость гематологического ответа, о которой сообщалось либо как о полном гематологическом ответе, без признаков лейкемии, либо как о возврате к хронической фазе ХМЛ с использованием тех же критериев, что и в исследовании в фазе акселерации. В этом исследовании 31% пациентов достигли гематологического ответа (36% у ранее не леченных пациентов и 22% у ранее пролеченных пациентов). Частота ответа была также выше у пациентов, получавших 600 мг иматиниба (33%), в сравнении с пациентами, получавшими 400мг (16%, р=0.0220). Текущая оценка медианы выживаемости ранее не леченных и пролеченных пациентов составила 7,7 и 4,7 месяца соответственно.
Лимфоидный бластный криз
Ограниченное количество пациентов были включены в исследование I фазы (n = 10). Частота гематологического ответа составила 70% при продолжительности терапии 2-3 месяца.
Таблица 3. Показатели ответа в исследованиях ХМЛ у взрослых
Исследование 0110 данные за 37 месяцев Хроническая фаза, неэффективность ИФН-альфа (n = 532) — Исследование 0109 данные за 40.5 месяцев Фаза акселерации (n = 235) — Исследование 0102 данные за 38 месяцев Миелоидный бластный криз (n = 260)
% пациентов (ДИ 95%)
Гематологический ответ1 — 95% (92.3–96.3) — 71% (65.3–77.2) — 31% (25.2–36.8)
Полный гематологический ответ (CHR) — 95% — 42% — 8%
Без признаков лейкемии (NEL) — Не определено — 12% — 5%
Возврат в хроническую фазу (RTC) — Не определено — 17% — 18%
Большой цитогенетический ответ2 — 65 % (61.2–69.5) — 28 % (22.0–33.9) — 15 % (11.2–20.4)
Полный цитогенетический ответ (подтверждено3) [95 % ДИ] — 53% (43%) [38.6–47.2] — 20% (16%) [11.3–21.0] — 7% (2%) [0.6–4.4]
Частичный цитогенетический ответ — 12% — 7% — 8%
1Критерии гематологического ответа (все ответы должны быть подтверждены после ≥ 4 недель):
CHR: исследование 0110 [лейкоциты <10x109/л, тромбоциты <450x109/л, миелоциты + метамиелоциты 5% в крови, отсутствие бластов и промиелоцитов в крови, базофилы <20%, экстрамедуллярное очаги отсутствуют] и в исследованиях 0102 и 0109 [АКН ≥ 1,5×109/л, тромбоциты ≥ 100×109/л, отсутствие бластов в крови, бластов в КМ <5% и отсутствуют экстрамедуллярные очаги]
NEL: Те же критерии, что и для CHR, но AКН ≥1x109/л и тромбоциты ≥20x109/л (исследования 0102 и 0109) RTC: <15% бластов в КМ и ПК, <30% бластов + промиелоциты в КМ и ПК, <20% базофилов в ПК, без экстрамедуллярных очагов, кроме селезенки и печени (исследования 0102 и 0109).
КМ = костный мозг, ПК = периферическая кровь
2 Критерии цитогенетического ответа:
Большой ответ объединяет как полный, так и частичный ответы: полный (0% Ph+ метафаз), частичный (1–35%)
3 Полный цитогенетический ответ, подтвержденный повторным цитогенетическим исследованием костного мозга, выполненным по крайней мере через месяц после первоначального исследования костного мозга.
Дети
Всего 26 детей в возрасте до 18 лет с хронической фазой ХМЛ (n=11) или с ХМЛ в фазе бластного криза или с Ph+ острым лейкозом (n=15) были включены в исследование I фазы с повышением дозы. Это была группа пациентов, получивших интенсивную предварительную терапию, так как 46% пациентов провели трансплантацию костного мозга (ТКМ) и 73% пациентов получили многокомпонентную химиотерапию. Пациенты получали иматиниб в следующих дозах 260 мг/м2 в сутки (n=5), 340 мг/м2 в сутки (n=9), 440 мг/м2 в сутки (n=7) и 570 мг/м2 в сутки. (n=5). Из 9 пациентов с хронической фазой ХМЛ и имеющимися цитогенетическими данными, 4 (44%) и 3 (33%) пациента достигли полного и частичного цитогенетического ответа соответственно, при частоте MCyR 77%.
В общей сложности 51 педиатрических пациента с впервые диагностированным и нелеченым ХМЛ в хронической фазе были включены в открытое многоцентровое несравнительное исследование II фазы. Пациенты получали иматиниб в дозе 340 мг/м2 в сутки без перерывов при отсутствии токсичности, ограничивающей дозу. Лечение иматинибом вызывает быстрый ответ у детей с впервые диагностированным ХМЛ, 78 % пациентов с полным гематологическим ответом после 8 недель терапии. Высокая частота полного гематологического ответа сопровождается развитием полного цитогенетического ответа (CCyR) в 65%, что сопоставимо с результатами, наблюдаемыми у взрослых. Кроме того, частичный цитогенетический ответ (PCyR) наблюдался у 16% пациентов при MCyR у 81% пациентов. Большинство пациентов, достигших CCyR, достигли CCyR между 3 и 10 месяцами, при этом среднее время до ответа, основанное на оценке Каплана-Мейера, составило 5,6 месяцев.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с применением иматиниба во всех подгруппах детской популяции с Ph (транслокация bcr-abl) - положительным хроническим миелоидным лейкозом (см. раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии).
Клинические исследования при Ph+ ОЛЛ
Недавно диагностированный Ph+ ОЛЛ
В контролируемом исследовании (ADE10) иматиниба в сравнении с индукционной химиотерапией у 55 впервые диагностированных пациентов в возрасте 55 лет и старше, монотерапия иматинибом вызывала значительно более высокую частоту развития полного гематологического ответа, чем химиотерапия (96,3% против 50%, р=0.0001). При применении иматиниба у пациентов, которые не отвечали или плохо отвечали на химиотерапию, получены следующие результаты: 9 пациентов (81,8%) из 11 достигли полного гематологического ответа. Этот клинический эффект был связан с более высоким снижением bcr-abl транскриптов у пациентов, получавших иматиниб, чем в группе химиотерапии после 2 недель терапии (р=0.02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. таблицу 4), и уровни транскриптов bcr-abl были идентичными в двух группах через 8 неделе. Как и ожидалось, исходя из дизайна исследования, не наблюдалось никаких различий в продолжительности ремиссии, выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости, хотя пациенты с полным молекулярным ответом и сохранением минимальной остаточной болезни имели лучший результат с точки зрения как продолжительности ремиссии (p=0.01), так и безрецидивной выживаемости (р=0.02).
Результаты, наблюдаемые в популяции 211 впервые диагностированных пациентов с Ph+ ОЛЛ в четырех неконтролируемых клинических исследованиях (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) согласуются с результатами, описанными выше. Иматиниб в сочетании с индукционной химиотерапией (см. таблицу 4) привел к полному гематологическому ответу в 93% случаев (147 из 158 оцениваемых пациентов) и к значительному цитогенетическому ответу у 90% случаев (19 из 21 оцениваемых пациентов). Частота молекулярного ответа составил 48% пациентов (49 из 102 оцениваемых пациентов). Безрецидивная выживаемость (DFS) и общая выживаемость (OS) постоянно превышали 1 год и превосходили исторический контроль (DFSp<0,001; OSp<0,0001) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01).
Таблица 4. Режим химиотерапии в сочетании с Иматинибом
Исследование ADE10
Профаза — DEX 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; CP 200 мг/м2 в/в, дни 3, 4, 5; MTX 12 интратекально, день 1
Индукция ремиссии — DEX 10 мг/м2 перорально, дни 6-7, 13-16; VCR 1 мг в/в, дни 7, 14; IDA 8 мг/м2 в/в (0.5 ч), дни 7, 8, 14, 15; CP 500 мг/м2 в/в (1 ч), день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дни 22-25, 29-32
Консолидационная терапия I, III, V — MTX 500 мг/м2 в/в (24 ч), дни 1, 15; 6-MP 25 мг/м2 перорально, дни 1-20
Консолидационная терапия II, IV — Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1-5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1-5
Исследование AAU02
Индукционная терапия (впервые выявленный Ph+ ОЛЛ) — Даунорубицин: 30 мг/м2 в/в, дни 1-3, 15-16; VCR 2 мг общая доза в/в, дни 1, 8, 15, 22; CP 750 мг/м2 в/в, дни 1, 8; Преднизон 60 mg/m2 oral, days 1-7, 15-21; IDA 9 мг/м2 перорально, дни 1-28; MTX 15 мг интратекально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг интратекально, дни 1, 8, 15, 22; Метилпреднизолон: 40 мг интратекально, дни 1, 8, 15, 22
Консолидационная терапия (впервые выявленный Ph+ ОЛЛ) — Ara-C 1,000 мг/м2/12 ч в/в (3 ч), дни 1-4; Mитоксантрон: 10 мг/м2 в/в, дни 3-5; MTX 15 мг интратекально, день 1; Метилпреднизолон: 40 мг интратекально, день 1
Исследование ADE04
Профаза — DEX 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; CP 200 мг/м2 в/в, дни 3-5; MTX 15 мг интратекально, день 1
Индукционная терапия I — DEX 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; VCR 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; Даунорубицин: 45 мг/м2 в/в, дни 6-7, 13-14
Индукционная терапия II — CP 1 г/м2 в/в (1 ч), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 ч), дни 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 мг/м2 перорально, дни 26-46
Консолидационная терапия — DEX 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; Виндезин: 3 мг/м2 в/в, день 1; MTX г/м2 в/в (24 ч), день 1; Этопозид: 250 мг/м2 в/в (1 ч), дни 4–5; Ara-C 2 x 2 г/м2 в/в (3 ч, каждые 12 ч), день 5
Исследование AJP01
Индукционная терапия — CP 1.2 г/м2 в/в (3 ч), день 1; Даунорубицин: 60 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1–3; Винкристин 1.3 мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15, 21; Преднизолон: 60 мг/м2/сутки перорально
Консолидационная терапия — Альтернативный химиотерапевтический курс: высокая доза химиотерапии с MTX 1 г/м2 в/в (24 ч), день 1 и Ara-C 2 г/м2 в/в (каждые 12 ч), дни 2–3, для 4 циклов
Поддерживающая терапия — VCR 1.3 г/м2 в/в, день 1; Преднизолон: 60 мг/м2 перорально, дни 1-5
Стадия AUS01
Индукционно-консолидационная терапия — Гипер-CVAD режим: CP 300 мг/м2 в/в (3 ч, каждые 12 ч), дни 1-3; Винкристин 2 мг в/в, дни 4, 11; Доксорубицин: 50 мг/м2 в/в (24 ч), день 4; DEX 40 мг/сут в дни 1-4 и 11-14, чередовать с MTX 1 г/м2 в/в (24 ч), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 ч, каждые 12 ч), дни 2-3 (всего 8 курсов)
Поддерживающая терапия — VCR 2 мг в/в ежемесячно в течение 13 месяцев; Преднизолон: 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев
Все схемы лечения включают введение стероидов для профилактики ЦНС.
Ara-C: цитозина арабинозид; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин; VM26: тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; в/в: внутривенно
Дети
В открытое, многоцентровое, нерандомизированное исследовании III фазы (I2301) с последовательными когортами в общей сложности были включены 93 пациента детского возраста, подростка и молодых людей (от 1 до 22 лет) с Ph+ ОЛЛ, и получали лечение иматинибом 340 мг/м2 в сутки в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб применялся с перерывами в когортах 1–5 с увеличением продолжительности и более ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1 получала наименьшую дозу иматиниба, а когорта 5 получала наивысшую дозу иматиниба (наибольшая продолжительность в днях при непрерывном ежедневном приеме иматиниба в течение первых курсов химиотерапии). Постоянный ежедневный прием иматиниба в начале курса терапии в сочетании с химиотерапией в когорте 5 - пациенты (n = 50) улучшили 4-летнюю безрецидивную выживаемость (EFS) по сравнению с контрольной группой (n = 120), которая получала стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6% против 31,6% соответственно). Расчетная 4-летняя ОВ в когорте 5 составила 83,6% по сравнению с 44,8% в контрольной группе. 20 из 50 (40%) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Таблица 5. Режим химиотерапии, используемый в комбинации с иматинибом в исследовании I 2301
Блок консолидации 1 (3 недели) — VP-16 (100 мг/м2/сутки, в/в): дни 1-5 Ифосфамид (1.8 г/м2/сутки, в/в): дни 1-5 MЕСНA (360 мг/м2/доза каждые 3 ч, x 8 доз/сутки, в/в): дни 1–5 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 6–15 или до поднятия AКН >1500 Метотрексат ИТ (в возрастной дозировке): только 1 день Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): день 8, 15
Блок консолидации 2 (3 недели) — Метотрексат (5 г/м2 /сутки, в/в): день 1 Лейковорин (75 мг/м2 каждые 36 ч, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз)iii: дни 2 и 3 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): день 1 ARA-C (3 г/м2/доза каждые 12 ч x 4, в/в): дни 2 и 3 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 4–13 или до поднятия AКН >1500
Реиндукционный блок 1 (3 недели) — VCR (1.5 мг/м2/сутки, в/в): дни 1, 8, и 15 DAUN (45 мг/м2/сутки в/в болюсно): дни 1 и 2 CPM (250 мг/м2/доза каждые 12 ч x 4 дозы, в/в): дни 3 и 4 PEG-ASP (2500 МЕ/м2, в/м): день 4 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 5–14 или до поднятия AКН >1500 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): дни 1 и 15 DEX (6 мг/м2/сутки, п/о): дни 1-7 и 15-21
Блок интенсификации 1 (9 недель) — Метотрексат (5 г/м2 каждые 24 ч, в/в): дни1 и 15 Лейковорин (75 мг/м2 каждые 36 ч, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз)iii: дни 2, 3, 16, и 17 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): дни 1 и 22 VP-16 (100 мг/м2/сутки, в/в): дни 22-26 CPM (300 мг/м2/сутки, в/в): дни 22-26 MЕСНA (150 мг/м2/сутки, в/в): дни 22–26 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 27–36 или до поднятия АКН > 1500 ARA-C (3 г/м2, каждые 12 ч, в/в): дни 43, 44 L-ASP (6000 МЕ/м2, в/м): день 44
Реиндукционный блок 2 (3 недели) — VCR (1.5 мг/м2/сутки, в/в): дни 1, 8 и 15 DAUN (45 мг/м2/сутки в/в болюсно): дни 1 и 2 CPM (250 мг/м2/доза каждые 12 ч x 4 дозы, в/в): дни 3 и 4 PEG-ASP (2500 МЕ/м2, в/м): день 4 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 5–14 или до поднятия AКН >1500 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): дни 1 и 15 DEX (6 мг/м2/сутки, п/о): дни 1–7 и 15-21
Блок интенсификации 2 (9 недель) — Метотрексат (5 г/м2 каждые 24 ч, в/в): дни 1 и 15 Лейковорин (75 мг/м2 каждые 36, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз)iii: дни 2, 3, 16, и 17 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): дни 1 и 22 VP-16 (100 мг/м2/сутки, в/в): дни 22–26 CPM (300 мг/м2/сутки, в/в): дни 22–26 MЕСНA (150 мг/м2/сутки, в/в): дни 22–26 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 27–36 или до поднятия AКН >1500 ARA-C (3 г/м2, каждые 12 ч, в/в): дни 43, 44 L-ASP (6000 МЕ/м2, в/м): день 44
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 1–4 — МТХ (5 г/м2 каждые 24 ч, в/в): день 1 Лейковорин (75 мг/м2 каждые 36 ч, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз)iii: дни 2 и 3 Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): дни 1, 29 VCR (1.5 мг/м2, в/в): дни 1, 29 DEX (6 мг/м2/сутки п/о): дни 1-5; 29-33 6-MP (75 мг/м2/сутки, п/о): дни 8-28 Метотрексат (20 мг/м2/неделя, п/о): дни 8, 15, 22 VP-16 (100 мг/м2, в/в): дни 29-33 CPM (300 мг/м2, в/в): дни 29-33 MЕСНA в/в дни 29–33 Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): дни 34-43
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Цикл 5 — Облучение головного мозга (только 5 цикл) 12 Гр в 8 фракциях для всех пациентов, имеющие диагнозы ЦНС1 и ЦНС2 18 Гр в 10 фракциях для всех пациентов, имеющие диагнозы ЦНС3 VCR (1.5 мг/м2/сутки, в/в): дни 1, 29 DEX (6 мг/м2/сутки, п/о): дни 1-5; 29-33 6-MP (75 мг/м2/сутки, п/о): дни 11-56 (Приостановить 6-MP в течение 6-10 дней облучения черепа, начиная с 1-го дня Цикла 5. Возобновить 6-МП на 1-й день после завершения облучения черепа). Метотрексат (20 мг/м2/неделя, п/о): дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Цикл 6 - 12 — VCR (1.5 мг/м2/сутки, в/в): дни 1, 29 DEX (6 мг/м2/сутки, п/о): дни 1-5; 29-33 6-MP (75 мг/м2/сутки, п/о): дни 1-56 Метотрексат (20 мг/м2/неделю, п/о): дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 = этопозид, MTX = метотрексат, в/в = внутривенно, п/к = подкожно, ИТ = интратекально, п/о = перорально, в/м = внутримышечно, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагиназа, PEG-ASP = ПЕГ аспарагиназа, MЕСНA = 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, iii = или до уровня MTX <0,1 мкМ, Гр = Грей, AКН = абсолютное количество нейтрофилов
Исследование AIT07 представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы II/III, которое включало 128 пациентов (от 1 до <18 лет), получавших иматиниб в комбинации с химиотерапией. Данные о безопасности этого исследования соответствуют профилю безопасности иматиниба у пациентов с Ph+ОЛЛ.
Рецидивирующий/рефрактерный Ph+ОЛЛ
При монотерапии иматинибом у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Ph+ ОЛЛ у 53 из 411 пациентов частота гематологического ответа составила 30% (9% полный), а частота большого цитогенетического ответа составила 23% (следует отметить, что из 411 пациентов 353 прошли лечение по программе расширенного доступа без сбора первичных данных об ответах). Медиана времени до прогрессирования в общей популяции из 411 пациентов с рецидивирующим/ рефрактерным Ph+ ОЛЛ составляла от 2,6 до 3,1 месяцев, а медиана общей выживаемости у 401 оцениваемого пациента составляла от 4,9 до 9 месяцев. При повторном анализе данные оказались аналогичными и включали только пациентов в возрасте 55 лет и старше.
Клинические исследования при MДС/MПЗ
Опыт применения иматиниба пo этим показаниям очень ограничен и основан на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Нет контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости. В одном открытом многоцентровом клиническом исследовании II (исследование B2225) было проведено тестирование иматиниба среди различных групп пациентов, страдающих опасными для жизни заболеваниями, связанными с белками тирозинкиназ Abl, Kit или PDGFR. В это исследование было включено 7 пациентов с MДС/MПЗ, которые получали иматиниб по 400 мг в сутки. У троих пациентов был полный гематологический ответ (CHR), а у одного пациента наблюдался частичный гематологический ответ (PHR). Во время первоначального анализа у троих из четверых пациентов с обнаруженными перестройками гена PDGFR развился гематологический ответ (2 CHR и 1 PHR). Возраст этих пациентов варьировал от 20 до 72 лет.
Обсервационное исследование (исследование L2401) было проведено для сбора долгосрочных данных о безопасности и эффективности иматиниба у пациентов, страдающих миелопролиферативными новообразованиями с перестройкой PDGFR-β. Двадцать три пациента, зарегистрированных в данном исследовании получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (в диапазоне от 100 до 400 мг) со средней продолжительностью 7,2 года (в диапазоне от 0,1 до 12,7 лет). Из-за наблюдательного характера этого исследования данные гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов были доступны для 22, 9 и 17 из 23 включенных пациентов, соответственно. При консервативном предположении, что пациенты с отсутствующими данными не отвечали, CHR наблюдался у 20 из 23 (87%) пациентов, CCyR у 9 из 23 (39,1%) пациентов и MR у 11 из 23 (47,8%) пациентов соответственно. Когда частота ответов рассчитывалась для пациентов с по крайней мере одной достоверной оценкой, частота ответов для CHR, CCyR и MR составлял 20 из 22 (90,9%), 9 из 9 (100%) и 11 из 17 (64,7%) соответственно.
Кроме того, в 13 публикациях сообщалось о еще 24 пациентах с MДС/MПЗ, из них 21 пациент получали иматиниб по 400 мг в сутки, а остальные 3 пациента получали более низкие дозы. У одиннадцати пациентов была обнаружена перестройка гена PDGFR у 9 из них был достигнут CHR и у 1 PHR. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 79 лет. В недавней публикации с обновленной информацией у 6 из этих 11 пациентов сохранялась цитогенетическая ремиссия (диапазон 32–38 месяцев). В этой же публикации сообщалось о данных долгосрочного наблюдения у 12 пациентов с MДС/MПЗ с перестройками гена PDGFR (5 пациентов из исследования B2225). Эти пациенты получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). У 6 из этих пациентов срок наблюдения в настоящее время превышает 4 года. Одиннадцать пациентов достигли быстрого CHR, у десяти было полное разрешение цитогенетических патологий и уменьшение или исчезновение слитых транскриптов по данным RT-PCR. Гематологические и цитогенетические ответы сохранялись в среднем 49 месяцев (диапазон 19–60) и 47 месяцев (диапазон 16–59) соответственно. Общая выживаемость составляет 65 месяцев с момента постановки диагноза (диапазон 25–234). Применение иматиниба пациентам без генетической транслокации обычно не приводило к улучшению.
Отсутствуют контролируемые клинические исследования у пациентов детского возраста с MДС/MПЗ. В 4 публикациях сообщалось о пяти (5) пациентах с MDS/MPD, ассоциированными с перестройками гена PDGFR. Возраст этих пациентов варьировал от 3 месяцев до 4 лет, которым иматиниб назначался в дозе 50 мг в сутки или в дозах от 92,5 до 340 мг/м2 в сутки. У всех пациентов был достигнут полный гематологический ответ, цитогенетический ответ и/или клинический ответ.
Клинические исследования в HES/CEL
В одном открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы (исследование B2225) было проведено тестирование иматиниба в различных группах пациентов, страдающих опасными для жизни заболеваниями, связанными с белками тирозинкиназ Abl, Kit или PDGFR. В этом исследовании 14 пациентов с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозе от 100 до 1000 мг в сутки. Еще 162 пациента с ГЭС/ХЭЛ, о которых сообщалось в 35 опубликованных отчетах о случаях и сериях случаев, получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения были оценены у 117 из 176 пациентов. У 61 из этих 117 пациентов была идентифицирована слияние киназ FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных отчетах было обнаружено, что еще у четверых пациентов с ГЭС был положительный результат на FIP1L1-PDGFRα Все 65 пациентов с положительной киназой FIP1L1-PDGFRα достигли CHR, сохраняющегося в течение нескольких месяцев (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, подвергнутый проверке на момент составления отчета). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из этих 65 пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним сроком наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов варьировал от 25 до 72 лет. Кроме того, в отчетах исследователи сообщили об улучшении симптоматики и других нарушениях функции органов. Сообщалось об улучшении состояния со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожной клетчатки, дыхательных путей/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов и органов желудочно-кишечного тракта.
Контролируемых исследований у пациентов детского возраста с ГЭС/ХЭЛ не проводилось. В 3 публикациях сообщалось о трех (3) пациентах с ГЭС и ХЭЛ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR. Возраст этих пациентов варьировал от 2 до 16 лет, иматиниб назначался в дозе 300 мг/м2 в день или в дозах от 200 до 400 мг в день. У всех пациентов был достигнут полный гематологический ответ, полный
цитогенетический ответ и/или полный молекулярный ответ.
Клинические исследования при неоперабельном и/или метастатическом ГИСО
Было проведено одно открытое рандомизированное неконтролируемое многоцентровое исследование II фазы у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ГИСО). В это исследование было включено 147 пациентов, которые были рандомизированы и получали 400 мг или 600 мг перорально один раз в день в течение 36 месяцев. Пациенты в возрасте от 18 до 83 лет со злокачественным неоперабельным и/или метастатическим Kit-положительным ГИСО. Иммуногистохимию обычно проводили с использованием набора антител (A-4502, кроличья поликлональная антисыворотка, 1:100; DAKO Corporation, Карпинтерия, Калифорния) согласно анализу методом авидин-биотин-пероксидазного комплекса после извлечения антигена.
Первичные доказательства эффективности были основаны на объективных показателях ответа. Опухоли должны были быть измеримы по крайней мере в одном очаге заболевания, а характеристика ответа основывалась на критериях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты представлены в таблице 6.
Таблица 6.Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСО)
Наилучший ответ — All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Полный ответ Частичный ответ Стабилизация заболевания Прогрессия заболевания Не поддается оценке Неизвестно — 1(0.7) 98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
Не было никаких различий в частоте ответа между двумя группами доз. Значительное число пациентов, у которых на момент промежуточного анализа заболевание было стабильным, достигли частичного ответа при более длительном лечении (медиана наблюдения 31 месяц). Среднее время ответа составило 13 недель (95% C.I. 12-23). Среднее время до отказа от лечения у респондентов составило 122 недели (95% C.I 106-147), в то время как в общей популяции исследования оно составило 84 недели (95% C.I 71-109). Медиана общей выживаемости не была достигнута. Оценка выживаемости по Каплану-Мейеру после 36-месячного наблюдения составляет 68%.
В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг у пациентов, у которых отмечалось прогрессирование при более низких суточных дозах 400 мг или 600 мг. Суточная доза была увеличена до 800 мг в общей сложности у 103 пациентов; у 6 пациентов был достигнут частичный ответ, а у 21 - стабилизация заболевания после увеличения дозы, что дало общий клинический эффект в 26%. Судя по имеющимся данным о безопасности, увеличение дозы до 800 мг в день у пациентов, прогрессирующих при более низких дозах 400 мг или 600 мг в день, по-видимому, не влияет на профиль безопасности иматиниба.
Клинические исследования адъювантной ГИСО
В качестве адъювантной терапии иматиниб изучался в многоцентровом двойном слепом долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (Z9001) с участием 773 пациентов. Возраст этих больных варьировал от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСО, экспрессирующей рецептор Kit, с помощью иммунохимии и размером опухоли ≥ 3 см в максимальном размере, с полной макрорезекцией первичной ГИСО в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСО пациенты были рандомизированы в одну из двух групп: иматиниб в дозе 400 мг/сут в сравнении с плацебо в течение одного года.
Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), определяемая как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти от любой причины.
Иматиниб значительно увеличивал RFS: при этом у 75% пациентов не было рецидивов через 38 месяцев в группе иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе плацебо (95% ДИ, [30 - не поддается оценке]; [14 - поддается], соответственно); (отношение рисков = 0,398 [0,259–0,610], р<0,0001). Через год общая RFS была значительно лучше в группе иматиниба (97,7%) по сравнению с плацебо (82,3%) (p<0,0001). Таким образом, риск рецидива был снижен примерно на 89% по сравнению с плацебо (отношение рисков = 0,113 [0,049-0,264]).
Риск рецидива у пациентов после операции по поводу первичной ГИСО ретроспективно оценивали на основании следующих прогностических факторов: размера опухоли, митотического индекса, локализации опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших получать лечение (ITT). Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией рисков Национального института здравоохранения США (NIH) и Института патологии вооруженных сил (AFIP) показаны в таблице 7. В группах низкого и очень низкого риска не наблюдалось никаких преимуществ. Общего улучшения выживаемости не наблюдалось.
Таблица 7. Свод анализов RFS исследования Z9001 по классификациям рисков NIH и AFIP
Критерии рисков — Уровень риска — % пациен-тов — Количест-во событий / количество пациентов — Общий коэффици-ент опасности (95% ДИ)* — БСВ (%)
Иматиниб против плацебо — 12 мес — 24 мес
Имати-ниб против плаце-бо — Имати-ниб против плаце-бо
NIH — Низкий Средний Высокий — 29.5 25.7 44.8 — 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 — N.E. 0.59 (0.17; 2.10) 0.29 (0.18; 0.49) — 100 vs. 98.7 100 vs. 94.8 94.8 vs. 64.0 — 100 vs. 95.5 97.8 vs. 89.5 80.7 vs. 46.6
AFIP — Очень низкий Низкий Умеренный Высокий — 20.7 25.0 24.6 29.7 — 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 — N.E. N.E. 0.16 (0.03; 0.70) 0.27 (0.15; 0.48) — 100 vs. 98.1 100 vs. 100 97.9 vs. 90.8 98.7 vs. 56.1 — 100 vs. 93.0 97.8 vs. 100 97.9 vs. 73.3 79.9 vs. 41.5
* Полный период наблюдения; NE - не оценивается
Второе многоцентровое открытое исследование фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивало лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут в течение 12 месяцев с лечением в течение 36 месяцев у пациентов после хирургической резекции ГИСО и одним из следующих параметров: диаметр опухоли >5 см и митотическим индексом >5/50 полей высокой мощности (ФВЧ); или диаметр опухоли >10 см и любое число митозов, или опухоль любого размера с митотическим индексом >10/50 HPF, или опухоли, прорвавшиеся в брюшную полость. В общей сложности 397 пациентов дали согласие и были рандомизированы для участия в исследовании (199 пациентов в группе 12 месяцев и 198 пациентов в группе 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Среднее время наблюдения составило 54 месяца (с даты рандомизации до даты окончания сбора данных), всего 83 месяца между первым рандомизированным пациентом и датой окончания исследования.
Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), определяемая как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти от любой причины.
Тридцать шесть (36) месяцев лечения иматинибом значительно продлили RFS по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (таблица 8, рисунок 1).
Кроме того, тридцать шесть (36) месяцев лечения иматинибом значительно увеличили общую выживаемость (ОВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (таблица 8, рисунок 2).
Более длительная продолжительность лечения (>36 месяцев) может отсрочить возникновение дальнейших рецидивов; однако влияние этого вывода на общую выживаемость остается неизвестным.
Общее количество смертей составило 25 в группе 12-месячного лечения и 12 в группе 36-месячного лечения.
Лечение иматинибом в течение 36 месяцев превосходило лечение в течение 12 месяцев в анализе ITT, т.е. включая всю исследуемую популяцию. В запланированном анализе подгрупп по типу мутации ОР для RFS за 36 месяцев лечения пациентов с мутациями экзона 11 составил 0,35 [95% ДИ: 0,22, 0,56]. Никаких выводов нельзя сделать для других менее распространенных подгрупп мутаций из-за небольшого количества наблюдаемых событий.
Таблица 8. Лечение иматинибом в течение 12 и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)
RFS 12 месяцев 24 месяца 36 месяцев 48 месяцев 60 месяцев Выживаемость 36 месяцев 48 месяцев 60 месяцев — 12-месячный курс лечения%(CI) 93.7 (89.2-96.4) 75.4 (68.6-81.0) 60.1 (52.5-66.9) 52.3 (44.0-59.8) 47.9 (39.0-56.3) 94.0 (89.5-96.7) 87.9 (81.1-92.3) 81.7 (73.0-87.8) — 36-месячный курс лечения %(CI) 95.9 (91.9-97.9) 90.7 (85.6-94.0) 86.6 (80.8-90.8) 78.3 (70.8-84.1) 65.6 (56.1-73.4) 96.3 (92.4-98.2) 95.6 (91.2-97.8) 92.0 (85.3-95.7)
Диаграмма 1 Оценки Каплана-Мейера для первичной конечной точки безрецидивной выживаемости (популяция ITT)
Диаграмма 2 Оценки Каплана-Мейера для общей выживаемости (популяция ITT)
Группы риска : События
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Контролируемых исследований у пациентов детского возраста с c-Kit-положительной ГИСО не проводилось. В 7 публикациях сообщалось о семнадцати (17) пациентах с ГИСО (с мутациями Kit и PDGFR или без них). Возраст этих пациентов варьировал от 8 до 18 лет, иматиниб назначался как в адъювантной, так и в метастатической терапии в дозах от 300 до 800 мг в день. У большинства педиатрических пациентов, получавших лечение по поводу ГИСО, отсутствовали данные, подтверждающие мутации c-kit или PDGFR, что могло привести к неоднозначным клиническим результатам.
Клинические исследования при БДФС
Было проведено одно открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы (исследование B2225), включающее 12 пациентов с БДФС, получавших иматиниб в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с варьировался от 23 до 75 лет. БДФС были метастатическими, локально рецидивирующими после первоначальной резекции и считались не подлежащими дальнейшей резекционной операции на момент включения в исследование. Основные критерии эффективности терапии основывались на объективных показателях ответа. Из 12 включенных в исследование пациентов 9 ответили на терапию иматинибом, 1 пациент полностью и 8 пациентов частично. Трое из частично ответивших впоследствии были избавлены от болезни хирургическим путем. Средняя продолжительность терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца, при максимальной продолжительности 24,3 месяца. Еще о 6 пациентах с БДФС, получавших иматиниб, сообщалось в 5 опубликованных отчетах о случаях заболевания, их возраст варьировал от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в опубликованной литературе, получали иматиниб ежедневно по 400 мг (4 случая) или 800 мг (1 случай) в сутки. 5 пациентов ответили на терапию иматинибом, из них 3 пациента полностью и 2 частично. Средняя продолжительность терапии в опубликованной литературе колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t (17:22) [(q22: q13)] или ее генный продукт присутствовала почти у всех респондентов, получавших иматиниб.
Контролируемых исследований среди педиатрических пациентов с БДФС не проводилось. В 3 публикациях сообщалось о пяти (5) пациентах с перестройками генов DFSP и PDGFR. Возраст этих пациентов варьировал от периода новорожденности до 14 лет, иматиниб назначался в дозе 50 мг в день или в дозах от 400 мг до 520 мг/м2 в сутки. У всех пациентов был достигнут частичный и/или полный ответ.