Механизм действия
Ирбесартан является мощным активным при пероральном приеме селективным антагонистом рецепторов ангиотензина-II (тип AT1). Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к повышению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. При использовании препарата в рекомендованной дозе концентрация ионов калия в сыворотке крови существенно не изменяется. Ирбесартан не ингибирует АКФ (кининазу-II), фермент, который генерирует ангиотензин-II, а также расщепляет брадикинин до неактивных метаболитов. Для проявления эффекта не требуется метаболической активации.
Клиническая эффективность
Гипертензия
Ирбесартан снижает артериальное давление с минимальным изменением частоты сердечных сокращений. Снижение АД при приеме 1 раз в сутки имеет дозозависимый характер, с тенденцией к выходу на плато при назначении в дозах более 300 мг. При назначении в дозе 150 – 300 мг 1 раз в сутки вызывает снижение АД в течение 24 ч после приема препарата (в положении лежа или сидя) в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое) больше, чем при применении плацебо. Максимальное снижение уровня АД достигается через 3–6 ч после приема препарата, гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере в течение 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендуемых дозах снижение АД составляет 60–70% по сравнению с максимальным уровнем снижения диастолического и систолического АД. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки оказывает эффект (в конце междозового периода и в среднем за 24 ч), аналогичный тому, который достигается при разделении этой суточной дозы на 2 приема. Антигипертензивное действие препарата Ирбесан становится заметным в течение 1-2 недель, а максимальный эффект достигается на 4-6 неделе с начала лечения. Гипотензивный эффект сохраняется при длительном лечении. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню. Рецидива артериальной гипертензии не наблюдалось.
Гипотензивные эффекты ирбесартана и тиазидных диуретиков суммируются. У пациентов, недостаточно контролируемых монотерапией ирбесартаном, добавление низкой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) к ирбесартану один раз в сутки приводит к дальнейшему плацебо-скорректированному снижению артериального давления до минимума 7–10/3-6 мм рт. диастолический).
Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией наблюдается заметно меньший ответ на монотерапию ирбесартаном. При одновременном применении ирбесартана с низкой дозой гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки) антигипертензивный ответ у чернокожих пациентов приближается к таковому у лиц европеоидной расы.
Клинически значимого влияния на мочевую кислоту в сыворотке или секрецию мочевой кислоты с мочой нет.
Гипертония и диабет 2 типа с почечной недостаточностью
Исследование ирбесартана при диабетической нефропатии (ИИДН) показывает, что ирбесартан снижает прогрессирование заболевания почечной недостаточности у пациентов с хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией. ИИДН является двойным слепым контролированным клиническим исследованием заболеваемости и смертности, в котором ирбесартан сравнивается с амлодипином и плацебо. У 1715 пациентов с гипертонической болезнью, диабетом 2 типа, протеинурией ≥ 900 мг/день и креатинином сыворотки в диапазоне от 1,0 до 3,0 мг/дл, наблюдали длительное (в среднем 2,6 года) влияние ирбесартана на прогрессирование болезни почек и смертность. Были изучены заболевания почек и общая смертность. Пациенты были дозированы с 75 мг до поддерживающей дозы ирбесартана 300 мг, амлодипина от 2,5 мг до 10 мг или плацебо по мере переносимости.
Пациенты во всех группах лечения обычно получали от 2 до 4 гипотензивных средств (например, диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы) для достижения целевого артериального давления ≤ 135/85 мм рт. или снижение систолического давления на 10 мм рт. ст., если исходное значение было> 160 мм рт. ст. Шестьдесят процентов (60%) пациентов в группе плацебо достигли этого целевого артериального давления, тогда как этот показатель составлял 76% и 78% соответственно в группах ирбесартана и амлодипина. Ирбесартан значительно снижает относительный риск в первичной комбинированной конечной точке удвоения креатинина сыворотки, терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) или смертности от всех причин. Примерно 33% пациентов в группе ирбесартана достигли первичной почечной недостаточности. Комбинированная конечная точка по сравнению с 39% и 41% в группах плацебо и амлодипина [20 % относительных снижение риска по сравнению с плацебо (p = 0,024) и снижение относительного риска на 23 % по сравнению с амлодипином (р = 0,006)]. Когда были проанализированы отдельные компоненты первичной конечной точки, не наблюдалось влияния на смертность от всех причин, в то время как наблюдалась положительная тенденция в снижении ХПН и значительное снижение удвоения уровня креатинина в сыворотке.
Подгруппы, разделенные по полу, расе, возрасту, продолжительности диабета, исходного артериального давления, сывороточного креатинина и скорости экскреции альбумина, оценивали на эффективность лечения креатинина и скорости экскреции альбумина, оценивали на эффективность лечения. В подгруппах женщин и чернокожих, которые составляли 32% и 26% от общей популяции исследования соответственно, польза для почек не была очевидна, хотя доверительные интервалы не исключают ее. Что касается вторичной конечной точки фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, не было различий между тремя группами в общей популяции, хотя у женщин наблюдалась повышенная частота несмертельных ИМ и снижение частоты несмертельных ИМ было отмечено у мужчин в группе ирбесартана по сравнению с плацебо-режимом. Повышенная частота нелетальных ИМ и инсультов наблюдалась у женщин, получавших лечение на основе ирбесартана, по сравнению с лечением на основе амлодипина, в то время как частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в общей популяции снижалась. Однако надлежащего объяснения этих результатов у женщин найдено не было.
Исследование «Влияние ирбесартана на микроальбуминурию у пациентов с гипертонией и сахарным диабетом 2 типа» показывает, что ирбесартан в дозе 300 мг задерживает прогрессирование до явной протеинурии у пациентов с микроальбуминурией. Сахарный диабет 2 типа было плацебо-контролируемым двойным слепым исследованием заболеваемости в 590 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, микроальбуминурией (30-300 мг / сут) и нормальной функцией почек (креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг / дл у мужчин и <1,1 мг / дл у женщин). В исследовании изучались долгосрочные эффекты в течение 2 лет ирбесартана на прогрессирование клинической явной протеинурии (альбумин в моче) скорости экскреции (UAER)> 300 мг / день и увеличение UAER не менее чем на 30% от исходного уровня.
Предварительно определенное целевое артериальное давление было ≤ 135/85 мм рт. Дополнительные антигипертензивные средства, за исключением ингибиторов АКФ, антагонистов рецептора ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальция добавляли по мере необходимости, для достижения целевого артериального давления. В то время как одинаковое артериальное давление было достигнуто во всех группах лечения, меньше субъектов в группе ирбесартана 300 мг (5,2%), чем в группе плацебо (14,9%) или в группе ирбесартана 150 мг (9,7%) достиг конечной точки явной протеинурии, демонстрируя 70% снижение относительного риска по сравнению с плацебо (p = 0,0004) для более высокой дозы. Сопровождающего улучшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не наблюдалось в течение первых трех месяцев лечения. Замедление прогрессирования клинической протеинурии стало очевидным уже через три месяца и продолжалось в течение 2 лет. Регресс до нормоальбуминурии (<30 мг / день) был более значительным, чаще в группе ирбесартана 300 мг (34%), чем в группе плацебо (21%).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Два крупных рандомизированных контролируемых испытания (ONTARGET (ONTING Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Нефропатия при диабете)) исследовали, используя комбинации ингибитора АКФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II. ONTARGET — это исследование, проведенное на пациентах с анамнезом, сопровождающиеся доказательствами повреждения органов-мишеней VA NEPHRON-D проводилось на пациентах с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и сердечно-сосудистые исходы и смертность, а также повышенного риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии, по сравнению с монотерапией, не наблюдалисось. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Следовательно, ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Испытание Алискирена при диабете 2 типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) исследование было разработано для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитора АКФ или блокаторов рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем, и другим. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта были более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные реакции, и серьезные нежелательные реакции, представляющие интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Снижение артериального давления при применении целевых титрованных доз ирбесартана 0,5 мг/кг (низкая), 1,5 мг/кг (средняя) и 4,5 мг/кг (высокая) наблюдали у 318 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих гипертонией или находящихся в группе риска (диабет, семейный анамнез гипертонии) в течение трех недель. В конце 3-й недели - среднее снижение по сравнению с исходным уровнем основной переменной эффективности, минимальное систолическое давление в положении сидя составило 11,7 мм рт. ст. (низкая доза), 9,3 мм рт. ст. (средняя доза), 13,2 мм рт. ст. (высокая доза). Между этими дозами не было заметной разницы. Скорректированное среднее изменение диастолического артериального давления в положение сидя было следующим: 3,8 мм рт. ст. (низкая доза), 3,2 мм рт. ст. (средняя доза), 5,6 мм рт. ст. (высокая доза). В течение последующего двухнедельного периода, когда пациенты были повторно рандомизированы к активному лекарственному средству или плацебо у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось повышение на 2,4 и 2,0 мм рт. ст. по сравнению с изменениями на + 0,1 и - 0,3 мм рт. ст. соответственно у пациентов, получавших все дозы ирбесартана (см. раздел 4.2).