Йонделис® лиофилизат 1 мг

Один флакон содержит активное вещество - трабектедин 1 мг, вспомогательные вещества: сахароза, калия дигидрофосфат (калия фосфат однозамещенный), 0.1 Н раствор кислоты фосфорной и 0.1 М раствор калия гидроксида (до рН 3.6-4.2). Описание внешнего вида, запаха, вкуса «Пирог» от белого до почти белого цвета, расколовшийся «пирог» или порошок, практически свободный от видимых примесей.

- для лечения взрослых пациентов с распространенной саркомой мягких тканей при неэффективности терапии антрациклинами и ифосфамидом, либо с противопоказаниями к их применению. Сведения об эффективности основаны, главным образом, на данных о пациентах с липосаркомой и лейомиосаркомой. - в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения пациентов с платиночувствительным рецидивом рака яичников.

Механизм действия Трабектедин связывается с малой бороздкой в спирали ДНК, изгибая спираль к большой бороздке. Такое связывание с ДНК приводит в действие цепочку событий, влияющих на несколько транскрипционных факторов, ДНК-связывающие белки и способы репарации ДНК, следствием чего является нарушение клеточного цикла. Фармакодинамические эффекты Как в лабораторных условиях, так и в организме, трабектедин оказывает антипролиферативное действие на несколько линий опухолевых клеток и экспериментальные новообразования, в т.ч. злокачественные, такие как саркома, немелкоклеточный рак легкого, груди, яичниковый и меланома. Изучение ЭКГ При плацебо-контролируемых QT/QTc исследованиях трабектедин не увеличил интервал QT у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность трабектедина при лечении саркомы мягких тканей основано на рандомизированном исследовании пациентов с местнораспространенной или метастатической липосаркомой или лейомиосаркомой, чья болезнь прогрессировала или обострилась после лечения с как минимум антрациклинами или ифосфамидами. В данном исследовании трабектедин принимался в дозировке 1,5 мг/м2 посредством внутривенного введения в течение 24 часов каждые 3 недели, или в дозировке 0,58 мг/м2 посредством внутривенного введения в течение 3 часов каждую неделю в течение 3 недель 4-х недельного цикла. Занесенное в протокол анализа время до прогрессирования заболевания показало уменьшение относительного риска прогрессирования на 26,6% у пациентов, проходящих лечение в группе внутривенного введения в течение 24 часов каждые 3 недели (относительный риск = 0,734, доверительный интервал 0,554-0,974). Среднее значение времени до прогрессирования заболевания составило 3,7 месяца (доверительный интервал 2,1-5,4 м) в группе внутривенного введения в течение 24 часов каждые 3 недели и 2,3 месяца (доверительный интервал 2 0-3,5м) в группе внутривенного введения в течение 3 часов каждую неделю (р=0,0302). В общей выживаемости значительной разницы обнаружено не было. Среднее значение общей выживаемости при внутривенном введении в течение 24 часов каждые 3 недели составляло 13,9 месяцев (доверительный интервал 12,5-18,6 м), при этом 60,2 % пациентов были живы в течение первого года (доверительный интервал 52,0 – 68,5м). Дополнительные данные об эффективности получены из II фазы неконтролируемых исследований такой же группы пациентов с такой же схемой приема препарата. Эти исследования оценивали 100 пациентов с липосаркомой и лейомиосаркомой и 83 пациента с другими видами саркомы. Результаты расширенной программы доступа для пациентов с саркомой мягких тканей (исследование-ЕТ-74З Серджента 3002) показывают, что среди 903 субъектов, оцениваемые на 0S, медиана выживаемости составила 11,9 месяцев (95% ДИ: 11,2, 13,8). Медиана выживаемости по типу опухоли гистологии составила 16,2 месяцев (95 % ДИ: 14,1, 19,5) для субъектов с лейомиосаркомой и липосаркомой и 8,4 мес (95% ДИ: 7,1, 10,7) для субъектов с другими типами сарком. Медиана выживаемости для пациентов с липосаркомой составила 18,1 месяцев (95% ДИ: 15,0, 26 4) и для пациентов с лейомиосаркомой 16,2 месяцев (95% ДИ: 11,7, 24,3). Дополнительные данные об эффективности можно получить из рандомизированного исследования с активным контролем фазы III трабектедина по сравнению с дакарбазином (исследование-ЕТ-74З SAR-3007), у пациентов, получавших лечение при неоперабельной или метастатической липосаркоме или лейомиосаркоме, которые ранее лечились по крайней мере антрациклином и режим, содержащий ифосфамид, или режим, содержащий антрациклин, и один дополнительный режим цитотоксической химиотерапии. Пациенты перед каждым лечением до инфузии трабектедина получали дексаметазон 20 мг. В целом, 384 пациентов были рандомизированы в группу трабектедина (1,5 мг/м2 один раз каждые 3 недели (q3wk 24-ч)) и 193 пациентов в группе дакарбазина (1 г/м2 один раз каждые 3 недели). Средний возраст пациентов составил 56 лет (от 17 до 81), 30 % составляли мужчины, 77% кавказцев, 12% афроамериканцев и 4% азиатов. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, которая включала 381 событие смерти (66 % от всех рандомизированных пациентов): 258 (67,2 %) случаев смерти в группе трабектедина и 123 (63,7 %) случаев смерти в группе дакарбазина (HR 0,927 (95 % ДИ: 0,748, 1,150; р = 0,4920)). Окончательный анализ не показал существенной разницы с медианой выживаемости наблюдения 21,2 месяцев, что привело к медиане 13,7 месяцев (95 % ДИ: 12 2, 16,0) для трабектедина и 13,1 месяцев (95 % ДИ: 9,1 16,2) для дакарбазина. Основные вторичные конечные точки приведены в таблице ниже: Результаты эффективности, полученные из исследования ЕТ743-SAR-3007 Конечные точки/ Популяция исследование — Трабектедин — Дакарбазин — Отношение рисков/отношение шансов — Значение р Первичная конечная точка — N=384 — N=19З Общая выживаемость, n (%) — 258 (67.2%) — 123 (63.7%) — 0.927 (0.748-1.150) — 0.4920 Вторичная конечная точка — N=345 — N=173 Выживаемость без прогрессирования (PFS) месяцы; 95 % ДИ) — 4.2 — 1.5 — 0.55 (0.44, 0.70) — < 0.0001 Частота объективного ответа (ORR), n (%); отношение рисков (95 % ДИ) — 34 (9.9 %) — 12 (6,9 %) — 1.47 (0.72, 3.2) — 0.33 Продолжительность ответа (DOR) (месяцы; 95 % ДИ) — 6.5 — 4.2 — 0.47 (0.17, 1.32) — О. 14 Частота клинической эффективности (CBR), n (%); отношение рисков (95 % ДИ) — 34.2% — 18.5% — 2.3 (1.45, 3.7) — < 0.0002 Эффективность комбинации Йонделис/ПЛД при лечении рецидивирующего рака яичников изучена в ходе рандомизированного исследования III фазы ET743-OVA-301 у 672 пациентов, принимающих трабектедин (1,1 мг/м2) и ПЛД (30 мг/м2) каждые 3 недели или ПЛД (50 мг/м2) каждые 4 недели. Первичный анализ выживаемости без прогрессирования был проведен на 645 пациентах с проявлениями болезни и определялся на основании независимого рентгенологического обзора. Комбинированное лечение привело к снижению риска прогрессирования заболевания на 21% по сравнению с лечением монотерапией ПЛД (относительный риск 0,9 доверительный интервал 0,65-0,96, p=0,0190). Вторичный анализ выживаемости без прогрессирования и частота ответа также были в пользу комбинированного лечения. Результаты основного анализа эффективности изложены в таблице ниже: Анализ эффективности на основании исследования ЕТ743-OVA-301 Йонделис+ПЛД — ПЛД — Отношение риска/шансов — Значение р Выживаемость без прогрессирования Независимый рентгенологический обзор, измеряемые проявления болезни* — N=328 — N=317 Средняя выживаемость без прогрессирования (доверительный интервал 95 %) (мес.) — 7,3 (5,9-7,9) — 5,8 (5,5-7,1) — 0,79 (0,65-0,96) — 0,0190а 12 месяцев выживаемости без прогрессирования (доверительный интервал 95 %) (мес.) — 25,8 (19,7-32,3) — 18,5 (12,9-24,9) Независимый онкологический обзор, Все случайным образом — N=336 — N=335 Средняявыживаемостьбез прогрессирования(доверительный интервал 95 %) (мес.) — 7,4 (6,4-9,2) — 5,6 (4,2-6,8) — 0,72 (0,60-0,88) — 0,0008а Общая выживаемость (окончательный анализ — n=522 случая) Все случайным образом — N=337 — N=335 Средняя общая выживаемость (доверительный интервал 95 %) (мес.) — 22,2 (19,3 -25,0) — 18,9 (17,1-21,5) — 0,86 (0,72-1,02) — 0,0835а Общая выживаемость в группе пациентов с платиночувствительным раком яичников (окончательный анализ — n=316 случаев N=218 — N=212 Средняяобщаявыживаемость (доверительный интервал 95 %) (мес.) — 27,0 (24,1-31,4) — 24,1 (20,9-25,9) — 0,83 (0,67-1,04) — 0,1056а Суммарная эффективность терапии Независимый рентгенологический обзор, Все случайным образом — N=337 — N=335 Суммарная эффективность терапии — 27,6 (22,9-32,7) — 18,8 (14,8-23,4) — 1,65 (1,14-2,37) — 0,0080в * - Первичный анализ эффективности а – логарифмический ранговый критерий в – критерий Фишера По данным независимого онкологического обзора, пациенты с интервалом без платины <6 месяцев (35% при лечении комбинацией Йонделис + ПЛД и 37% при лечении ПЛД) имели одинаковую среднюю выживаемость без прогрессирования в двух исследованиях, средняя выживаемость без прогрессирования для обоих групп составляла 3,7 месяцев (относительный риск = 0,89, доверительный интервал 0,67-1,20). У пациентов с интервалом без платины >6 месяцев (65% при лечении комбинацией Йонделис + ПЛД и 63% при лечении ПЛД) средняя выживаемость без прогрессирования составляла 9,7 месяцев у тех, кто принимал Йонделис + ПЛД в сравнении с 7,2 месяцами у тех, кто подвергался монотерапии ПЛД (относительный риск = 0,66, доверительный интервал 0,52-0,85). При окончательном анализе эффект применения комбинации Йонделиса + ПЛД относительно эффективности применения монотерапии ПЛД на общую выживаемость был более заметен у пациентов с интервалом без платины > 6 месяцев (платиночувствительная группа: 27,0 против 24,1 месяцев, относительный риск = 0,83, доверительный интервал 0,67-1,04) чем у тех, у кого интервал без платины составлял < 6 месяцев (платино-резистентная группа: 14,2 против 12,4 месяцев, относительный риск = 0,92, доверительный интервал 0,70-1 ,21). Благоприятное воздействие на общую выживаемость от совместного применения Йонделиса и ПЛД оказывалось не в результате эффективности комбинированной терапии, оно хорошо сбалансировано между исследованиями с двумя схемами лечения. В многофакторном анализе, включающем интервал без платины, эффект лечения на общую выживаемость имел статистическую значимость, способствуя рекомендации лечения комбинацией Йонделис + ПЛД относительно монотерапии ПЛД (все случайным образом: р=0,0285, платиночувствительная группа: р=0,0319). Нет достаточных данных, сравнивающих схему Йонделис + ПЛД с основанной на платине схемой приема лекарств у платиночувствительных пациентов. Между двумя схемами лечения в глобальных измерениях качества жизни значительной разницы не обнаружено. Педиатрические пациенты В SAR-2005 фазы I-II исследования, было включено в общей сложности 50 педиатрических больных с рабдомиосаркомой, саркомой Юинга или саркомой мягких тканей без рабдомиосаркомы. Восемь пациентов лечили дозой 1,3 мг/м2 и 42 с 1,5 мг/м2. Трабектедин вводили в виде 24-часовой внутривенной инфузии каждый 21 день. Сорок пациентов полностью ответили на лечение. Был получен один частичный ответ (РR) централизованно подтвержденный: общий RR 2,5 % CI95 % (0,1 % -13,2 %) . PR соответствовал пациенту с альвеолярной рабдомиосаркомой. Продолжительность реакции составила 6,5 месяца. Не наблюдались ответы для саркомы Юинга и NRSTS, (RR: 0% CI95% (0% -30,9%)). Три пациента достигли стабилизации заболевания (одна с рабдомиосаркомой после 15 циклов, один с саркомой мягких тканей после 2 циклов, и один с саркомой Юинга после 4 циклов. Побочные реакции, включая обратимое повышение активности печеночных ферментов и гематологических событий; а также, были сообщения о лихорадке, инфекции, обезвоживании и тромбозе/эмболии.

Режим дозирования Йонделис должен применяться под руководством врача, имеющего опыт в проведении химиотерапии. Его применение должно осуществляться квалифицированными онкологами или другими медицинскими работниками, специализирующимися на применении цитотоксических агентов. Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели. Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначается с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) каждые 3 недели. Йонделис вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения ПЛД в дозе 30 мг/м2. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций ПЛД, начальная доза вводится со скоростью не более 1 мг/мин. Если реакции на инфузию не наблюдается, последующие инфузии ПЛД можно вводить в течение одного часа (см. также сводную характеристику пегилированного липосомального доксорубицина). Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до инфузии ПЛД (при комбинированной терапии) или Йонделис (при монотерапии); не только как противорвотное средство для профилактики, но и потому, что оно оказывает гепатопротекторное действие. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях: - абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,500/мм3 - количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 - концентрация билирубина, не превышающей верхнюю границу нормы - активность щелочной фосфатазы, не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы или гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), если увеличение может иметь костный характер) - альбумин ≥ 25 г/л - аланин-аминотрансфераза (АЛТ) или аспартат-аминотрансфераза (АСТ), не превышающих более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы - клиренс креатинина ≥ 30мл/мин (монотерапия), креатинин сыворотки крови ≤ 1,5мг/дл (≤ 132 6 моль/л) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (комбинированная терапия) - креатинфосфокиназа ≤ 2,5 х верхней границы нормы - гемоглобин ≥ 9 г/дл. Повторные инфузии препарата Йонделис тоже проводят только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель для достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям. Дополнительный мониторинг гематологических параметров билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и КФК следует проводить еженедельно в течение первых двух циклов терапии и, по крайней мере, один раз между курсами лечения в последующих циклах. Во всех циклах необходимо принимать одну и ту же дозу при условии, что не наблюдается токсичности 3-4 степени, и пациент соответствует вышеуказанным критериям. Корректировка дозы в ходе лечения Перед повторным лечением пациенты должны соответствовать вышеперечисленным критериям. Дозу препарата при следующей инфузии снижают на один уровень при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений: - нейтропения <500/мм3, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией - тромбоцитопения <25,000/мм3 - повышение билирубина >верхней границы нормы и/ или щелочной фосфатазы >2,5 х верхней границы нормы - повышение аминотрансферазы (АЛТ или АСТ) >2,5 х верхней границы нормы (монотерапия) или >5 х верхней границы нормы (комбинированная терапия), не нормализовавшееся к 21 дню цикла - любые другие нежелательные реакций 3 или 4 степени тяжести (такие как тошнота, рвота, слабость). После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть снижена (см. ниже). Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах в соответствии с местными стандартными руководствами. Таблица 1. Корректировка дозы Йонделиса (в монотерапии при саркоме мягких тканей или в комбинированной терапии для лечения рака яичников) и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) Саркома мягких тканей — Рак яичников Йонделис — Йонделис — ПЛД Начальная доза — 1,5 мг/м2 — мг/м2 — 30 мг/м2 Первое уменьшение — 1,2 мг/м2 — 0,9 мг/м2 — 25 мг/м2 Второе уменьшение — 1 мг/м2 — 0,75 мг/м2 — 20 мг/м2 Для получения более полной информации о режимах дозирования ПЛД см.Общую характеристику препарата ПЛД. В случае необходимости дальнейшего снижения дозы следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Метод и путь введения Рекомендуется введение через центральную внутривенную систему для вливания. Препарат для внутривенного вливания До внутривенного введения препарат Йонделис восстанавливается, а затем дополнительно разбавляется перед внутривенной инфузией. При приготовлении инфузионного раствора необходимо использовать соответствующую технику асептики (см. инструкции по восстановлению и разбавлению). При комбинированном приеме с ПЛД, внутривенный катетер после введения ПЛД до введения препарата Йонделис должен быть тщательно промыт раствором глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций. Не допускается применение любого другого растворителя, кроме раствора глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций, поскольку это может вызвать преципитацию ПЛД. Для ознакомления со специальными мерами предосторожности при применении ПЛД обратитесь к общей характеристике данного препарата. Инструкции по восстановлению Каждый флакон, содержащий 1 мг трабектедина, должен быть восстановлен 20 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл, он требует дополнительного разбавления и предназначен только для однократного использования. Для введения 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон используется шприц. Потрясите флакон до полного растворения. Восстановленный раствор представляет собой чистый, бесцветный или немного желтоватый раствор, свободный от видимых инородных тел. Восстановленный раствор содержит 0,05 мг/мл трабектедина. Он требует дальнейшего разбавления и предназначен только для однократного использования. Инструкции по разбавлению Восстановленный раствор должен быть разбавлен раствором хлористого натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствором глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций. Необходимый объем рассчитывается следующим образом: ППТ (м2) х индивидуальная доза (мг/м2) Объем (мл) = ---------------------------------------------------- 0,05мг/мл где ППТ — площадь поверхности тела Если введение будет производиться через центральную систему для внутривенного вливания, необходимый объем восстановленного раствора должен быть удален из флакона и добавлен в инфузионный мешок, содержащий > 50 мл растворителя (раствор хлористого натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций), концентрация трабектедина в инфузионном растворе при этом < 0,030 мг/мл. Если использовать центральную систему для внутривенного вливания не представляется возможным, и будет использоваться периферийная система для внутривенного вливания, восстановленный раствор должен быть добавлен в инфузионный мешок, содержащий ≥ 1,000 мл растворителя (раствор хлористого натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций). Раствор для парентерального введения до применения необходимо визуально оценить на предмет наличия посторонних тел. Как только инфузия приготовлена, ее следует использовать немедленно. Инструкции по хранению и утилизации Йонделис – цитотоксичный противораковый лекарственный препарат, и также как другие потенциально токсичные лекарственные препараты, его следует использовать с особой осторожностью. Необходимо следовать руководствам по соответствующему обращению и утилизации цитотоксичных лекарственных средств. Персонал должен быть обучен правильной технике растворения и разбавления лекарственного препарата, при выполнении которых необходимо надевать защитную одежду, включающую маску, защитные очки и перчатки. Беременные женщины не должны допускаются к работе с данным лекарственным средством. При случайном попадании на кожу, в глаза или слизистую оболочку необходимо немедленно промыть данный участок обильным количеством воды. Не было обнаружено несовместимости между препаратом Йонделис, стеклянным флаконом типа 1, мешками и системами для внутренних инфузий, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена, полиизопреновыми резервуарами и титановой имплантируемой системой для сосудистого доступа. Весь неиспользованный остаток лекарственного средства или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными нормативными требованиями. Длительность лечения В клинических испытаниях не было заранее определенных ограничений на количество вводимых циклов. Лечение продолжалось, пока не отмечалось клиническое улучшение. Йонделис применялся в течение 6 или более циклов у 29,5% и 52% пациентов, при монотерапии и при комбинированной терапии, соответственно. Монотерапия и комбинированная терапия применялись до 38 и 21 циклов, соответственно. У пациентов, получивших несколько циклов лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

- гиперчувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ - серьезные сопутствующие или неконтролируемые инфекции. - кормление грудью - совместное применение с вакциной против желтой лихорадки - детский и подростковый возраст до 18 лет

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным). Очень часто • инфекция с нейтропенией • нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения • снижение аппетита • головная боль • нарушение дыхания, кашель • боль в животе, тошнота, рвота, запор, понос, стоматит • увеличение аланин-аминотрансферазы, увеличение аспартат-аминотрансферазы, увеличение щелочной фосфатазы крови, увеличение уровня билирубина • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии • боль в спине, повышение уровня креатина в крови, фосфокиназы • усталость, повышение температуры тела, отек, воспаление слизистой оболочки • увеличение уровня креатинина, уменьшение альбумина крови Часто • сепсис • фебрильная нейтропения • обезвоживание, гипокалиемия • бессонница • головокружение, нарушение глотания, периферическая сенсорная нейропатия, обморок • сердцебиение*, нарушение функции левого желудочка • снижение давления, приливы • легочная эмболия* • диспепсия • повышение уровня гамма-глутамилтрансфераза • сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи* • боль в мышцах, боль в суставах • реакции в месте введения • потеря веса Нечасто • септический шок • синдром повышенной проницаемости капилляров • отек легких • рабдомиолиз • экстравазация, некроз мягких тканей Редко: • почечная недостаточность Описание отдельных нежелательных реакций Наиболее часто встречающиеся побочные реакции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Нейтропения - наиболее частая гематологическая токсичность. Начало нейтропении быстрое и обратимое, и она редко связана с лихорадкой или инфекцией. Максимальное снижение уровня нейтрофилов возникает в среднем через 15 дней и восстанавливается в течение недели. Анализ на цикл, проведенный у пациентов, проходящих режим монотерапии, выявил нейтропению 3 и 4 стадии в примерно 19% и 8% соответственно. У данной группы пациентов фебрильная нейтропения возникала у 2% пациентов в 1% циклов. Тромбоцитопения Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, наблюдались у <1% пациентов, проходящих режим монотерапии. Анализ за цикл, проведенный у этих пациентов, показал тромбоцитопению 3 и 4 степени примерно в 3% и <1% циклов соответственно. Анемия Анемия возникала у 93% и 94% пациентов, получавших монотерапию и комбинированный режим, соответственно. Процент пациентов с анемией на исходном уровне составлял 46% и 35% соответственно. Анализ за цикл, проведенный у пациентов, получавших режим монотерапии, показал анемию 3 и 4 степени примерно в 3% и 1% циклов соответственно. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня АЛТ/АСТ Среднее время достижения максимального значения 5 дней как для АЛТ, так и для АСТ. Большинство значений снизилось до 1 степени или исчезло к 14-15 дню. Анализ, проводимый раз в цикл у пациентов, проходящих режим монотерапии, выявил увеличение АЛТ/АСТ 3 степени примерно в 12% и 20% циклов соответственно. 4 степень увеличения АЛТ/АСТ наблюдалась в 1% и 2% циклов соответственно. Большинство увеличений уровня трансаминаз снижалось до 1 уровня или до уровня, на котором пациент находился до начала лечения в течение 15 дней в менее чем в 2% циклов, это занимало более 25 дней и не имело кумулятивного характера, но показало тенденцию к менее значительному повышению с течением времени. Гипербилирубинемия Билирубин достигал максимального значения примерно через неделю после начала терапии и исчезает примерно через две недели после начала. Функциональные тесты печени, позволяющие прогнозировать тяжелую токсичность (согласно прогностическому индикатору тяжелого лекарственного поражения печени Hy's law), и клинические проявления серьезных поражений печени проявлялись нечасто с менее 1% случаев индивидуальных признаков и симптомов, включая желтуху, гепатомегалию или боль в печени. Смертность при наличии повреждения печени произошла менее чем у 1% пациентов в обоих режимах. Другие побочные реакции Печеночная недостаточность Сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, лечившихся трабектедином, как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых условиях. Некоторые потенциальные факторы риска, которые, возможно, способствовали усилению токсичности трабектедина, наблюдаемого в этих случаях были: несоответствующее дозирование, потенциальное взаимодействие СYРЗА4 из-за нескольких конкурирующих субстратов СYРЗА4 или ингибиторов СYР3А4, или отсутствие профилактики дексаметазоном. Синдром повышения проницаемости сосудов (СППС): сообщалось о случаях СППС при терапии трабектедином (включая случаи со смертельным исходом). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Данные об эффектах передозировки трабектедина ограничены. К наиболее ожидаемым явлениям токсичности можно отнести гастроэнтерологические нарушения, подавление деятельности костного мозга и гепатотоксичность. В настоящее время не существует специального антидота для трабектедина. В случаях передозировки пациента необходимо тщательно обследовать и начать симптоматическую поддерживающую терапию.

Нейтропения и тромбоцитопения Часто сообщалось о случаях нейропении и тромбоцитопении З и 4 степени, связанных с применением Йонделис. Необходимо провести полный анализ крови исходный уровень, включающий определение лейкоцитарной формулы и подсчет количества тромбоцитов, в начале лечения, еженедельно во время первых двух циклов и затем, однократно между циклами. Пациенты, у которых наблюдается повышение температуры, должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. В этом случае необходимо немедленно начать активную поддерживающую терапию. Йонделис не стоит принимать пациентам с исходным уровнем количества нейтрофилов менее 1,500 клеток/мм3 и количества тромбоцитов менее 100,000 клеток/мм3. Если серьезная нейтропения (АКН <500 клеток/мм3) длится более 5 дней или сопряжена с появлением жара или инфекции, рекомендуется уменьшение дозы. Тошнота и рвота Всем пациентам для профилактики тошноты и рвоты должны быть назначены кортикостероиды, например, дексаметазон. Рабдомиолиз и серьезное повышение креатинфосфокиназы (>5 х верхней границы нормы) Трабектедин не должен применяться у пациентов с уровнем креатинфосфокиназы >2.5 х верхней границы нормы. Отмечались нечастые случаи проявления рабдомиолиза, как правило, связанные с миелотоксичностью, случаи серьезного отклонения функциональных проб печени и/или почечная или мультиорганная недостаточность. Поэтому, если у пациента наблюдается любое из этих проявлений токсичности или мышечная слабость, или боли в мышцах, необходимо тщательно контролировать уровень креатинфосфокиназы. При появлении рабдомиолиза необходимо как можно скорее принять поддерживающие меры, такие как парентеральная гидрация, алкалинизация мочи и диализ. Применение Йонделиса следует прекратить до полного выздоравливания пациента. При совместном применении с трабектедином лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом (например, статинов) необходимо соблюдать осторожность, так как риск появления рабдомиолиза может увеличиться. Нарушения в функциональных пробах печени У большинства пациентов отмечались обратимые острое повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Препарат Йонделис не должен применяться у пациентов с повышенным уровнем билирубина. Для пациентов с повышенным уровнем АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами, может потребоваться коррекция дозы. Реакции в месте введения Настоятельно рекомендуется введение через центральную венозную линию. При введении трабектедина через периферийную систему для внутреннего вливания у пациентов могут потенциально развиться серьезные реакции в месте введения. Экстравазация трабектедина может вызвать некроз тканей, требующий санации раневой полости. При экстравазации трабектедина нет специального антидота, с ней следует бороться посредством местных стандартных практик. Аллергические реакции Во время постмаркетингового опыта, реакции гиперчувствительности с очень редкими случаями возникновения фатальных исходов, были зарегистрированы в связи с применением трабектедина в монотерапии или в сочетании с ПЛД. Дисфункция сердца Рекомендуется контролировать пациентов на наличие побочных эффектов, связанных с сердечной деятельностью, или дисфункции миокарда. Следует тщательно обследовать работу сердца, включая определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиограммы или многослойного сканирования (MUGA) до начала приема трабектедина и с интервалом 2-3 месяца после этого, до прекращения терапии трабектедином. Пациенты с ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы (ФВЛЖ <НПН), получившие высокие дозы антрациклинов >300 мг/м2, в возрасте> 65 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (особенно у лиц, принимающих кардиологические препараты) могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции при лечении трабектедином в качестве монотерапии или в комбинации с доксорубицином. Для пациентов с побочными эффектами со стороны сердца 3 или 4 степени, указывающими на кардиомиопатию, или для пациентов с ФВЛЖ, снижающейся ниже НДН (оценивается как абсолютное снижение ФВЛЖ на ≥15% или <НПН с абсолютным снижением до ≥5%), прием трабектедина следует прекратить. Синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК) При применении трабектедина отмечались случаи СППК. При возникновении таких симптомов СППК (включая случаи со смертельным исходом), как отеки неизвестной этиологии с наличием или отсутствием артериальной гипотензии, следует измерить концентрацию альбумина. Быстрое снижение концентрации альбумина может являться показателем СППК. При подтверждении диагноза СППК и исключения других возможных причин вышеописанных симптомов, следует приостановить терапию трабектедина и незамедлительно начать соответствующую терапию СППК. Специальные предупреждения Печеночная недостаточность Перед началом лечения препаратом Йонделис показатели функции печени пациентов должны отвечать определенным критериям. Поскольку при печеночной недостаточности системное воздействие трабектедина повышается в среднем в два раза, что может привести к повышению риска токсичности, необходимо осуществлять тщательное наблюдение и, при необходимости провести коррекцию дозы у пациентов с клинически значимыми заболеваниями печени, такими как активный хронический гепатит. Пациентам с повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови применение трабектедина противопоказано. Почечная недостаточность До начала лечения и в процессе его проведения необходимо контролировать клиренс креатинина. Монотерапия препаратом Йонделис и его прием с другими лекарственными средствами не должны применяться для лечения пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин и <60 мл/мин, соответственно. Вспомогательные вещества Калий Данный лекарственный препарат содержит калий, менее 1 ммоль (39 мг) на флакон, то есть по сути «не содержит калия». Применение в педиатрии Препарат не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования на предмет определения эффекта трабектедина на возможность управлять автомобилем и механизмами не проводились. У пациентов, принимающих трабектедин, возникали утомляемость и/ или слабость. Пациенты, испытывающие данные симптомы во время лечения трабектедином не должны управлять автомобилем и транспортными механизмами.

Клинических данных о воздействии на беременность недостаточно. Тем не менее, основываясь на известных данных о механизме действия, прием трабектедина во время беременности может стать причиной серьезных пороков развития. При приеме у беременных крыс трабектедин пересекал плацентарный барьер. Трабектедин не должен применяться во время беременности. При наступлении беременности во время лечения, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода, и состояние ее здоровья необходимо тщательно контролировать. При приеме трабектедина на поздних сроках беременности необходимо тщательно контролировать потенциальные побочные эффекты у новорожденного. Не известно, выделяется ли трабектедин с грудным молоком человека. Выделение с грудным молоком не было изучено и у животных. Кормление грудью противопоказано во время приема трабектедина и в течение 3 месяцев после его окончания.

Следует избегать совместного приема препарата Йонделис с потенциальными ингибиторами фермента СYРЗА4. Если это не представляется возможным, необходимо тщательно контролировать появление симптомов токсичности и рассмотреть возможность снижения дозы трабектедина. При совместном применении с трабектедином лекарственных средств, связанных с гепатотоксичностью необходимо соблюдать осторожность, так как риск появления гепатотоксичности может увеличиться. Совместное применение трабектедина с фенитоином может привести к снижению абсорбции фенитоина, что может вызвать обострение судорог. Совместное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется, и противопоказано с вакциной против желтой лихорадки. Другое Необходимо исключить прием алкоголя при лечении трабектедином. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 8 месяцев после окончания лечения, и при возникновении беременности немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины фертильного возраста также должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев по окончании лечения.

Срок хранения 3 года. После растворения химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 30 часов при температуре 25оС. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения При температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!