Кабометикс таблетки 20 мг

Состав на 1 таблетку: 20 мг активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 20 мг - 25,34 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-102) 31,08 мг, лактоза безводная (60М) 15,54 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 2,400 мг, натрия кроскармеллоза 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,240 мг, магния стеарат 0,600 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 3,200 мг. 40 мг активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 40 мг - 50,69 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102) 62,16 мг, лактоза безводная (60М) 31,07 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,480 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 6,400 мг. 60 мг активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 60 мг - 76,03 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102) 93,24 мг, лактоза безводная (60М) 46,61 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,400 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,720 мг, магния стеарат 1,800 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 9,600 мг. Состав Опадрай® желтый (03K92254): гипромеллоза (НРМС) 2910, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «20» на другой стороне (для дозировки 20 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, треугольной формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «40» на другой стороне (для дозировки 40 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «60» на другой стороне (для дозировки 60 мг).

Почечно-клеточный рак Препарат Кабометикс показан к применению в качестве монотерапии для лечения распространённого почечно-клеточного рака: - у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; - у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия). Препарат Кабометикс в комбинации с ниволумабом предназначен в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов. Гепатоцеллюлярного рака печени Препарат Кабометикс показан к применению в качестве монотерапии для лечения гепатоцеллюлярного рака печени у взрослых пациентов после предшествующей терапии сорафенибом. Дифференцированный рак щитовидной железы Препарат Кабометикс показан к применению у взрослых пациентов в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного и метастатического дифференциированного рака щитовидной железы, резистентного или не подходящего для радиойодтерапии (РЙТ), при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии.

Код АТX L01ХЕ26 Механизм действия Кабозантиниб представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы, вовлеченные в рост опухоли и ангиогенез, ремоделирование костной ткани, лекарственную устойчивость и метастазирование. Кабозантиниб оценивали по его ингибирующей активности против целого ряда киназ и идентифицировали как ингибитор рецепторов МЕТ (белок-рецептор фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2. Фармакодинамические эффекты В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазирования на значительном количестве моделей опухолей. Кардиоэлектрофизиология Увеличение от исходного уровня в интервале QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10-15 мс на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг ежедневно) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. Этот эффект не был связан с изменением морфологии сердечного сигнала или новых ритмов. Никакие пациенты, получавшие кабозантиниб, в этом исследовании не имели подтвержденного QTcF> 500 мс, также как любые пациенты с почечно-клеточным раком, принимающие кабозантиниб, в исследованиях (в дозе 60 мг). Клиническая эффективность и безопасность Почечно-клеточный рак Контролируемое исследование с участием пациентов с ПКР после предшествующей таргетной терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (METEOR). Безопасность и эффективность препарата Кабометикс для лечения почечно-клеточного рака после предшествующей таргетной терапии эндотелиальным фактором роста (VEGF) оценивали в рандомизированном многоцентровом исследовании фазы 3 (METEOR). Пациенты (N = 658) с распространенным почечно-клеточным раком с компонентом паренхиматозной клетки новообразований, которые ранее принимали по меньшей мере 1 предшествующий ингибитор VEGF рецепторной тирозинкиназы (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1), чтобы получать кабозантиниб (N = 330) или эверолимус (N = 328). Пациенты могли получать другое предшествующее лечение, включая VEGF-таргетные цитокины и антитела, запрограммированный рецептор смерти 1 (PD-1) или его лиганды. Допускались пациенты с метастазами в мозг, получающие лечение. Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) оценивалась с помощью заслепленным независимого радиологического наблюдательного комитета, а первичный анализ проводился среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ORR) и общая выживаемость (ОС). Оценки опухолей проводились каждые 8 ​​недель в течение первых 12 месяцев, затем каждые 12 недель после этого. Демографические исходные данные и характеристики заболевания были схожими между группами кабозантиниб и эверолимус. Большинство пациентов были мужчинами (75%), средний возраст которых составлял 62 года. Семьдесят один процент (71%) получили только один предшествующий VEGFR TKI; 41% пациентов получали сунитиниб в качестве единственного предшественника VEGFR TKI. Согласно критериям Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, критерии для категории прогноза риска, 46% были благоприятными (0 факторов риска), 42% были промежуточными (1 фактор риска), а 13% были высокими (2 или 3 фактора риска). У 54% (54%) пациентов было 3 или более органа с метастатическим заболеванием, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3 - 20,5) для пациентов, получавших кабозантиниб и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) для пациентов, получавших эверолимус. Статистически значимое улучшение PFS было продемонстрировано у кабозантиниб по сравнению с эверолимусом (Рис. 1 и Таблица 4). Запланированный промежуточный анализ ОС проводился во время анализа PFS и не достигал промежуточной границы для статистической значимости (202 события, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). В последующем незапланированном промежуточном анализе ОС было продемонстрировано статистически значимое улучшение для рандомизированных пациентов, принимающих Кабометикс, по сравнению с эверолимусом (320 случаев, медиана 21,4 месяца против 16,5 месяцев, HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Рис. 2). Сравнимые результаты для ОС наблюдались с последующим анализом (описательным) при 430 событиях. Исследовательский анализ PFS и ОС в популяции ITT также показал согласованные результаты в пользу кабозантиниб по сравнению с эверолимусом в разных подгруппах в зависимости от возраста (<65 против ≥65), пола, группы риска MSKCC (благоприятный, средний, высокий), статуса ECOG (0 против 1), времени от постановки диагноза до рандомизации (<1 года против ≥1 года), MET статуса опухоли (высокий по сравнению с низким и неизвестным), метастаз в кости (отсутствие или наличие), висцеральных метастаз (отсутствие по сравнению с присутствием), висцеральных и костных метастаз (отсутствие по сравнению с наличием)), количества предшествующих VEGFR-TKI (1 против ≥2), длительности первой терапии VEGFR-TKI (≤6 месяцев против> 6 месяцев). Описание частоты объективного ответа приведены в Таблице 5. Рис. 1: Кривая Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования с помощью обзора независимого радиологического комитета, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (первые 375 пациентов рандомизированы) КабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусВероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияЧисло при риске:КабометиксЭверолимусЧисло при риске:КабометиксЭверолимусМесяцыМесяцы Таблица 4: Резюме результатов PFS с помощью обзора независимого радиологического комитета, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (METEOR) Первичный PFS анализ популяции — ITT-популяция Конечная точка — Кабометикс — Эверолимус — Кабометикс — Эверолимус N = 187 — N = 188 — N = 330 — N = 328 Медиана PFS (95% ДИ), месяцы — 7.4 (5.6, 9.1) — 3.8 (3.7, 5.4) — 7.4 (6.6, 9.1) — 3.9 (3.7, 5.1) HR (95% ДИ), pзначение1 — 0.58 (0.45, 0.74), p<0.0001 — 0.51 (0.41, 0.62), p<0.0001 1 - стратифицированный лог-ранговый критерий Рис. 2: Кривая Каплана Мейера общей выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (METEOR) Вероятность общей выживаемости Вероятность общей выживаемости Число при риске:КабометиксЭверолимусЧисло при риске:КабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусМесяцыМесяцы Таблица 5: Резюме результатов ORR с помощью обзора независимого радиологического комитета (IRC) и обзора исследователя, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) Первичный анализ ORR ITT-популяции (IRC) — ORR на обзоре исследователя ITT-популяции Конечная точа — Кабометикс — Эверолимус — Кабометикс — Эверолимус N = 330 — N = 328 — N = 330 — N = 328 ORR (только частичные ответы) (95% ДИ) — 17% (13%, 22%) — 3% (2%, 6%) — 24% (19%, 29%) — 4% (2%, 7%) pзначение1 — p<0.0001 — p< 0.0001 Частичные ответы — 17% — 3% — 24% — 4% Медиана времени до первого ответа, месяцы (95% ДИ) — 1.91 (1.6, 11.0) — 2.14 (1.9, 9.2) — 1.91 (1.3, 9.8) — 3.50 (1.8, 5.6) Стабильное течение болезни, как лучший ответ — 65% — 62% — 63% — 63% Прогрессирование заболевания как лучший ответ — 12% — 27% — 9% — 27% 1 – критерий согласия Пирсона Клинические данные у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN) Безопасность и эффективность Кабометикс для лечения почечно-кдеточного рака без предшествующей терапии оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее не леченным, локально распространенным или метастатическим гепатоцеллюлярным раком печени с компонентом паренхиматозной клетки новообразований были рандомизированы (1: 1), чтобы получать кабозантиниб (N = 79) или сунитиниб (N = 78). Пациенты должны были иметь промежуточный или высокий риск заболевания, как это определено в категориях групп риска Международной метастатической баз данных (IMDC) при почечно-клеточном раке. Пациенты были стратифицированы с помощью группы риска IMDC и наличием метастазов в кости (да / нет). Приблизительно 75% пациентов имели нефрэктомию до начала лечения. Для промежуточного риска заболевания были выполнены один или два из следующих факторов риска, в то время как при высоком риске были удовлетворены три или более фактора: время от постановки диагноза почечно-клеточный рак до системного лечения <1 год, Hgb <LLN, исправленный кальций> ULN, KPS <80%, количество нейтрофилов> ULN и количество тромбоцитов> ULN. Первичной конечной точкой была PFS. Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ORR) и общая выживаемость (ОS). Оценки опухоли проводились каждые 12 недель. Базовые демографические характеристики и характеристики заболевания были схожими между кабозантиниб и сунитинибом. Большинство пациентов были мужчинами (78%) со средним возрастом 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC составляло 81% промежуточного (1-2 фактора риска) и 19% - высокого (≥3 фактора риска). Большинство пациентов (87%) имели статус работоспособности ECOG 0 или 1; 13% имели статус эффективности ECOG 2. У тридцати шести (36%) пациентов были метастазы в кости. Статистически значимое улучшение PFS, ретроспективно оцениваемое слепым Независимым радиологическим комитетом (IRC), было продемонстрировано для кабозантиниб по сравнению с сунитинибом (Рис. 3 и Таблица 6). Результаты анализа Исследователя и анализа IRC-анализа PFS были согласованы. Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ поазали благоприятный эффект с кабозантиниб по сравнению с сунитинибом с большей активностью у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом МЕТ (HR = 0,32 (0,16, 0,63) против 0,67 (0,37, 1.23)) соответственно. Лечение препаратом кабозантиниб было связано с тенденцией к увеличению выживаемости по сравнению с сунитинибом (Таблица 6). Исследование не проводилось для анализа ОС, а данные незрелые. Результаты оценки уровня объективного ответа (ORR) приведены в Таблице 6. Рис. 3: Кривая Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования с помощью IRC у пациентов с почечно-клеточным раком не получавших предварительного лечения Число при риске:КабометиксСунитинибЧисло при риске:КабометиксСунитинибКабометиксСунитиниб КабометиксСунитиниб Вероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияМесяцыМесяцы Таблица 6: Результаты эффективности у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (ITT-популяция, CABOSUN) Кабометикс (N=79) — Сунитиниб (N=78) Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) с помощью IRC a Медиана PFS в месяцах (95% ДИ) — 8.6 (6.2, 14.0) — 5.3 (3.0, 8.2) HR (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.48 (0.32, 0.73) Двустороння логарифмическая категория р-значения: стратифицировано b — p=0.0005 Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) с помощью исследователя Медиана PFS в месяцах (95% ДИ) — 8.3 (6.5, 12.4) — 5.4 (3.4, 8.2) HR (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.56 (0.37, 0.83) Двустороння логарифмическая категория р-значения: стратифицировано b — p=0.0042 Общая выживаемость Медиана OS в месяцах (95% ДИ) — 30.3 (14.6, NE) — 21.0 (16.3, 27.0) HR (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.74 (0.47, 1.14) Частота объективного ответа n (%) с помощью IRC Полный ответ — 0 — 0 Частичный ответ — 16 (20) — 7 (9) ORR (только частичные ответы) — 16 (20) — 7 (9) Стабильное течение заболевания — 43 (54) — 30 (38) Прогрессирование заболевания — 14 (18) — 23 (29) Частота объективного ответа n (%) с помощью исследователя Полный ответ — 1 (1) — 0 Частичный ответ — 25 (32) — 9 (12) ORR (только частичные ответы) — 26 (33) — 9 (12) Стабильное течение заболевания — 34 (43) — 29 (37) Прогрессирование заболевания — 14 (18) — 19 (24) а – согласно ЕС цензурированию b - факторы стратификации на IxRS включающих категорию рисков IMDC (промежуточный риск, высокий риск и метастазирование кости (да, нет) с - Оценивается с использованием модели пропорциональной опасности Кокса, скорректированной с учетом коэффициентов стратификации на IxRS. Коэффициент опасности <1 указывает на выживаемость без прогрессирования в пользу кабозантиниба. Рандомизированное исследование фазы 3 кабозантиниба в комбинации с ниволумабом против сунитиниба (CA2099ER) Безопасность и эффективность кабозантиниба 40 мг внутрь ежедневно в комбинации с ниволумабом 240 мг внутривенно каждые 2 недели в качестве первой линии лечения распространенного/метастатического почечно-клеточного рака оценивалась в рандомизированном открытом исследовании фазы 3 (CA2099ER). В исследование были включены пациенты (18 лет и старше) с распространенным или метастатическим почечно-клеточным раком со светлоклеточным компонентом, степенью оценки общего состояния пациента по шкале Карновского (KPS)> 70% и поддающимся измерению заболеванием согласно RECIST v1.1, независимо от их статуса PD-L1 или группы риска IMDC. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием или другими заболеваниями, требующими системной иммуносупрессии, пациенты, которые ранее получали лечение антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4, пациенты с плохо контролируемой гипертензией, несмотря на гипотензивную терапию, с активными метастазами в мозг и с неконтролируемой надпочечниковой недостаточностью. Пациенты были стратифицированы по прогностической шкале IMDC, экспрессии опухоли PD-L1 и региону. В общей сложности 651 пациент был рандомизирован для приема кабозантиниба 40 мг один раз в день перорально в сочетании с ниволумабом 240 мг (n = 323), вводимого внутривенно каждые 2 недели, или сунитиниба (n = 328) 50 мг в день, вводимого перорально в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности при приеме ниволумаба до 24 месяцев. Лечение, выходящее за рамки установленного исследователем прогрессирования RECIST версии 1.1, разрешалось, если пациент имел клиническую пользу и переносил исследуемый препарат, как определил исследователь. Первую оценку опухоли после исходного уровня проводили через 12 недель (± 7 дней) после рандомизации. Последующие оценки опухоли проводились каждые 6 недель (± 7 дней) до 60 недели, затем каждые 12 недель (± 14 дней) до рентгенологического прогрессирования, подтвержденного слепым независимым центральным обзором (BICR). Первичным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS), определенная с помощью BICR. Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость (OS) и частота объективного ответа (ORR) как ключевые вторичные конечные точки. Исходные характеристики в целом были сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 61 год (диапазон: 28-90) с 38,4% ≥ 65 лет и 9,5% ≥ 75 лет. Большинство пациентов были мужчинами (73,9%) и белыми (81,9%). Восемь процентов пациентов были азиатами, 23,2% и 76,5% пациентов имели исходный KPS от 70 до 80% и от 90 до 100%, соответственно. Распределение пациентов по категориям риска IMDC было 22,6% благоприятным, 57,6% промежуточным и 19,7% плохим. Что касается экспрессии PD-L1 опухоли, 72,5% пациентов имели экспрессию PD-L1 <1% или неопределенную, а 24,9% пациентов имели экспрессию PD-L1 ≥ 1%. У 11,5% пациентов были опухоли с саркоматоидными признаками. Средняя продолжительность лечения составляла 14,26 месяца (диапазон: 0,2–27,3 месяца) у пациентов, получавших кабозантиниб с ниволумабом, и 9,23 месяца (диапазон: 0,8–27,6 месяцев) у пациентов, принимавших сунитиниб. Исследование продемонстрировало статистически значимое преимущество в отношении PFS, OS и ORR для пациентов, рандомизированных для лечения кабозантинибом в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунитинибом. Результаты первичного анализа эффективности (минимальный период наблюдения 10,6, средний период наблюдения 18.1 месяцев) представлены в Таблице 7. Таблица 7: Результаты эффективности (CA2099ER) ниволумаб + кабозантиниб (N=323) — сунитиниб (N=328) Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) в соответствии с BICR События — 144 (44.6%) — 191 (58.2%) Отношение рискова — 0.51 95% ДИ — (0.41, 0.64) р-значениеb,с — < 0.0001 Медиана (95% ДИ)d — 16.59 (12.45, 24.94) — 8.31 (6.97, 9.69) Общая выживаемость (OS) События — 67 (20.7%) — 99 (30.2%) Отношение рискова — 0.60 98.89% ДИ — (0.40, 0.89) р-значениеb,с,е — 0.0010 Медиана (95% ДИ) — N.E. — N.E. (22.6, N.E.) Уровень (95% ДИ) 6 месяцев — 93.1 (89.7, 95.4) — 86.2 (81.9, 89.5) ORR в соответствии с BICR (CR + PR) — 180 (55.7%) — 89 (27.1%) (95% ДИ) f — (50.1, 61.2) — (22.4, 32.3) Разница в ORR (95% ДИ) g — 28.6 (21.7, 35.6) р-значениеh — < 0.0001 Полный ответ (CR) — 26 (8.0%) — 15 (4.6%) Частичный ответ (PR) — 154 (47.7%) — 74 (22.6%) Стабильное течение заболевания (SD) — 104 (32.2%) — 138 (42.1%) Средняя продолжительность ответаd Месяцы (порядок) — 20.17 (17.31, N.E.) — 11.47 (8.31, 18.43) Среднее время до ответа Месяцы (порядок) — 2.83 (1.0-19.4) — 4.17 (1.7-12.3) а Стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса. Соотношение рисков - ниволумаб и кабозантиниб по сравнению с сунитинибом. b Двусторонние p-значения из регулярного стратифицированного логрангового теста c Логранговый критерий, стратифицированный по шкале прогностического риска IMDC (0, 1-2, 3-6), экспрессии опухоли PD-L1 (≥ 1% по сравнению с <1% или неопределенно) и региону (США / Канада / Западная Европа / Северная Европа, остальные страны мира), как указано в IRT. d На основе оценок Каплана-Мейера. e Граница статистической значимости p-значение <0,0111. f ДИ на основе метода Клоппера и Пирсона. g Скорректированная по стратам разница в частоте объективного ответа (ниволумаб + кабозантиниб - сунитиниб) на основе данных DerSimonian и Laird h Двустороннее значение p из теста CMH. NE = неоценимый Первичный анализ PFS включал цензурирование для новой противоопухолевой терапии (Таблица 7). Результаты по PFS с цензурированием и без него для новой противоопухолевой терапии были согласованными. Преимущество PFS наблюдалось в группе кабозантиниба в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунитинибом независимо от экспрессии опухоли PD-L1. Медиана PFS для экспрессии опухоли PD-L1 ≥ 1% составила 13,08 для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 4,67 месяцев в группе сунитиниба (HR = 0,45; 95% ДИ: 0,29, 0,68). При экспрессии PD-L1 в опухоли <1% средняя PFS составляла 19,84 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 9,26 месяца в группе сунитиниба (HR = 0,50; 95% ДИ: 0,38, 0,65). Преимущество PFS наблюдалось группе кабозантиниба в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунтинибом независимо от категории риска (IMDC). Медиана PFS для группы низкого риска не была достигнута для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и составила 12,81 месяца в группе сунитиниба (HR = 0,60; 95% ДИ: 0,37, 0,98). Медиана PFS для группы промежуточного риска составила 17,71 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 8,38 месяца в группе сунитиниба (HR = 0,54; 95% ДИ: 0,41, 0,73). Медиана PFS для группы высокого риска составляла 12,29 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 4,21 месяца в группе сунитиниба (HR = 0,36; 95% ДИ: 0,23, 0,58). Обновленный анализ PFS и OS был проведен, когда все пациенты имели минимальный период наблюдения 16 месяцев и средний период наблюдения 23,5 месяца (см. Рисунки 4 и 5). Отношение рисков PFS составило 0,52 (95% ДИ: 0,43; 0,64). Отношение рисков OS составило 0,66 (95% ДИ: 0,50; 0,87). Обновленные данные об эффективности (PFS и OS) в подгруппах для категорий риска IMDC и уровней экспрессии PD-L1 подтвердили исходные результаты. С обновленным анализом медиана PFS была достигнута для благоприятной группы риска. Рис. 4: Кривые Каплана-Мейера PFS (CA2099ER) Сунитиниб (события: 191/328), медиана и 95% ДИ: 8.31 (6.97, 9.69)Сунитиниб (события: 191/328), медиана и 95% ДИ: 8.31 (6.97, 9.69)Ниволумаб + кабозантиниб (события: 142/323), медиана и 95% ДИ: 16.59 (12.45, 24.94)Ниволумаб + кабозантиниб (события: 142/323), медиана и 95% ДИ: 16.59 (12.45, 24.94)Число пациентов при рискеЧисло пациентов при рискеВыживаемость без прогрессирования на BICR (месяцы) Выживаемость без прогрессирования на BICR (месяцы) Вероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Рис. 5: Кривые Каплана-Мейера OS (CA2099ER) СунитинибСунитинибЧисло пациентов при рискеНиволумаб +кабозантинибЧисло пациентов при рискеНиволумаб +кабозантинибСунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Сунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Ниволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEНиволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEВероятность выживаемости Вероятность выживаемости Гепатоцеллюлярный рак печени Контролируемое исследование у пациентов, получавших сорафениб (CELESTIAL) Безопасность и эффективность Кабометикс оценивали в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Фазы 3 (CELESTIAL). Пациенты (N=707) с гепатоцеллюлярным раком печени, не поддающиеся радикальному лечению, и ранее получавшие сорафениб от распространенного заболевания, были рандомизированы (2: 1) для получения кабозантиниб (N = 470) или плацебо (N = 237). Пациенты могли получать еще одну предшествующую системную терапию для распространенного заболевания в дополнение к сорафенибу. Рандомизация была стратифицирована по этиологии заболевания (Вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], Вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или др.), географическому региону (Азия, другие регионы) и наличию внепеченочного распространения заболевания и / или макрососудистых инвазий (Да, Нет). Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОS). Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и частота объективного ответа (ORR), оцененные исследователем с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Оценка опухолей проводилась каждые 8 недель. Субъекты продолжали слепое исследование лечения после прогрессирования радиологического заболевания, пока они испытывали клиническую пользу или до необходимости последующей системной или печеночно-направленной местной противораковой терапии. Переход от плацебо к кабозантинибу не допускался во время слепой фазы лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были одинаковыми между кабозантинибом и плацебо-группами и показаны ниже для всех 707 рандомизированных пациентов. Мужчины: 82% Средний возраст: 64 года. Европеоидный: 56%, азиатский: 34% Показатель общего состояния (PS) по шкале ECOG 0: 53% или PS ECOG 1: 47%. Чайлд-Пью A: 99%, Чайлд-Пью B: 1% Этиология для пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени включала 38% вируса гепатита В (HBV), 21% вируса гепатита С (HCV), 40% других (ни HBV, ни HCV). Наличие макроскопической инвазии сосудов и/или распространения внепеченочной опухоли: 78%, Уровень альфа-фетопротеина (АФП) ≥400 мкг/л: 41%. Локорегионарный трансартериальные эмболизации или хемоинфузии: 44% Лучевая терапия до лечения кабозантинибом: 37% Средняя продолжительность лечения сорафенибом: 5,32 месяца Семьдесят два процента (72%) пациентов получили одну и 28% получили 2 предыдущих схемы системной терапии для распространенного заболевания. Статистически значимое улучшение ОS было продемонстрировано для кабозантиниба по сравнению с плацебо (Таблица 8 и Рисунок 6). Результаты PFS и ORR приведены в Таблице 8. Таблица 8: Результаты эффективности у пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени (ITT-популяция, CELESTIAL) Кабометикс (N=470) — Плацебо (N=237) Общая выживаемость (OS) Медиана OS (95 % ДИ), месяцы — 10.2 (9.1, 12.0) — 8.0 (6.8, 9.4) HR (95% ДИ)1,2 — 0.76 (0.63, 0.92) р-значение1 — p=0.0049 Выживаемость без прогрессирования (PFS)3 Медиана PFS в месяцах (95 % ДИ) — 5.2 (4.0, 5.5) — 1.9 (1.9, 1.9) HR (95% ДИ)1 — 0.44 (0.36, 0.52) р-значение1 — p<0.0001 Оценка точек выживаемости по методу Каплана-Мейера процента пациентов без событий на протяжении 3 месяцев % (95 % ДИ) — 67.0% (62.2%, 71.3%) — 33.3% (27.1%, 39.7%) Частота объективного ответа (ORR), n (%)3 Полная ремиссия (CR) — 0 — 0 Частичный ответ (PR) — 18 (4) — 1 (0.4) ORR (CR + PR) — 18 (4) — 1 (0.4) р-значение1,4 — p=0.0086 Стабилизация заболевания — 282 (60) — 78 (33) Прогрессирование заболевания — 98 (21) — 131 (55) 1 – Двухсторонний стратифицированный логарифмический тест с этиологией заболевания (Вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], Вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или др.), географическим регионом (Азия, другие регионы) и наличием внепеченочного распространения заболевания и/или макрососудистая инвазия (да, нет) в качестве факторов стратификации (по данным IVRS) 2 – оценивается с использованием модели пропорциональной опасности Кокс 3 – по оценке исследователя согласно RECIST 1.1 4-стратифицированный критерий теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) Рис. 6: Кривая Каплана Мейера для общей выживаемости (CELESTIAL) МесяцыМесяцыЧисло при риске:КабометиксПлацебоЧисло при риске:КабометиксПлацебоКабометиксПлацебоКабометиксПлацебоВероятность выживаемости Вероятность выживаемости Рис. 7: Кривая Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования (CELESTIAL) Число при риске:КабометиксПлацебоЧисло при риске:КабометиксПлацебоКабометиксПлацебоКабометиксПлацебоВероятность выживаемости без прогрессированияВероятность выживаемости без прогрессированияМесяцыМесяцы Частота системной нерадиационной и локальной печеночно-направленной системной непротокольной противоопухолевой терапии (NPACT) составила 26% в группе кабозантиниба и 33% в группе плацебо. Субъекты, получающие эти методы лечения, должны были прекратить лечение в рамках исследования. Поисковый цензурирующий анализ общей выживаемости для использования NPACT подтвердил первичный анализ: HR, скорректированный с учетом факторов стратификации (по IxRS), составил 0,66 (95% ДИ: 0,52, 0,84; p-значение стратифицированного логранка = 0,0005). Оценки Каплана-Мейера для средней продолжительности общей выживаемости составляли 11,1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6,9 месяцами в группе плацебо, что составляет примерно 4,2 месяца в медиане. Качество жизни, не зависящее от заболевания (QoL), оценивали с использованием EuroQoL EQ-5D-5L. В первые недели лечения наблюдалось негативное влияние кабозантиниба по сравнению с плацебо на показатель полезности индекса EQ-5D. Только ограниченные данные QoL доступны после этого периода. Дифференцированный рак щитовидной железы Плацебо-контролируемое исследование у взрослых пациентов, ранее получавших системную терапию и невосприимчивых к радиоактивному йоду или не подходящих для него (COSMIC-311). Безопасность и эффективность Кабометикс оценивались в COSMIC-311, рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим заболеванием с дифференцированным раком щитовидной железы, прогрессировавшим после двух предшествующих терапий, нацеленных на VEGFR (включая, но не ограничиваясь ленватинибом или сорафенибом) и были невосприимчивы к радиоактивному йоду или не соответствовали требованиям. Пациенты с поддающимся измерению заболеванием и задокументированным рентгенологическим прогрессированием на рецидив 1,1 по данным исследователя, во время или после лечения TKI, нацеленной на VEGFR, были рандомизированы (N=258) для приема кабозантиниба в дозе 60 мг перорально один раз в день (N=170) или плацебо (N=88). Рандомизация была стратифицирована по предшествующему приему ленватиниба (да или нет) и возрасту (≤ 65 лет против > 65 лет). Соответствующим критериям пациентам, рандомизированным на плацебо, было разрешено перейти на кабозантиниб после подтверждения прогрессирования заболевания независимым комитетом по радиологическому обзору (BIRC). Субъекты продолжали лечение в слепом исследовании до тех пор, пока не наблюдалась клиническая польза или пока не проявилась неприемлемая токсичность. Первичными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (PFS) в популяции ITT и частота объективного ответа (ORR) у первых 100 рандомизированных пациентов, оцененная BIRC в соответствии с RECIST 1.1. Оценка опухоли проводилась каждые 8 недель после рандомизации в течение первых 12 месяцев исследования, затем каждые 12 недель после этого. Общая выживаемость (ОС) была дополнительной конечной точкой. Первичный анализ PFS включал 187 рандомизированных пациентов, 125 из которых получали кабозантиниб и 62 - плацебо. Исходные демографические данные и характеристики заболевания в целом были сбалансированы для обеих групп лечения. Средний возраст составил 66 лет (диапазон от 32 до 85 лет), 51% из которых были старше 65 лет, 13% - старше 75 лет. Большинство пациентов были белыми (70%), 18% пациентов были азиатами и 55% были женщинами. Гистологически у 55% был подтвержден диагноз папиллярной карциномы щитовидной железы, у 48% - фолликулярной карциномы щитовидной железы, включая 17% пациентов с клеточным раком щитовидной железы Хюртле. Метастазы присутствовали у 95% пациентов: легкие - у 68%, лимфатические узлы - у 67%, кости - у 29%, плевра - у 18% и печень - у 15%. Пять пациентов ранее не получали радиойодтерапии (РЙТ) из-за неприемлемости, 63% ранее получали ленватиниб, 60% ранее получали сорафениб и 23% получали как сорафениб, так и ленватиниб. Базовый статус эффективности ECOG составил 0 (48%) или 1 (52%). Средняя продолжительность лечения составила 4,4 месяца в группе кабозантиниба и 2,3 месяца в группе плацебо. Результаты первичного анализа (с датой отсечения 19 августа 2020 года и медианой наблюдения 6,2 месяца для PFS) и обновленного анализа (с датой отсечения 08 февраля 2021 года и медианой наблюдения 10,1 месяца для PFS) представлены в таблице 9. Исследование не продемонстрировало статистически значимого улучшения ORR у пациентов, рандомизированных на кабозантиниб (n=67), по сравнению с плацебо (n=33): 15% против 0%. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение PFS (медиана наблюдения 6,2 месяца) у пациентов, рандомизированных на кабозантиниб (n=125), по сравнению с плацебо (n=62). Был проведен обновленный анализ PFS и OS (медиана наблюдения 10,1 месяца), включающий 258 рандомизированных пациентов, 170 из которых получали кабозантиниб и 88 - плацебо. Анализ общей выживаемости был ошибочным, поскольку пациенты, получавшие плацебо с подтвержденным прогрессированием заболевания, имели возможность перейти на кабозантиниб. Таблица 9:Результаты эффективности COSMIC-311 Первичный анализ 1 (ITT) — Обновленный анализ2 (полный ITT) Кабометикс(n=125) — Плацебо(n=62) — Кабометикс(n=170) — Плацебо(n=88) Выживание без прогрессирования* Количество событий, (%) — 31 (25) — 43 (69) — 62 (36) — 69 (78) Прогрессирующее заболевание — 25 (20) — 41 (66) — 50 (29) — 65 (74) Смерть — 6 (4.8) — 2 (3.2) — 12 (7.1) — 4 (4.5) Median PFS in Months (96% ДИ) Медиана PFS в месяцах (96% ДИ) — NE (5.7, NE) — 1.9 (1.8, 3.6) — 11.0 (7.4, 13.8) — 1.9 (1.9, 3.7) Отношение рисков (96% ДИ) — 0.22 (0.13, 0.36) — 0.22 (0.15, 0.32) р значение4 — < 0.0001 Общая выживаемость События, в (%) — 17 (14) — 14 (23) — 37 (22) — 21 (24) Коэффициент опасности3 (95% ДИ) — 0.54 (0.27, 1.11) — 0.76 (0.45, 1.31) Первичный анализ1 Частота объективного ответа (ORR)5 Кабометикс(n=67) — Плацебо(n=33) Общий ответ, (%) — 10 (15) — 0 (0) Полный ответ — 0 — 0 Частичный ответ — 10 (15) — 0 Стабильное заболевание — 46 (69) — 14 (42) Прогрессирующее заболевание — 4 (6) — 18 (55) * Первичный анализ PFS включал цензуру на новые противораковые препараты. Результаты для PFS с цензурой нового противоопухолевого лечения и без нее были последовательными. CI, доверительный интервал; NE, не поддается оценке 1 Конечная дата первичного анализа - 19 августа 2020 года. 2 Дата окончания вторичного анализа - 08 февраля 2021 года. 3 Оценено с использованием модели пропорциональной опасности Кокса. 4 Логарифмический ранговый тест, стратифицированный по предыдущему приему ленватиниба (да против нет) и возрасту (≤ 65 лет против > 65 лет) в качестве факторов стратификации (согласно данным IXRS). 5 На основании первых 100 пациентов, включенных в исследование, со средним сроком наблюдения 8,9 месяцев, n=67 в группе Кабометикс и n=33 в группе плацебо. Улучшение ORR не было статистически значимым. Рисунок 8: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования в исследовании COSMIC-311 (обновленный анализ [дата окончания: 8 февраля 2021 г.], N = 258) КабометиксПлацебоКабометиксПлацебо МесяцыМесяцыЧисло при риске:КабометиксПлацебоЧисло при риске:КабометиксПлацебоВероятность выживаемости без прогрессированияВероятность выживаемости без прогрессирования Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований с помощью КАБОМЕТИКС в одной или нескольких подгруппах детской популяции при лечении солидных злокачественных опухолей (информацию о применении у детей см. в разделе 4.2).

Терапия препаратом Кабометикс должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Режим дозирования Таблетки Кабометикс (кабозантиниб) и капсулы кабозантиниб не являются биоэквивалентными и не должны использоваться взаимозаменяемо. Кабометикс в качестве монотерапии Для пациентов с почечно-клеточным раком, гепатоцеллюлярным раком печени и дифференцированного рака щитовидной железы рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности. Кабометикс в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака Рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания (см. краткую характеристику лекарственного препарата для получения информации о дозировке ниволумаба). Коррекция лечения При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. При приеме препарата Кабометикс в комбинации с ниволумабом, рекомендуется уменьшить дозу препарата Кабометикс сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в краткой характеристике лекарственного препарата ниволумаб). Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми. Метод и путь введения Кабометикс предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов. Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс в случае развития нежелательных реакций Нежелательная реакция и степень тяжести — Коррекция лечения Нежелательные реакции 1 и 2 степени тяжести, которые являются переносимыми и легко купируются — Корректировка дозы обычно не требуется. Рассматривается возможность проведения симптоматического лечения в соответствии с показаниями. Нежелательные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не могут быть купированы уменьшением дозы или симптоматическим лечением. — Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе. Нежелательные реакции 3 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы) — Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе. Нежелательные реакции 4 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы) — Временно прекращают лечение. Проводят соответствующее лечение. Если нежелательная реакция разрешается до ≤ 1 степени тяжести, повторно начинают лечение препаратом Кабометикс при уменьшенной дозе. Если неблагоприятная реакция не устраняется, навсегда прекращают терапию. Повышение активности ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабометикс в сочетании с ниволумабом Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 раза, но ≤10 раз от верхней границы нормы (ВГН) без сопутствующего увеличения общего билирубина ≥2 раза от ВГН — Временно прекращают лечение препаратом Кабометикс и ниволумабом до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤1 степени тяжести. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами при подозрении на иммуноопосредованную реакцию. Рассматривают повторное начало лечения одним лекарственным препаратом или последовательное возобновление приема обоих лекарственных препаратов после разрешения нежелательной реакции. При повторном начале приема ниволумаба необходимо обратиться к краткой характеристикой лекарственного препарата ниволумаба. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 10 раз или > 3 раз от верхней границы нормы с сопутствующим увеличением общего билирубина ≥ 2 раза от верхней границы нормы — Прекращают терапию препаратом Кабометикс и ниволумабом. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами при подозрении на иммуно-опосредованную реакцию. Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4. Сопутствующая терапия Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4. Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4. Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

- гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ - противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать кабозантиниб.

Кабозантиниб в качестве монотерапии Очень часто: - анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз* - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия - дисгевзия, головная боль, головокружение - повышение артериального давления, кровотечениеb* - дисфония, диспноэ, кашель - диарея*, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия - ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпь - боль в конечностях - слабость, воспаление слизистой, астения, периферический отёк - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови Часто: - абсцесс - нейтропения, лимфопения - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия - периферическая нейропатияa - шум в ушах - венозный тромбозc - легочная эмболия - перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту, дисфагия - печеночная энцефалопатия* - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос, гиперкератоз, эритема - мышечный спазм, боль в суставах - протеинурия - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы,повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови Нечасто: - судороги, нарушение мозгового кровообращения, синдром задней обратимой энцефалопатии - острый инфаркт миокарда - гипертонический криз, артериальный тромбоз - пневмоторакс - глоссодиния - холестатический гепатит - остеонекроз челюсти - осложнение заживления раныe Неизвестно: - аневризмы и расслоения артерии - кожный васкулит Следующие термины были объединены для получения соответствующей частотной категоризации: * Более подробная информация представлена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций» a включая периферическую нейропатию, в основном сенсорную и полинейропатию b все случаи венозных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен c на основании сообщений о нежелательных реакциях d нарушение и осложнение заживления в месте разреза, при расхождении краев раны e нарушение заживления, осложнения в месте разреза и расхождение раны Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом Очень часто: - инфекция верхних дыхательных путей - гипотиреоз, гипертиреоз - снижение аппетита - дисгевзия, головокружение, головная боль - повышение артериального давления - дисфония, диспноэ, кашель - диарея, рвота, тошнота, запор, стоматит, боль в животе, диспепсия - ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпьс, зуд - скелетно-мышечная больd, боль в суставах, мышечный спазм - протеинурия; - слабость, лихорадка, отёк - повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, тромбоцитопения, повышение концентрации креатинина в крови, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, повышение общего билирубина, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела Часто: - пневмония - эозинофилия - гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию) - недостаточность коры надпочечников - дегидратация - периферическая нейропатия - шум в ушах - сухость глаза, нечёткость зрения - мерцательная аритмия, тахикардия - тромбозa - пневмонит, легочная эмболия, кровотечение из носа, плевральный выпот - колит, гастрит, боль в ротовой полости, сухость во рту, геморрой - гепатит - алопеция, сухость кожи, эритема, изменение цвета волос - артрит; - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность - боль, боль в груди - повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови Нечасто: - реакция гиперчувствительности, связанная с инфузией - гипофизит, тиреоидит - аутоиммунный энцефалит, синдром Гийена - Барре, миастенический синдром - увеит - миокардит - пневмоторакс - панкреатит, перфорация тонкого кишечникаb, глоссодиния - псориаз, крапивница - миопатия, остеонекроз челюсти, свищ - нефрит Неизвестно: - кожный васкулит Частота нежелательных реакций, представленная в таблице 3, не может быть полностью связана с терапией кабозантинибом, а может также включать вклад основного заболевания или ниволумаба, используемого в комбинации. а Тромбоз - это сложный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, легочный тромбоз, тромбоз аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз подвздошной вены, тромбоз полой вены, венозный тромбоз, тромбоз вен конечностей. b О летальных случаях было сообщено с Сыпь - это сложный термин, который включает дерматит, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и медикаментозную сыпь. d Скелетно-мышечная боль - это сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике. e Частота лабораторных показателей – отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных измерениях, за исключением снижения массы тела, повышения концентрации холестерина в крови и повышения концентрации триглицеридов в крови При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специального антидота для лечения передозировки кабозантинибом нет, возможные симптомы передозировки не установлены. В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба и обеспечить поддерживающий уход. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений. При проявлениях, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическую терапию.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменение дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Устранение нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы. Гепатотоксичность У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминострансферазы (АСТ) и билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время лечения. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда альтернативная причина не очевидна), следует соблюдать рекомендации по изменению дозы в Таблице 1. При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести в сравнении с монотерапией кабозантинибом. Перед началом лечения и периодически в течение всего периода лечения следует контролировать ферменты печени. Необходимо следовать руководствам по лечению для обоих препаратов. Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой относительной доли пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B) развилась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Печеночная энцефалопатия В клиническом исследовании у пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени с нарушением функции печени такие не печеночные реакции могут быть провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии. Перфорации и свищи При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания, электролитного дисбаланса и потери веса следует начать незамедлительное медицинское лечение, включая симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1). Тромбоэмболия При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. В клиническом исследовании у пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени, принимавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения. Кровотечение При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение. Аневризмы и расслоения артерии Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертонией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоениям артерии. Пациенты с факторами риска, такими как гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Тромбоцитопения В клиническом исследовании гепатоцеллюлярного рака печени и диффиренцированного рака щитовидной железы у пациентов отмечались тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 1). Осложнения заживления раны При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства. Артериальная гипертензия При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии, в том числе гипертонического криза. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, лечение кабозантинибом следует прервать до восстановления нормальных значений артериального давления, после чего прием кабозантиниба можно возобновить в сниженной дозе. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить. Остеонекроз При приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Следует проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, вызывающие остеонекроз челюсти, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует отменить у пациентов с остеонекрозом челюсти. Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии). При развитии тяжелого ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозой. Протеинурия При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить. Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. Возможность развития этого синдрома следует рассматривать у любого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса. Лечение кабозантинибом следует отменить у пациентов при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома. Удлинение QT интервала Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний). Дисфункция щитовидной железы Всем пациентам рекомендуется базовая лабораторная оценка функции щитовидной железы. Пациентов с гипотиреозом в анамнезе или гипертиреозом следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом следует тщательно наблюдать за всеми пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. На протяжении всего лечения кабозантинибом следует периодически контролировать функцию щитовидной железы. Пациентов, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой. Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей Увеличенная частота нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) была связана с приемом кабозантиниба. Гипокальциемия наблюдалась при применении кабозантиниба с более высокой частотой и/или повышенной тяжестью (включая 3 и 4 степени) у пациентов с раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с другими видами рака. Рекомендуется контролировать биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см. Таблицу 1). Индукторы и ингибиторы CYP3A4 Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом Субстраты Р-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом, транспортной активности P-гликопротеина в системе двунаправленного анализа с использованием MDCK-MDR1-клеток. Таким образом, кабозантиниб может иметь способность увеличивать концентрации совместно вводимых субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Пациенты должны быть предупреждены о возможном воздействии при одновременном применении кабозантиниба и субстратов P-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан). Ингибиторы MRP2 Прием ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин). Вспомогательные вещества Лактоза Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать кабозантиниб. Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически “не содержит натрия”. Специальные предупреждения Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Межэтнические различия Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется Почечная недостаточность Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены. Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B). Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С), так как клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует. Пациенты с сердечной недостаточностью Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Никаких рекомендаций по дозировке быть не может. Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции», их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Беременность Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует использовать во время беременности, только если клиническое состояние женщины не требует лечения кабозантинибом. Лактация Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Фертильность Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует посоветовать обратиться за консультацией специалиста и рассмотреть вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения.

Влияние других лекарственных препаратов на кабозантиниб Ингибиторы и индукторы CYP3A4 Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29%) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38%). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом. Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77%). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом. Препараты, изменяющие рН желудочного сока Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC). Коррекция дозы не требуется при совместном применении препаратов, изменяющих рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды), с кабозантинибом. Ингибиторы MRP2 Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови. Секвестранты желчных кислот Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно. Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных конрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод. Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО). Субстраты Р-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с этим, при совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!