Калквенс® капсулы 100 мг

Одна капсула содержит активное вещество - акалабрутиниб 100 мг вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая силицифицированная, крахмал, частично прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат оболочка капсулы – желатин, железа оксид желтый (Е 172), индиготин – FD&C Blue 2 (Е 132), титана диоксид (E 171) чернила (нанесение на капсуле) шеллак глазурь – 45% (20% этерификация) в этаноле, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммония гидроксид 28% Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером 1, с синей непрозрачной крышечкой и желтым непрозрачным корпусом, с черной маркировкой «АСА 100mg».

- Калквенс® показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии. - Калквенс® показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).

Механизм действия Акалабрутиниб - это селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антигенраспознающего В-клеточного рецептора (BCR) и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-лимфоцитов и клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса. Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ферментной активности ТКБ с минимальными побочными взаимодействиями. Фармакодинамические эффекты У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при применении акалабрутиниба в дозе 100 мг 2 раза в сутки медиана устойчивого связывания ТКБ ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемами доз. Электрофизиология сердца Влияние акалабрутиниба на интервал QTс оценивали у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом и положительно контролируемом исследовании. Прием акалабрутиниба в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводил к клинически значимому удлинению интервала QT/QTc (т.е. ≥10 мс). Клиническая эффективность и безопасность Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Пациенты с МКЛ, получившие не менее одной линии терапии Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс при лечении МКЛ оценивались в открытом многоцентровом исследовании II фазы в одной группе (исследование ACE-LY-004) с участием 124 пациентов, ранее получавших лечение. Все пациенты получали препарат Калквенс в дозе 100 мг внутрь 2 раза/сут. до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была общая частота ответа (ОЧО) по оценке исследователя согласно классификации Лугано для неходжкинской лимфомы (НХЛ). Продолжительность ответа (ПрО) была дополнительным показателем исхода. Результаты оценки эффективности в рамках итогового анализа, выполненного через 54 месяца, представлены в таблице 5. Медиана возраста пациентов составляла 68 лет (диапазон 42-90), 79.8% пациентов были мужского пола, 74.2% пациентов были европеоидной расы. На исходном уровне 92.8% пациентов имели функциональный статус по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 46.3 месяцев. Медиана количества линий предшествующей терапии составляла 2 (диапазон 1-5), в т.ч. 17.7% пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. К наиболее распространенным линиям предшествующей терапии относились терапии на основе CHOP (51.6%) и ARA-C (33.9%). На исходном уровне у 37.1% пациентов была хотя бы одна опухоль с наибольшим диаметром ≥5 см, а у 72.6% - экстранодальное поражение, включая 50.8% с поражением костного мозга. Оценка по упрощенной шкале MIPI (включающей возраст, оценку по шкале ECOG, исходный уровень лактатдегидрогеназы и исходное число лейкоцитов) была промежуточной у 43.5% пациентов и высокой у 16.9% пациентов. Таблица 5. Общая частота ответа и продолжительность ответа в исследовании (ACE-LY-004) у пациентов с МКЛ по результатам итогового анализа, выполненного через 54 месяца Оценка исследователя, выполненная через 54 месяца N=124 n (%) (95% ДИ*) Общая частота ответа (ОЧО) Общая частота ответа — 101 (81.5%) (73.5, 87.9) Полный ответ — 59 (47.6%) (38.5, 56.7) Частичный ответ — 42 (33.9%) (25.6, 42.9) Не поддается оценке† — 3 (2.4%) (0.5, 6.9) Продолжительность ответа (ПрО) Медиана (месяцы) — 28.6 (17.5, 39.1) ДИ = доверительный интервал *95% точный биномиальный доверительный интервал. †Включая пациентов, не имеющих адекватной оценки заболевания после исходного уровня. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Пациенты с ранее нелеченным ХЛЛ Монотерапия препаратом Калквенс или в комбинации с обинутузумабом Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом при лечении ранее нелеченного ХЛЛ оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (исследование ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали препарат Калквенс в комбинации с обинутузумабом, препарат Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом. В исследование ELEVATE-TN включались пациенты в возрасте от 65 лет и старше, а также пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями; у 27.9% пациентов клиренс креатинина составлял <60 мл/мин. Среди пациентов моложе 65 лет у 16.1% медианный балл по шкале CIRS-G составлял 8. Кроме того, участникам исследования разрешалось принимать антитромботические препараты, кроме варфарина и аналогичных антагонистов витамина К. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на три группы для получения: •Препарата Калквенс в комбинации с обинутузумабом (Калквенс+G): препарат Калквенс в дозе 100 мг принимали два раза в сутки, начиная с 1 дня 1 цикла, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Обинутузумаб принимали, начиная с 1 дня 2 цикла, в течение не более 6 циклов лечения. Обинутузумаб в дозе 1000 мг принимали в 1, 2 дни (100 мг в 1 день и 900 мг во 2 день), 8 и 15 дни 2 цикла, и затем в дозе 1000 мг в 1 день с 3-7 циклы. Каждый цикл составлял 28 дней. •Препарата Калквенс в качестве монотерапии: препарат Калквенс в дозе 100 мг принимали два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. •Обинутузумаба в комбинации с хлорамбуцилом (GClb): обинутузумаб и хлорамбуцил принимали в течение не более 6 циклов лечения. Обинутузумаб в дозе 1000 мг принимали в 1, 2 дни (100 мг в 1 день и 900 мг во 2 день), и 8 и 15 дни 1 цикла, и затем в дозе 1000 мг в 1 день с 2-6 циклы. Хлорамбуцил в дозе 0.5 мг/кг принимали в 1-15 дни 1-16 циклов. Каждый цикл составлял 28 дней. Пациентов стратифицировали по статусу делеции 17p (присутствует или отсутствует), функциональному статусу по шкале ECOG (0-1 или 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа или другой). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных в группу применения GClb, перешли в группу применения препарата Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 6 представлены исходные демографические данные и характеристики заболевания в популяции исследования. Таблица 6. Исходные характеристики пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN) Характеристика — Калквенс + обинутузумаб N=179 — Калквенс в качестве монотерапии N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Возраст, лет; медиана (диапазон) — 70 (41–88) — 70 (44–87) — 71 (46–91) Мужской пол; % — 62 — 62 — 59.9 Европеоидная раса; % — 91.6 — 95 — 93.2 Функциональный статус по шкале ECOG 0–1; % — 94.4 — 92.2 — 94.4 Медиана времени с момента постановки диагноза (месяцы) — 30.5 — 24.4 — 30.7 Массивное поражение с лимфоузлами ≥5 см; % — 25.7 — 38 — 31.1 Цитогенетика/категория FISH; % Делеция 17p — 9.5 — 8.9 — 9 Делеция 11q — 17.3 — 17.3 — 18.6 Мутация TP53 — 11.7 — 10.6 — 11.9 Отсутствие мутации IGHV — 57.5 — 66.5 — 65.5 Комплексный кариотип (≥3 нарушений) — 16.2 — 17.3 — 18.1 Стадия по Rai; % 0 — 1.7 — 0 — 0.6 I — 30.2 — 26.8 — 28.2 II — 20.1 — 24.6 — 27.1 III — 26.8 — 27.9 — 22.6 IV — 21.2 — 20.7 — 21.5 Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе применения комбинации Калквенс+G по сравнению с группой применения GClb по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) на основании критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г. с включением пояснения о лимфоцитозе, связанном с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения, равной 28.3 месяцев, ВБП по оценке ННК свидетельствовала о статистически значимом снижении риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 90% у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ в группе применения комбинации Калквенс+G по сравнению с группой применения GClb. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 7. Таблица 7. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN) по оценке ННК Калквенс + обинутузумаб N=179 — Калквенс в качестве монотерапии N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Выживаемость без прогрессирования* Число случаев (%) — 14 (7.8) — 26 (14.5) — 93 (52.5) ПЗ, n (%) — 9 (5) — 20 (11.2) — 82 (46.) Смертельные исходы (%) — 5 (2.8) — 6 (3.4) — 11 (6.2) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — Н/Д (34.2, Н/Д) — 22.6 (20.2, 27.6) ОР† (95% ДИ) — 0.10 (0.06, 0.17) — 0.20 (0.13, 0.30) — - Р-значение — <0.0001 — <0.0001 — - Расчетное значение за 24 месяца, % (95% ДИ) — 92.7 (87.4, 95.8) — 87.3 (80.9, 91.7) — 46.7 (38.5, 54.6) Общая выживаемостьa Смертельные исходы (%) — 9 (5) — 11 (6.1) — 17 (9.6) ОР (95% ДИ)† — 0.47 (0.21, 1.06) — 0.60 (0.28, 1.27) — - Общая частота ответа* (ПО + ПОн + НЧО + ЧО) ОЧО, n (%) (95% ДИ) — 168 (93.9) (89.3, 96.5) — 153 (85.5) (79.6, 89.9) — 139 (78.5) (71.9, 83.9) Р-значение — <0.0001 — 0.0763 — - ПО, n (%) — 23 (12.8) — 1 (0.6) — 8 (4.5) ПОн, n (%) — 1 (0.6) — 0 — 0 НЧО, n (%) — 1 (0.6%) — 2 (1.1%) — 3 (1.7%) ЧО, n (%) — 143 (79.9) — 150 (83.8) — 128 (72.3) ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто; ПО - полный ответ; ПОн - полный ответ с неполным восстановлением показателей общего анализа крови; НЧР - нодулярный частичный ответ; ЧО - частичный ответ. *По оценке ННК †На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах. Результаты оценки ВБП для препарата Калквенс в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом или без него были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, включая тех, у которых присутствовали факторы высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (делеция 17p, делеция 11q, мутация TP53 и отсутствие мутации IGHV) ОР ВБП препарата Калквенс в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом по сравнению с обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляло 0.08 [95% ДИ (0.04, 0.15)] и 0.13 [95% ДИ (0.08, 0.21)], соответственно. Таблица 8. Анализ ВБП в подгруппах (исследование ELEVATE-TN) Монотерапия препаратом Калквенс — Препарат Калквенс+G N — Отношение рисков — 95% ДИ — N — Отношение рисков — 95% ДИ Все пациенты — 179 — 0.20 — (0.13, 0.30) — 179 — 0.10 — (0.06, 0.17) Делеция 17p Да Нет — 19 160 — 0.20 0.20 — (0.06, 0.64) (0.12, 0.31) — 21 158 — 0.13 0.09 — (0.04, 0.46) (0.05, 0.17) Мутация гена TP53 Да Нет — 19 160 — 0.15 0.20 — (0.05, 0.46) (0.12, 0.32) — 21 158 — 0.04 0.11 — (0.01, 0.22) (0.06, 0.20) Делеция 17p и/или мутация ТР53 Да Нет — 23 156 — 0.23 0.19 — (0.09, 0.61) (0.11, 0.31) — 25 154 — 0.10 0.10 — (0.03, 0.34) (0.05, 0.18) Мутация в IGHV-генах Мутированный Немутированный — 58 119 — 0.69 0.11 — (0.31, 1.56) (0.07, 0.19) — 74 103 — 0.15 0.08 — (0.04, 0.52) (0.04, 0.16) Делеция 11q Да Нет — 31 148 — 0.07 0.26 — (0.02, 0.22) (0.16, 0.41) — 31 148 — 0.09 0.10 — (0.03, 0.26) (0.05, 0.20) Комплексный кариотип Да Нет — 31 117 — 0.10 0.27 — (0.03, 0.33) (0.16, 0.46) — 29 126 — 0.09 0.11 — (0.03, 0.29) (0.05, 0.21) Что касается долгосрочных данных, то медиана продолжительности последующего наблюдения составила 58.2 месяца для группы Калквенс+G; 58.1 месяца для группы, препарата Калквенс, и 58.2 месяца для группы GClb. Согласно оценкам исследователя, медиана ВБП для групп, получавших терапию Калквенс+ G и монотерапию препаратом Калквенс, не была достигнута, при этом показатель составил 27.8 месяца в группе GClb. На момент последнего прекращения сбора данных 72 пациента (40.7 %), первоначально рандомизированных в группу GClb, перешли на монотерапию препаратом Калквенс. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп, при этом всего зафиксировано 76 случаев летального исхода: 18 пациентов (10.1%) в группе Калквенс+G, 30 пациентов (16.8%) в группе монотерапии препаратом Калквенс и 28 пациентов (15.8%) в группе GClb. Таблица 9. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ в исследовании ELEVATE-TN по оценке исследователя Калквенс в комбинации с обинутузумабом N=179 — Монотерапия препаратом Калквенс N=179 — Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом N=177 Выживаемость без прогрессирования заболевания Число случаев (%) — 27 (15.1) — 50 (27.9) — 124 (70.1) ПЗ, n (%) — 14 (7.8) — 30 (16.8) — 112 (63.3) Смертельные исходы (%) — 13 (7.3) — 20 (11.2) — 12 (6.8) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — Н/Д (66.5, Н/Д) — 27.8 (22.6, 33.2) ОР† (95% ДИ) — 0.11 (0.07, 0.16) — 0.21 (0.15, 0.30) — - Общая выживаемость Число случаев (%) — 18 (10.1) — 30 (16.8) — 28 (15.8) ОР (95% ДИ)† — 0.55 (0.30, 0.99) — 0.98 (0.58, 1.64) — - ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто. *95% доверительный интервал на основе оценки по методу Каплана–Мейера †Оценка на основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса для отношения рисков (95 % ДИ) согласно статусу делеции 17p (да/нет). Рисунок 1. Кривая Каплана - Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN, популяция ITT) GClbGClbКАЛКВЕНСКАЛКВЕНСКАЛКВЕНС+GКАЛКВЕНС+GВыживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%) Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Месяц — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 70 Калквенс — 179 — 167 — 163 — 158 — 156 — 155 — 153 — 150 — 149 — 146 — 142 — 141 — 137 — 135 — 133 — 130 — 129 — 124 — 120 — 93 — 63 — 39 — 22 — 6 — 1 Калквенс+G — 179 — 175 — 170 — 168 — 164 — 163 — 160 — 157 — 156 — 156 — 153 — 152 — 151 — 146 — 144 — 141 — 140 — 138 — 133 — 99 — 65 — 39 — 27 — 7 — 1 GClb — 177 — 163 — 156 — 153 — 139 — 125 — 110 — 100 — 86 — 82 — 67 — 66 — 56 — 49 — 44 — 40 — 38 — 31 — 30 — 20 — 13 — 8 — 7 — 2 — 0 Пациенты с ХЛЛ, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс при лечении рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (исследование ASCEND) с участием 310 пациентов, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии. Пациенты получали Калквенс в качестве монотерапии или, по выбору исследователя, иделалисиб в комбинации с ритуксимабом либо бендамустин в комбинации с ритуксимабом. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические препараты, кроме варфарина и аналогичных антагонистов витамина К. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения: •Препарата Калквенс в дозе 100 мг 2 раза/сут. до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или •Терапии по выбору исследователя: - Иделалисиб в дозе 150 мг 2 раза/сут. в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м² внутривенно в 1 день первого цикла, затем 500 мг/м² внутривенно каждые 2 недели (4 введения), затем каждые 4 недели (3 введения), всего 8 инфузий. - Бендамустин в дозе 70 мг/м² (в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м²/500 мг/м²) в 1 день каждого 28-дневного цикла в течение не более 6 циклов. Пациентов стратифицировали по статусу делеции 17p (присутствует или отсутствует), функциональному статусу по шкале ECOG (0-1 или 2) и количеству линий предшествующей терапии (1-3 или ≥4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, рандомизированных в группу применения иделалисиба в комбинации с ритуксимабом либо бендамустина в комбинации с ритуксимабом по выбору исследователя, перешли в группу применения препарата Калквенс. В таблице 10 представлены исходные демографические данные и характеристики заболевания в популяции исследования. Таблица 10. Исходные характеристики пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND) Характеристика — Калквенс в качестве монотерапии N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N=155 Возраст, лет; медиана (диапазон) — 68 (32–89) — 67 (34–90) Мужской пол; % — 69.7 — 64.5 Европеоидная раса; % — 93.5 — 91.0 Функциональный статус по шкале ECOG; % 0 — 37.4 — 35.5 1 — 50.3 — 51.0 2 — 12.3 — 13.5 Медиана времени с момента постановки диагноза (месяцы) — 85.3 — 79.0 Массивное поражение с лимфоузлами ≥5 см; % — 49.0 — 48.4 Медиана количества линий предшествующей терапии ХЛЛ (диапазон) — 1 (1-8) — 2 (1-10) Количество линий предшествующей терапии ХЛЛ; % 1 — 52.9 — 43.2 2 — 25.8 — 29.7 3 — 11.0 — 15.5 ≥ 4 — 10.3 — 11.6 Цитогенетика/категория FISH; % Делеция 17p — 18.1 — 13.5 Делеция 11q — 25.2 — 28.4 Мутация TP53 — 25.2 — 21.9 Отсутствие мутации IGHV — 76.1 — 80.6 Комплексный кариотип (≥3 нарушений) — 32.3 — 29.7 Стадия по Rai; % 0 — 1.3 — 2.6 I — 25.2 — 20.6 II — 31.6 — 34.8 III — 13.5 — 11.6 IV — 28.4 — 29.7 Первичной конечной точкой была ВБП по оценке ННК на основании критериев IWCLL 2008 г. с включением пояснения о лимфоцитозе, связанном с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения, равной 16.1 месяцев, ВБП свидетельствовала о статистически значимом снижении риска смертельного исхода или прогрессирования заболевания на 69% у пациентов в группе применения препарата Калквенс. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 11. Кривая Каплана-Мейера для ВБП показана на рисунке 2. Таблица 11. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND) по оценке ННК Калквенс в качестве монотерапии N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N=155 Выживаемость без прогрессирования* Число случаев (%) — 27 (17.4) — 68 (43.9) ПЗ, n (%) — 19 (12.3) — 59 (38.1) Смертельные исходы (%) — 8 (5.2) — 9 (5.8) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — 16.5 (14.0, 17.1) ОР† (95% ДИ) — 0.31 (0.20, 0.49) Р-значение — <0.0001 Расчетное значение за 15 месяцев, % (95% ДИ) — 82.6 (75.0, 88.1) — 54.9 (45.4, 63.5) Общая выживаемостьa Смертельные исходы (%) — 15 (9.7) — 18 (11.6) ОР (95% ДИ)† — 0.84 (0.42, 1.66) — - Общая частота ответа* (ПО + ПОн + НЧО + ЧО) ОЧО, n (%) (95% ДИ) — 126 (81.3) (74.4, 86.6) — 117 (75.5) (68.1, 81.6) Р-значение — 0.2248 — - ПО, n (%) — 0 — 2 (1.3) ЧО, n (%) — 126 (81.3) — 115 (74.2) Продолжительность ответа (ПрО) Медиана (95 % ДИ), месяцы — Н/Д — 13.6 (11.9, Н/Д) ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто; ПО - полный ответ; ЧО - частичный ответ. *По оценке ННК. aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах. P<0.6089 для ОВ. ** Полный ответ с неполным восстановлением показателей крови и узелковый частичный ответ имеют значение 0. †На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера для ВБП по оценке ННК у пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND, популяция ITT) Выживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%)По выбору исследователяПо выбору исследователяКАЛКВЕНСКАЛКВЕНСВремя от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Количество пациентов в группе риска Месяц — 0 — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 — 22 — 23 Калквенс — 155 — 153 — 153 — 149 — 147 — 144 — 145 — 145 — 143 — 139 — 139 — 137 — 118 — 114 — 73 — 41 — 60 — 25 — 21 — 21 — 1 — 1 — 1 — 0 По выбору исследователя — 155 — 150 — 150 — 144 — 144 — 142 — 136 — 130 — 129 — 112 — 105 — 101 — 82 — 77 — 56 — 44 — 39 — 18 — 10 — 8 — 0 Результаты оценки ВБП для препарата Калквенс были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, включая тех, у которых присутствовали факторы высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (делеция 17p, делеция 11q, мутация TP53 и отсутствие мутации IGHV) ОР ВБП составляло 0.27 [95% ДИ (0.17, 0.44)]. Таблица 12. Анализ ВБП в подгруппах по оценке ННК (исследование ASCEND) Монотерапия препаратом Калквенс N — Отношение рисков — 95% ДИ Все пациенты — 155 — 0.30 — (0.19, 0.48) Делеция 17p Да Нет — 28 127 — 0.21 0.33 — (0.07, 0.68) (0.21, 0.54) Мутация гена TP53 Да Нет — 39 113 — 0.24 0.33 — (0.11, 0.56) (0.20, 0.57) Делеция 17p и/или мутация ТР53 Да Нет — 45 108 — 0.21 0.36 — (0.09, 0.48) (0.21, 0.61) Мутация в IGHV-генах Мутированный Немутированный — 33 118 — 0.32 0.32 — (0.11, 0.94) (0.19, 0.52) Делеция 11q Да Нет — 39 116 — 0.28 0.31 — (0.11, 0.70) (0.19, 0.53) Комплексный кариотип Да Нет — 50 97 — 0.32 0.23 — (0.16, 0.63) (0.12, 0.44) При проведении итогового анализа, когда медиана продолжительности периода последующего наблюдения составила 46.5 месяца в группе препарата Калквенс и 45.3 месяца в группе иделалисиб + ритуксимаб/ бендамустин + ритуксимаб, у пациентов в группе препарата Калквенс наблюдали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 72% согласно оценкам исследователя. Согласно оценкам исследователя, медиана ВБП не была достигнута в группе препарата Калквенс и составила 16.8 месяца в группе иделалисиб + ритуксимаб/ бендамустин + ритуксимаб. Результаты оценки эффективности исследователем представлены в таблице 13. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя представлена на рисунке 3. Таблица 13. Результаты оценки эффективности в рамках итогового анализа по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND) Калквенс в качестве монотерапии N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N=155 Выживаемость без прогрессирования заболевания* Число случаев (%) — 62 (40.0) — 119 (76.8) ПЗ, n (%) — 43 (27.7) — 102 (65.8) Смертельные исходы (%) — 19 (12.3) — 17 (11.0) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — 16.8 (14.1, 22.5) ОР† (95% ДИ) — 0.28 (0.20, 0.38) Общая выживаемостьa Смертельные исходы (%) — 41 (26.5) — 54 (34.8) ОР (95% ДИ)† — 0.69 (0.46, 1.04) — - ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто; ПЗ = прогрессирование заболевания. *По оценке исследователя. aМедиана ОВ не была достигнута в обеих группах. P=0.0783 для ОВ. †На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Рисунок 3. Кривая Каплана–Мейера для ВБП по оценке исследователя в рамках итогового анализа у пациентов с ХЛЛ в исследовании ASCEND Выживаемость без прогрессирования (%) Выживаемость без прогрессирования (%) Время с момента рандомизации (месяцы) Время с момента рандомизации (месяцы) Выбор исследователя Выбор исследователя КАЛКВЕНСКАЛКВЕНС Месяц — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 Калквенс — 155 — 151 — 143 — 139 — 133 — 128 — 121 — 117 — 111 — 110 — 100 — 94 — 85 — 80 — 79 — 52 — 21 — 4 — 0 Выбор исследователя — 155 — 147 — 138 — 118 — 95 — 76 — 66 — 62 — 52 — 42 — 35 — 32 — 28 — 26 — 23 — 12 — 5 — 0 Полученные исследователем результаты оценки ВБП в рамках итогового анализа для препарата Калквенс были одинаковыми во всех подгруппах, включая группы высокого риска, и соответствовали результатам первичного анализа. Дети и подростки Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Калквенс во всех подгруппах пациентов детского возраста со зрелыми В-клеточными новообразованиями.

Терапию препаратом Калквенс® следует начинать и проводить под контролем врача, обладающим опытом применения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Рекомендуемая доза препарата Калквенс® для лечения МКЛ составляет 100 мг два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 200 мг). Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Рекомендуемая доза препарата Калквенс® для лечения ХЛЛ составляет 100 мг два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 200 мг) в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Препарат Калквенс® в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом Препарат Калквенс® следует вводить в первый день первого цикла на протяжении 14 циклов. Препарат Калквенс® следует вводить перед введением обинутузумаба, если дни их введения совпадают. В случае указанной комбинации, необходимо также ознакомится с информацией о дозировании обинутузумаба, которая приведена в инструкции по применению лекарственного препарата обинутузумаба. Интервал между приемом доз должен составлять около 12 часов. Лечение препаратом Калквенс® в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Коррекция дозы Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс® в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 1. Таблица 1.Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях Явление — Развитие нежелательной реакции — Коррекция дозы (Начальная доза - 100 мг приблизительно каждые 12 часов) Тромбоцитопения 3 степени тяжести со значимым кровотечением, Тромбоцитопения 4 степени тяжести или Нейтропения 4 степени тяжести длительностью более 7 дней Негематологическая токсичность 3 степени тяжести и выше — 1-й и 2-й раз — Временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. После ослабления токсичности до 1 степени тяжести или до исходного уровня (восстановление) следует возобновить терапию препаратом Калквенс® в дозе 100 мг приблизительно каждые 12 часов. 3-й раз — Временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. После ослабления токсичности до 1 степени тяжести или до исходного уровня (восстановление) следует возобновить терапию препаратом Калквенс® с меньшей периодичностью - в дозе 100 мг один раз в сутки. 4-й раз — Прекратить терапию препаратом Калквенс®. Взаимодействия Рекомендации по применению препарата Калквенс® с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, описаны в таблице 2. Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока Сопутствующая терапия — Рекомендации по применению препарата Калквенс® Ингибиторы CYP3A — Мощные ингибиторы CYP3A — Следует избегать совместного применения. Если планируется кратковременно терапия мощными ингибиторами CYP3A (например, противоинфекционные препараты до 7 дней), следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. Умеренные ингибиторы CYP3A — Коррекция дозы не требуется. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития нежелательных реакций при применении умеренных ингибиторов CYP3A. Слабые ингибиторы CYP3A — Коррекция дозы не требуется. Индукторы CYP3A — Мощные индукторы CYP3A — Следует избегать совместного применения. Ингибиторы протонной помпы — Следует избегать совместного применения. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока — Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов — Препарат Калквенс® следует принимать за 2 часа до (или через 10 часов после) приема блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Антациды — Следует принимать препараты с интервалом не менее 2 часов. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Следует поддерживать достаточный объем жидкости в организме и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Препарат Калквенс® следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) только в том случае, если польза превышает риск, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина в 1.5–3 раза выше верхней граници нормы (ВГН) при любой активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Однако пациенты с нарушением функции печени средней степени должны находиться под пристальным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. Не рекомендуется применение препарата Калквенс® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина более, чем в 3 раза выше ВГН при любой активности АСТ). Дети Безопасность и эффективность препарата Калквенс® у детей или подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Данный лекарственный препарат предназначен для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать, поскольку это может повлиять на всасывание лекарственного препарата в организме. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска приема препарата Калквенс® более чем на 3 часа, необходимо принять следующую дозу препарата в обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу для компенсации пропущенной дозы.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Дополнительные сведения» • детский и подростковый возраст до 18 лет • период грудного вскармливания

Нежелательные лекарственные реакции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом Очень часто • инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, синусит • второе первичное злокачественное новообразование • нейтропения, анемия, тромбоцитопения • головная боль, головокружение • кровоподтеки, ушиб, кровотечение/гематома, артериальная гипертензия • диарея, тошнота, запор, боль в животе, рвота • сыпь • скелетно-мышечная боль, артралгия • утомляемость • снижение уровня гемоглобина, снижение абсолютного числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Часто • инфекция мочевыводящих путей, бронхит, инфекции вируса герпеса, назофарингит • немеланомный рак кожи, второе первичное злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи • фибрилляция/мерцание предсердий • петехии, экхимозы, носовое кровотечение • астения Нечасто • инфекции, вызванные Aspergillus, реактивация вируса гепатита B • лимфоцитоз • синдром лизиса опухоли • желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние Нежелательные лекарственные реакции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих комбинированную терапию акалабрутинибом Очень часто • инфекция верхних дыхательных путей, синусит, назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, пневмония • второе первичное злокачественное новообразование • нейтропения, тромбоцитопения, анемия • головная боль, головокружение • кровоподтеки, ушиб, петехии • кровотечение/гематома • артериальная гипертензия • диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе • сыпь • скелетно-мышечная боль, артралгия • снижение абсолютного числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина Часто • бронхит, инфекции вируса герпеса • немеланомный рак кожи, второе первичное злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи • синдром лизиса опухоли • фибрилляция/трепетание предсердий • экхимозы • желудочно-кишечное кровотечение • носовое кровотечение Нечасто • прогрессирующая мультифокальная, лейкоэнцефалопатия, реактивация вируса гепатита В • лимфоцитоз • внутричерепное кровоизлияние Неизвестно • инфекции, вызванные Aspergillus При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы передозировки акалабрутинибом не установлены, специфическое лечение отсутствует. Лечение: в случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и при необходимости получать симптоматическое лечение.

Препарат применяют по назначению врача. Следует проинформировать врача перед назначением препарата и в период терапии препаратом в следующих случаях: - наличие признаков или симптомов серьезного кровотечения, таких как кровь в стуле или моче или кровотечение, которое длится в течение длительного времени или которое не возможно контролировать - наличие признаков и симптомов инфекции (грибковой, вирусной или бактериальной этиологии), таких как лихорадка, озноб, боли в теле, симптомы простуды или гриппа, чувство усталости или одышка - наличие признаков и симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, таких как дискомфорт в груди, одышка или учащенное сердцебиение / изменение ритма (скачки, удары или трепетание) - изменение показателей крови (уменьшение количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов) - прием лекарственных препаратов, отмеченных в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» данного листка-вкладыша - явления, описанные в разделе «Описание нежелательных реакций» данного листка-вкладыша Специальные предупреждения Серьезные геморрагические явления, включая кровотечения с вовлечением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения (некоторые кровотечения были фатальными), были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс® и в комбинации с другими лекарственными препаратами. Эти явления имели место как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без нее. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, были менее серьезными. Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих препарат Калквенс® совместно с противотромботическими препаратами, риск кровотечений может быть повышен. Следует с осторожностью назначать противотромботические препараты и при необходимости их одновременного применения по медицинским показаниям проводить дополнительный мониторинг на предмет признаков кровотечения. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует назначать одновременно с препаратом Калквенс®. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс® как минимум в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства. Инфекции Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс® и в комбинации с другими лекарственными препаратами. Эти инфекции преимущественно развивались при отсутствии нейтропении. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГB) и вируса опоясывающего герпеса, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Реактивация вируса У пациентов, получавших препарат Калквенс®, сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В. Статус вируса гепатита В (ВГB) следует установить до начала лечения препаратом Калквенс®. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе с летальным исходом, после применения препарата Калквенс® в контексте предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики согласно стандартной терапии. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции и назначать лечение в соответствии с медицинскими показаниями. Цитопения Цитопения 3-й или 4-й степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, развивалась у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс® и в комбинации с другими лекарственными препаратами. Следует вести тщательный мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с принятой практикой. Второе первичное злокачественное новообразование Случаи развития второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи развития рака кожи и другие виды рака, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс® и в комбинации с другими лекарственными препаратами. Наиболее частым был рак кожи. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков развития рака кожи. Пациентам рекомендуется избегать попадания солнечных лучей на кожу. Фибрилляция и мерцание предсердий У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших препарат Калквенс® в качестве монотерапии и в комбинации с другими лекарственными препаратами, наблюдались фибрилляция/мерцание предсердий. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, ощущение сердцебиения, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и при необходимости рекомендуется проведение ЭКГ. У пациентов, у которых развивается фибрилляция предсердий на фоне терапии препаратом Калквенс®, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболических заболеваний. У пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических заболеваний следует рассмотреть вопрос о строго контролируемом лечении антикоагулянтами и альтернативных вариантах лечения. Синдром лизиса опухоли При терапии препаратом Калквенс® сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациенты с повышенным риском развития СЛО (например, наличие генерализованной лимфаденопатии на исходном уровне) должны быть обследованы на предмет возможного риска СЛО и находиться под тщательным наблюдением в соответствии с клиническими показаниями. Другие лекарственные препараты Совместное применение мощных ингибиторов CYP3A с препаратом Калквенс® может привести к увеличению экспозиции акалабрутиниба и, следовательно, к более высокому риску токсичности. Напротив, совместное применение индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиции акалабрутиниба и, следовательно, к риску недостаточной эффективности. Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A. Если эти ингибиторы будут применяться кратковременно (например, в качестве противоинфекционных средств на срок до 7 дней), лечение препаратом Калквенс® следует прервать. При применении умеренного ингибитора CYP3A пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата с мощными индукторами CYP3A4 из-за риска неэффективности. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. практически не содержит натрия. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Следует поддерживать достаточный объем жидкости в организме и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Препарат Калквенс® следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) только в том случае, если польза превышает риск, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина в 1.5–3 раза выше верхней граници нормы (ВГН) при любой активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Однако пациенты с нарушением функции печени средней степени должны находиться под пристальным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. Не рекомендуется применение препарата Калквенс® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина более, чем в 3 раза выше ВГН при любой активности АСТ). Дети Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Применение во время беременности или лактации Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс®. Данные о применении акалабрутиниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. При приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Препарат Калквенс® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние пациентки требует лечения акалабрутинибом. Кормление грудью Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Также нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс® и не менее 2 суток после приема последней дозы препарата. Нет данных о влиянии препарата Калквенс® на фертильность у человека. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Калквенс® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, во время терапии акалабрутинибом могут развиваться повышенная утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

В инструкции не указано.

Акалабрутиниб и его активный метаболит в основном метаболизируются ферментом цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами для P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови Ингибиторы CYP3A/P-gp При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме крови (Cmax) увеличивалась в 3.9 раза, а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) – в 5.0 раз. Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A/P-gp. Если мощные ингибиторы CYP3A/P-gp (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) будут применяться кратковременно, лечение препаратом Калквенс® следует прервать. Совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A (флуконазол 400 мг в виде однократной дозы или изавуконазол 200 мг многократно в течение 5 дней) увеличивало Cmax и AUC акалабрутиниба в 1.4-2 раза, в то время как Cmax и AUC активного метаболита ACP-5862 снижались в 0.65-0.88 раз по сравнению с отдельным применением акалабрутиниба в монотерапии. В комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития нежелательных реакций. Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови Индукторы CYP3A При совместном применении с мощным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) Cmax акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC – на 77%, соответственно. Следует избегать совместного применения препарата с мощными индукторами активности CYP3A (такими как фенитоин, рифампицин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме крови. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока Растворимость акалабрутиниба уменьшается при увеличении pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшало AUC акалабрутиниба на 53%. Совместное применение с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшало AUC акалабрутиниба на 43%. Если требуется лечение препаратом, снижающим кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность применения антацида (например, кальция карбоната) или антагониста H2-рецепторов гистамина (например, ранитидина или фамотидина). При совместном применении с антацидами интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 часов. При совместном применении с антагонистами H2-рецепторов гистамина препарат Калквенс® следует принимать за 2 часа до (или через 10 часов после) применения антагониста H2-рецепторов гистамина. В связи с длительным действием ингибиторов протонного насоса, раздельное применение препарата Калквенс® с ингибиторами протонного насоса может оказаться неэффективной мерой для предотвращения лекарственного взаимодействия этих препаратов, поэтому одновременного применения следует избегать. Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме крови может повлиять препарат Калквенс® Субстраты CYP3A Нельзя исключать, что акалабрутиниб является ингибитором CYP3A4 на уровне кишечника и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при совместном применении акалабрутиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, принимаемыми перорально (например, с циклоспорином, эрготамином, пимозидом). Влияние акалабрутиниба на субстраты CYP1A2 Акалабрутиниб является индуктором CYP1A2. Совместное применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например, с теофиллином, кофеином) может снижать их экспозицию. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, ACP-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов При сопутствующем применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата) акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования BCRP в кишечнике. Чтобы свести к минимуму потенциальное взаимодействие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, например, метотрексат, следует принимать по крайней мере за 6 часов до или после приема акалабрутиниба. ACP-5862 может увеличивать экспозицию субстратов MATE1 (например, метформина) при их совместном применении за счет ингибирования MATE1. Пациенты, получающие сопутствующие лекарственные препараты, распределение которых зависит от MATE1 (например, метформин), должны находиться под наблюдением на предмет развития признаков изменения переносимости в результате повышенной экспозиции сопутствующего препарата во время терапии препаратом Калквенс®.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!