Канума™ концентрат 2 мг/мл

1 мл концентрата содержит действующее вещество - себелипазы альфа* 2 мг, * произведена из яичного белка трансгенных кур (Gallus) по технологии рекомбинантной ДНК (рДНК). Каждый флакон вместимостью 10 мл содержит 20 мг себелипазы альфа. вспомогательные вещества: тринатрия цитрата дигидрат, кислоты лимонной моногидрат, альбумин человеческий сывороточный, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветной до светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком, без видимых посторонних частиц. Могут присутствовать полупрозрачные белковоподобные частицы.

Препарат Кануматм показан для проведения длительной ферментозамсетительной терапии (ФЗТ) у пациентов всех возрастов с дефицитом лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ)

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) ДЛКЛ — это редкое генетическое заболевание, со значимыми функциональными нарушениями и высокой смертностью, которое поражает людей от младенческого до взрослого возраста. ДЛКЛ у детей грудного возраста представляет собой неотложное состояние, с быстропрогрессирующим течением, приводящим к летальному исходу в первые 6 месяцев жизни. ДЛКЛ относится к лизосомным болезням накопления, связанное с генетическим дефектом в гене LIPA, приводящим к снижению или полной потери активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем. Недостаточная активность фермента ЛКЛ приводит к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах разных популяций клеток, органов и систем, преимущественно в гепатоцитах и макрофагах. Аккумулирование субстратов ЛКЛ в печени приводит к гепатомегалии, повышению содержания жиров и повышению уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом повреждении печени, а также к прогрессированию фиброза с дальнейшим переходом в цирроз и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. ДЛКЛ приводит к спленомегалии, анемии и тромбоцитопении. Накопление липидов в стенке кишечника является основной причиной нарушения всасывания питательных веществ (мальабсорбции) и как следствие к задержке в физическом развитии. У пациентов с ДЛКЛ часто развивается дислипидемия с увеличением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в сочетании с повышением содержания жира в печени и повышением уровня трансаминаз. Помимо заболеваний печени, прогрессирующая дислипидемия у пациентов с ДЛКЛ приводит к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и быстрому развитию атеросклероза. Механизм действия Себелипаза альфа представляет собой рекомбинантную человеческую лизосомную кислую липазу (рчЛКЛ), связываясь с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, поглощается лизосомами, где катализирует внутрилизосомальный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение дефицитной ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ. Клинические исследования Исследования у детей грудного возраста с впервые выявленным ДЛКЛ Исследование LAL-CL03 В многоцентровом открытом несравнительном исследование LAL-CL03 изучались эффективность и безопасность применения себелипазы альфа у 9 пациентов в возрасте до 24 месяцев с подтвержденным диагнозом ДЛКЛ, задержкой роста, начавшейся в возрасте до 6 месяцев. У пациентов также было быстропрогрессирующее заболевание печени и тяжелая гепатоспленомегалия. Медиана возраста обследуемых пациентов на момент начала лечения составила 3 месяца (от 1 до 6 месяцев). Медиана продолжительности терапии себелипазой альфа составила 55.6 месяца (от 1 дня до 60 месяцев). Пациенты получали себелипазу альфа в дозе 0.35 мг/кг 1 раз в неделю (1 р/нед) в течение первых 2 недель, а затем в дозе 1 мг/кг 1 раз в неделю. На основании клинического ответа у 6 пациентов, с начальной дозой терапии 1 мг/кг 1 раз в неделю, доза была увеличена до З мг/кг 1 раз в неделю от 1 до 20 месяцев после начала лечения. Отмечалось последующее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю у 2 из 6 пациентов, что разрешается согласно протоколу исследования. Результаты эффективности оценивались путем сравнения выживаемости пациентов, получавших лечение себелипаза альфа, с исторической когортой детей грудного возраста с диагностированным ДЛКЛ, не получавших лечение, с аналогичными клиническими проявлениями ДЛКЛ. В исследовании LAL-CL03 6 из 9 детей грудного возраста, получавших лечение себелипазой альфа, дожили до возраста 12 месяцев (12-месячная выживаемость составляла 67 %; 95 % ДИ: 30–93 %). При продолжении лечения до 48-месячного возраста наблюдался 1 летальный исход у пациента в возрасте 15 месяцев. В исторической когорте 0 из 21 пациентов дожили до возраста более 8 месяцев (12-месячная выживаемость составляла 0 %; 95% ДИ: 0–16 %). Применение себелипаза альфа привело к снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ), что указывает на снижение тяжести повреждения печени; отмечалась положительная динамике в прибавке в весе; улучшения были отмечены в первые несколько недель лечения и сохранялись до конца исследования. Среднее снижение уровней АЛТ и АСТ на 240-й неделе (60-й месяц) по сравнению с исходным уровнем составляло −43.5 Ед/л и −45.25 Ед/л соответственно. На 240-й неделе по сравнению с исходным уровнем наблюдалось увеличение среднего процентиля массы тела к возрасту с 12.74 до 43.17 %, а средний уровень сывороточного альбумина увеличился 26.9 до 31.98 г/л. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю привело к дополнительному улучшению набора массы тела, к улучшениям в течении лимфаденопатии, и увеличению уровня сывороточного альбумина. Исследование LAL-CL08 Исследование LAL-CL08 - многоцентровое открытое исследование по оценке применения себелипазы альфа у 10 детей в возрасте ≤ 8 месяцев с подтвержденным диагнозом ДЛКЛ, с быстропрогрессирующим течением, выраженным вздутием живота, гепатомегалией, снижением прибавки массы тела и задержки в физическом развитии, нарушением свертываемости крови, тяжелой анемией и (или) наличие родного брата или сестры с диагностированным ДЛКЛ с быстропрогрессирующим течением. Медиана возраста участников исследования на момент первой инфузии себелипаза альфа составила 3 месяца (от 0.5 до 4 месяцев). Восемь (80 %) пациентов завершили исследование. Медиана продолжительности лечения составила 34 месяца (от 1 до 37 месяцев). Два (20 %) пациента досрочно прекратили участие в исследовании по причине летального исхода. Все 10 пациентов получали начальную дозу 1 мг/кг 1 р/нед. У 9 пациентов, которые дожили до 4-й недели исследования, доза была увеличена до 3 мг/кг 1 р/нед, а у 7 из этих пациентов доза впоследствии была увеличена до 5 мг/кг 1 р/нед, что разрешено в соответствии с протоколом исследования. У 1 пациента доза была дополнительно увеличена до 7.5 мг/кг 1 р/нед. У 2 пациентов доза впоследствии была уменьшена после успешной трансплантации: одному пациенту была проведена трансплантация костного мозга (ТКМ), а другому — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Процентные доли (95 % доверительные интервалы [ДИ]) пациентов, доживших до возраста 12, 18, 24 и 36 месяцев, составили 90 % (55.5 %, 99.7 %), 80 % (44.4 %, 97.5 %), 80 % (44.4 %, 97.5 %) и 75 % (34.9 %, 96.8 %), соответственно. Возраст двух пациентов составил менее 36 месяцев на момент завершения исследования, поэтому они были исключены из анализа выживаемости до возраста 36 месяцев. В общей популяции исследования наблюдалось снижение уровней АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и общего билирубина, повышение уровня сывороточного альбумина; медиана изменений от исходного уровня до последней оценки составляла −34.5 Ед/л, −66.67 МЕ/л −63.64 мкмоль/л и 33.33 г/л, соответственно. Наблюдалось постепенное увеличение роста и массы тела. Медиана изменений по сравнению с исходным уровнем по Z-шкале соотношения массы тела к росту (ИМТ) снижалось до 4-й недели включительно. Начиная с 24-й недели, наблюдались стойкие улучшения. На 144-й неделе медиана изменений (диапазон) по сравнению с исходным уровнем по Z-шкале ИМТ составляла 3.07 (−1.0, 5.3). Дети и взрослые с ДЛКЛ Исследование LAL-CL02 Исследование LAL-CL02 - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 66 детей и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг (n = 36) или плацебо (n = 30) один раз в две недели (1 р/2 нед) в течение 20 недель в двойном слепом периоде. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 16.5 лет (от 4 до 58 лет), 36 % пациентов были младше 12 лет, а 71 % - младше 18 лет. Для включения в исследование пациенты должны были иметь уровень АЛТ ≥ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН). На момент включения в исследование уровень холестерина ЛПНП у большинства пациентов (58 %) был выше 190 мг/дл, а 24 % пациентов с уровнем холестерина ЛПНП выше 190 мг/дл принимали гиполипидемические препараты. Из 32 пациентов, которым была проведена биопсия печени при включении в исследование, у 100 % был фиброз печени, а у 31 % — цирроз печени. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза печени по результатам биопсии составил 4–21 год. Оценивали следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня холестерина ЛПНП, снижение уровня холестерина ЛПнВП, нормализация уровня АСТ, снижение уровня триглицеридов, повышение уровня холестерина ЛПВП, снижение содержания жира в печени, оцениваемое методом магнитно-резонансной томографии с мультиэховым градиентным эхом (MEGE-МРТ), и снижение выраженности стеатоза печени, измеренное методом морфометрии. На момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования в группе применения себелипазы альфа наблюдалось статистически значимое улучшение по нескольким конечным точкам по сравнению с группой плацебо, как показано в таблице 3. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило −57.9 Ед/л (−53 %) в группе применения себелипазы альфа и −6.7 Ед/л (−6 %) в группе плацебо. Таблица 3. Основные и дополнительные конечные точки эффективности в исследовании LAL-CL02 Конечная точка — Себелипаза альфа (n = 36) — Плацебо(n = 30) — Значение рd Основная конечная точка Нормализация уровня АЛТа — 31 % — 7 % — 0.0271 Дополнительные конечные точки Холестерин ЛПНП, среднее изменение (%) относительно исходного уровня — −28 % — −6 % — < 0.0001 Холестерин ЛПнВП, среднее изменение (%) относительно исходного уровня — −28 % — −7 % — < 0.0001 Нормализация уровня АСТb — 42 % — 3 % — 0.0003 Триглицериды, среднее изменение (%) относительно исходного уровня — −25 % — −11 % — 0.0375 Холестерин ЛПВП, среднее изменение (%) относительно исходного уровня — 20 % — −0,3 % — < 0.0001 Содержание жира в печени c, среднее изменение (%) относительно исходного уровня — −32 % — −4 % — < 0.0001 а Доля пациентов, достигших нормализации, определялась как достижение значения 34 или 43 Ед/л в зависимости от возраста и пола b Доля пациентов, достигших нормализации, определялась как достижение значений 34–59 Ед/л в зависимости от возраста и пола. Оценивали у пациентов с отклонениями от нормы на исходном уровне (n = 36 в группе применения себелипазы альфа; n = 29 в группе плацебо). c Оценивалось у пациентов, которым проводили MEGE-МРТ (n = 32 в группе применения себелипазы альфа; n = 25 в группе плацебо). d Значения p были рассчитаны с использованием точного критерия Фишера для конечных точек нормализации и с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона для всех остальных конечных точек. В подгруппе пациентов (n = 26) были доступны парные биопсии печени на исходном уровне и на 20-й неделе. Среди пациентов с парными биопсиями печени у 63 % (10/16) пациентов, получавших лечение себелипазой альфа, было зафиксировано снижение выраженности стеатоза печени (как минимум на 5 %), измеренное методом морфометрии, по сравнению с 40 % (4/10) пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически значимым. Открытый период Пациенты, принимавшие участие в исследовании LAL-CL02, могли продолжить лечение в открытых периодах исследования. 66 пациентов приняли участие в первом открытом периоде (до 130 недель) с применением себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели. У пациентов, получавших себелипазу альфа в двойном слепом периоде, сохранялось снижение уровня АЛТ в течение первых 20 недель лечения, а также наблюдалось дальнейшее улучшение показателей липидного профиля, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП. В открытом периоде 12 из 66 пациентов получали препарат в дозе 3 мг/кг один раз в две недели на основании клинического ответа. У пациентов, получавших плацебо, в двойном слепом периоде наблюдалось стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз и отклонение уровней липидов в сыворотке крови от нормы. Как и у пациентов, получавших себелипазу альфа в двойном слепом периоде, у пациентов, начавших лечение себелипазой альфа в открытом периоде, было отмечено быстрое улучшение уровней АЛТ и показателей липидного профиля, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП. Улучшение уровня АЛТ и показателей липидного профиля (уровни холестерина ЛНП и холестерина ЛПВП) сохранялось в течение открытого расширенного периода лечения до 256 недель (5 лет) при общей средней продолжительности лечения 42.5 месяца. Исследование LAL-CL01/LAL-CL04 В отдельном открытом исследовании (LAL-CL01/LAL-CL04) у взрослых пациентов с ДЛКЛ улучшение уровней сывороточных трансаминаз и уровней липидов сохранялось в течение 260-недельного периода лечения. Восемь из девяти пациентов перешли из исследования LAL-CL01 через 4 недели лечения (0.35 мг/кг 1 р/нед, 1 мг/кг 1 р/нед или 3 мг/кг 1 р/нед) в исследование LAL-CL04 (1 мг/кг 1 р/2 нед или З мг/кг 1 р/ 2 нед), при этом 5 пациентов получали дозу 1 мг/кг 1 р/2 нед, а 3 пациента — дозу З мг/кг 1 р/2 нед. Повышение уровней сывороточных трансаминаз и холестерина ЛПНП и снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в период, когда пациенты не получали лечение себелипазой альфа. Исследование LAL-CL06 Исследование LAL-CL06 - многоцентровое открытое исследование с участием детей и взрослых (n = 31) с ДЛКЛ и было разработано для включения пациентов, которые могли не соответствовать критериям включения в предыдущие клинические исследования по причине возраста, прогрессирования заболевания, предшествующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или печени, менее распространенных проявлений заболевания или характеристик заболевания, исключающих участие в плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании должны были участвовать не менее 4 пациентов в возрасте от 2 до 4 лет. Исследование состояло из периода скрининга продолжительностью до 45 дней, периода лечения продолжительностью до 96 недель и расширенного периода лечения продолжительностью до 48 недель (в общей сложности до 144 недель лечения). Медиана продолжительности лечения себелипазой альфа составляла 33 месяца (14-33.5 месяца). Двадцать восемь из 31 пациента завершили 96-недельный период лечения (1 пациент прекратил лечение на 61-й неделе по причине отзыва согласия, 1 пациент — на 64-й неделе по причине беременности, а 1 пациент — на 76-й неделе по причине перехода на коммерческую терапию). Двадцать пять из 28 пациентов, завершивших 96-недельный период лечения, продолжали получать лечение себелипазой альфа в течение расширенного периода лечения. Все пациенты (n = 31) получали себелипазу альфа в начальной дозе 1 мг/кг 1 р/2 нед. У 13 из 31 пациента доза была увеличена в соответствии с протоколом исследования. У 11 из этих 13 пациентов доза была увеличена с 1 мг/кг 1 р/2 нед до 3 мг/кг 1 р/2 нед, а у 4 из этих пациентов — дополнительно увеличена до 3 мг/кг 1 р / нед. Примерно у 75 % пациентов отмечались повышенные уровни сывороточных трансаминаз (АЛТ/АСТ) на исходном уровне, и примерно у половины пациентов эти уровни были более чем в 1.5 раза выше ВГН. Снижение уровней АЛТ и АСТ было очевидным на 4-й неделе и сохранялось во время длительного лечения себелипазой альфа, и средние изменения этих уровней на 144-й неделе относительно исходного уровня составляли –40.3 Ед/л (–32.0 %) и –42.2 Ед/л (–34.2 %), соответственно. Вскоре после начала лечения (4-я неделя) наблюдалось кратковременное повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПнВП и холестерина ЛПНП, а затем, к следующей оценке на 8-й неделе, наблюдалось их снижение ниже исходного уровня. Это наблюдение согласуется с мобилизацией накопленных липидных субстратов из пораженных тканей и отмечалось в предыдущих клинических исследованиях себелипазы альфа. Продолжение длительной терапии себелипазой альфа привело к улучшению липидного профиля сыворотки крови, при этом средние изменения уровней холестерина ЛПНП, триглицеридов и холестерина ЛПнВП на 144-й неделе относительно исходного уровня составили –54.2, –47.5 и –63.7 мг/дл соответственно, а средние процентные изменения составили –31.2, –19.1 и –30.3 %, соответственно. Наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПВП: на 144-й неделе уровень холестерина ЛПВП повысился в среднем на 10.2 мг/дл и 39.7 % относительно исходного уровня. Данные биопсии печени у детей и взрослых Биопсия печени является принятым стандартом для гистологической оценки степени поражения печени и фиброза печени, несмотря на такие ограничения, как вариабельность отбора образцов, потенциальные осложнения, связанные с инвазивной методикой, и субъективная оценка. Биоптаты печени 59 пациентов, включенных в исследования LAL-CL02 и LAL-CL06, были оценены независимым патоморфологом в центральном учреждении, который не был осведомлен о временной точке оценки и назначенном лечении. Все биоптаты оценивали полуколичественным методом с точки зрения таких гистологических показателей, как оценка по шкале фиброза Исхак, портальное воспаление, лобулярное воспаление, макровезикулярный стеатоз и микровезикулярный стеатоз. Для количественного определения доли стеатоза, фиброгенных клеток, коллагена и макрофагов использовалась компьютерная морфометрия. Биопсию печени оценивали по шкале фиброза Исхак у 59 пациентов исходно и у 38 пациентов через 12 месяцев (т.е. через 12 месяцев лечения себелипазой альфа). У 36 пациентов имелись показатели по шкале Исхак как исходно, так и на 12-м месяце. На исходном уровне у 3 из 59 пациентов (5 %) оценка по шкале Исхак составляла 0 баллов (отсутствие фиброза), а у 15 (25 %) пациентов — 6 баллов, что указывает на подтверждённый или прогрессирующий цирроз. На 12-й месяц наблюдалось улучшение оценок по шкале Исхак: у 9 из 38 пациентов (24 %) оценка составляла 0 баллов, а у 7 пациентов (18 %) — 6 баллов. В целом, на 12-й месяц у 31 из 36 пациентов (86.1 %) было отмечено улучшение или отсутствие ухудшения оценок по шкале Исхак. На 12-й месяц у 10 пациентов (28 %) наблюдалось снижение оценок по шкале Исхака на ≥ 2 балла относительно исходного уровня, включая переход от стадии 2 к стадии 0, от стадии 3 к стадиям 1 и 0, от стадии 5 до стадии 0 (снижение на > 3 балла) и от стадии 6 к стадиям 4 и 3. У этих 10 пациентов со снижением оценок по шкале Исхак на ≥ 2 балла также отмечались существенные улучшения других исследуемых показателей, таких как уровень АЛТ, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПнВП, за аналогичный период времени. С учетом критериев отбора ожидалось, что большее число пациентов в исследовании LAL-CL06 будут иметь цирроз и более тяжело контролируемое заболевание, чем пациенты в исследовании LAL-CL02, из-за более поздних стадий заболевания печени на исходном уровне. Результаты биопсии печени в исследованиях LAL-CL02 и LAL-CL06 соответствовали друг другу. На исходном уровне в обоих исследованиях у большинства пациентов был микровезикулярный стеатоз (57 из 59 пациентов, 97 %), в том числе у 45 из 59 пациентов (76 %) с оценкой 4 балла (шкала от 0 до 4 баллов, тяжелая степень определяется как оценка 4 балла и эквивалентна > 66 % пораженных/замещенных соединительной тканью гепатоцитов), как и ожидалось при наличии основного заболевания. На 12-м месяце доля пациентов с микровезикулярным стеатозом тяжелой степени уменьшилась: 17 из 38 пациентов (45 %) имели > 66 % пораженных/замещенных соединительной тканью гепатоцитов (оценка 4 балла). Дети На момент введения первой дозы 88 из 125 пациентов (70 %), получавших себелипазу альфа в рамках клинических исследований, были детского и подросткового возраста (от 1 месяца до 18 лет). Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделах 4.8 и 5.1. Регистр пациентов с ДЛКЛ Медицинским работникам и работникам здравоохранения рекомендуется участвовать в создании и обновлении регистра ДЛКЛ и вносить в него всех пациентов с диагностированным ДЛКЛ.

Лечение препаратом Кануматм должно проводиться под руководством опытного врача, хорошо знакомого с принципами ведения пациентов с ДЛКЛ, прочими метаболическими нарушениями или хроническими заболеваниями печени. Препарат Кануматм должен вводиться подготовленным медицинским работником, умеющим работать с неотложными медицинскими состояниями. Режим дозирования Важно начать лечение как можно раньше после диагностирования ДЛКЛ. Информация о профилактических мерах и мониторинге реакций гиперчувствительности приведена в разделе «Специальные предупреждения». При развитии реакции гиперчувствительности следует рассмотреть возможность превентивного лечения в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. Пациенты с быстро прогрессирующим ДЛКЛ в течение первых 6 месяцев жизни. Рекомендованная начальная доза у детей грудного возраста (< 6 месяцев) с быстро прогрессирующим ДЛКЛ составляет 1 мг/кг или 3 мг/кг в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю, в зависимости от клинического состояния пациента. Следует рассмотреть более высокую начальную дозу 3 мг/кг, исходя из степени тяжести и скорости прогрессирования заболевания. Увеличение дозы следует рассматривать на основании субоптимального ответа на терапию по клиническим и биохимическим критериям, включая, например, замедленный рост (особенно по оценке окружности средней части плеча, (ОСП)), ухудшение биохимических маркеров (например, печеночных трансаминаз, ферритина, С-реактивного белка и показателей коагуляции), стойкая или ухудшающаяся органомегалия, частые интеркуррентные инфекции и стойкое ухудшение других симптомов (например, со стороны желудочно-кишечного тракта): • в случае субоптимального клинического ответа следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 3 мг/кг; • в случае сохраняющегося субоптимального клинического ответа следует рассмотреть возможность дальнейшего увеличения дозы до 5 мг/кг. Дальнейшие коррекции дозы, такие как уменьшение дозы или увеличение интервала между дозами, можно проводить в индивидуальном порядке в зависимости от достижения и поддержания терапевтических целей. Были оценены дозы от 0.35 до 5 мг/кг 1 раз в неделю и более высокая доза 7.5 мг/кг 1 раз в неделю. Применение дозы выше 7.5 мг/кг не изучалось. Дети и взрослые с ДЛКЛ Рекомендованная доза для детей и взрослых, у которых не выявлен быстро прогрессирующий ДЛКЛ в возрасте до 6 месяцев, составляет 1 мг/кг в виде внутривенной инфузии 1 раз в 2 недели. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 3 мг/кг 1 раз в 2 недели на основании субоптимального ответа на терапию по клиническим и биохимическим критериям, включая, например, замедленный рост, стойкие или ухудшающиеся биохимические маркеры (например, показатели повреждения печени (АЛТ, АСТ), показатели липидного обмена (общий холестерин, холестерин -ЛПВП, ТГ), стойкая или ухудшающаяся органомегалия и стойкое ухудшение других симптомов (например, со стороны желудочно-кишечного тракта). Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике препарата Кануматм, коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике препарата Кануматм, коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Оценка безопасности и эффективности препарата Кануматм у пациентов старше 65 лет не проводилась, поэтому в настоящее время отсутствуют рекомендации по альтернативному режиму дозирования для таких пациентов. Пациенты с избыточной массой тела Оценка безопасности и эффективности препарата Кануматм у пациентов с избыточной массой тела не проводилась, поэтому в настоящее время отсутствуют рекомендации по альтернативному режиму дозирования для таких пациентов. Дети Назначение препарата Кануматм детям грудного возраста с подтвержденной полиорганной недостаточностью проводят на усмотрение лечащего врача. Способ применения Препарат Кануматм предназначен только для внутривенного (в/в) введения. Весь объем инфузии следует вводить примерно в течение 2 часов. После определения переносимости препарата пациентами, получающими дозу 1 мг/кг, может быть рассмотрено сокращение времени инфузии до 1 часа. Рекомендуемые объемы инфузии в соответствии с массой тела см. ниже в «Руководстве по применению для медицинских работников». В случае увеличения дозы препарата длительность инфузии может быть увеличена. Каждый флакон с препаратом Кануматм предназначен только для однократного использования. Препарат Кануматм разводят раствором 0.9 % натрия хлорида (9 мг/мл) для инфузий в асептических условиях. Препарат Кануматм следует вводить через фильтр с размером пор 0.2 мкм. Разведенный раствор следует вводить пациентам с использованием системы для инфузий с низким связыванием с белками, оснащенной встроенным проточным слабо связывающим белки фильтром с размером пор 0.2 мкм и площадью поверхности более 4.5 см2, если таковой имеется, во избежание окклюзии фильтра. Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением см. ниже в «Руководстве по применению для медицинских работников». Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Кануматм, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

- представляющая угрозу для жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу в случае, если попытки повторного назначения препарата были неудачными, или к яйцам и (или) к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

Категории частоты нежелательных реакций определяются согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции, зарегистрированные у детей грудного возраста Очень часто (≥ 1/10) - гиперчувствительность (включая раздражительность, возбуждение, рвоту, крапивницу, экзему, зуд, бледность кожи и лекарственную гиперчувствительность), анафилактические реакции - отек век - тахикардия - нарушение дыхания - рвота, диарея - сыпь, сыпь пятнисто-папулезная - лихорадка, гипертермия - наличие антител, специфичных к лекарственному препарату, повышение температура тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение частоты дыхания. Нежелательные реакции, зарегистрированные у детей и взрослых Очень часто (≥ 1/10) - гиперчувствительность (включая озноб, экзему, отек гортани, тошноту, зуд, крапивницу) - головокружение - боль в животе, диарея - утомляемость, повышение температуры тела Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) - анафилактическая реакция - тахикардия - гиперемия, артериальная гипотензия - одышка - вздутие живота - сыпь, сыпь папулезная - дискомфорт в грудной клетке, реакции в месте введения (включая экстравазацию в месте введения, боль в месте введения и крапивницу в месте введения) - повышение температура тела При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Пациентам, у которых возникла передозировка, следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за любыми признаками или симптомами побочных реакций, а также назначить соответствующее симптоматическое лечение, как указано в разделе «Специальные предупреждения».

Препарат применяют только по назначению врача. Следует проинформировать лечащего врача перед назначением препарата и в период терапии препаратом в следующих случаях: - развитие нежелательного явления во время терапии препаратом Канума™ или в течение нескольких часов после инфузии. Это явление известно как инфузионная реакция, которая может быть тяжелой и включать в себя аллергическую реакцию, опасную для жизни и требовать скорой неотложной медицинской помощи. Во время первого введения препарата Канума™ необходимо наблюдение медицинского работника в течение 1 часа, чтобы отследить любые признаки появления реакции. Если возникла такая тяжелая инфузионная реакция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае возникновение инфузионной реакции, могут быть назначены дополнительные лекарственные средства для лечения или предотвращения будущих реакций. Это могут быть антигистаминные препараты, жаропонижающие препараты и/или кортикостероиды (разновидность противовоспалительных препаратов). В случае развития тяжелой инфузионной реакции, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения инфузии препарата Канума™ и назначения соответствующего лечения. - во время лечения препаратом Канума™ может возникнуть выработка специфических белков крови против вводимого препарата, также называемых антилекарственными антителами. Следует сообщить лечащему врачу, в случае замеченного снижения эффективности препарата Канума™. - лекарственный препарат Канума™ может содержать следы белка куриного яйца. В случае наличия аллергии на куриные яйца в настоящее время или в анамнезе, необходимо обязательно сообщить об этом лечащему врачу или медицинскому работнику, поскольку в этом случае лечение препаратом Канума™ противопоказано. - в случае приёма других лекарственных препаратов в настоящее время или недавно следует сообщить об этом лечащему врачу. - в случае нахождения в настоящий момент на диете с контролем содержания натрия, следует сообщить об этом лечащему врачу. Специальные предупреждения Прослеживаемость В целях улучшения мер по прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название и номер серии вводимого препарата должны быть четко зафиксированы. Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию У пациентов, получавших лечение препаратом Кануматм сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. В связи с этим при введении препарата Кануматм должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. В случае развития тяжелых реакций необходимо незамедлительно прекратить инфузию препарата Кануматм и начать соответствующее терапевтическое лечение. После развития тяжелой нежелательной реакции следует оценить риски и пользу повторного введения препарата Кануматм. После первой инфузии препарата Кануматм, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала не менее 1 часа с целью мониторинга любых признаков или симптомов анафилаксии или тяжелой реакции гиперчувствительности. Терапия реакций гиперчувствительности может включать временное прекращение инфузии, снижение скорости инфузии и (или) лечение антигистаминными препаратами, жаропонижающими препаратами и (или) кортикостероидами. Пациентам, у которых развились аллергические реакции во время инфузии, необходимо проявлять осторожность при следующем введении препарата. При временной остановке инфузии она может быть возобновлена с меньшей скоростью с последующим ее увеличением в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение жаропонижающими препаратами и (или) антигистаминными препаратами может предотвратить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение. В случае развития тяжелых инфузионных реакций, а также в случае отсутствия или потери терапевтического эффекта пациенты должны быть протестированы на наличие антител. Данный лекарственный препарат может содержать следы яичных белков. Эффективность и безопасность препарата у пациентов с известной аллергией на куриные яйца не изучались. Иммуногенность Как и в случае других лекарственных препаратов на основе белков, при применении данного препарата существует риск развития иммуногенности. При регулярном тестировании пациентов, принимавших препарат Кануматм наблюдалось наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Определялась активность ингибирующих антител в у АЛП-положительных пациентов. В целом связь между наличием АЛП/нейтрализующих АТ и связанными реакциями гиперчувствительности или субоптимальным клиническим ответом не установлена. Вспомогательные вещества Лекарственный препарат Кануматм содержит 33 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1.7 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Препарат вводится в растворе 0.9 % натрия хлорида (9 мг/мл) для инфузий. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Кануматм может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На фоне применения препарата Кануматм сообщалось о развитии нежелательных явлений в виде головокружения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность Данные о применении препарата Кануматм у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Кануматм во время беременности. Кормление грудью Данные исследований по применению препарата Кануматм у кормящих женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли препарат Кануматм в грудное молоко человека. Необходимо оценить целесообразность прекращения грудного вскармливания или отмены/приостановки терапии препаратом Кануматм с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Фертильность Данные о влиянии препарата Кануматм на фертильность отсутствуют.

Исследования взаимодействия препарата не проводились. Поскольку препарат Кануматм представляет собой рекомбинантный человеческий белок, взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, и другие лекарственные взаимодействия маловероятны.

Срок хранения 2 года Не применять после истечения срока годности. После разведения: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность препарата во время использования в течение периода до 24 часов при температуре 2°C –8 °C или до 12 часов при комнатной температуре не выше 25°C. С точки зрения микробиологической чистоты, разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, сроки и условия хранения во время использования являются ответственностью пользователя и, как правило, составляют не более 24 часов при температуре от 2°C до 8°C или до 12 часов при комнатной температуре до +25°C, кроме случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!