Общие
Карбамазепин следует применять только под наблюдением врача.
Карбамазепин следует назначать только после критической оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов в следующих случаях:
• наличие в анамнезе пациента гематологических заболеваний (в прошлом или настоящем), нежелательных гематологических реакций на другие лекарственные препараты;
• нарушение метаболизма натрия;
• пациенты с заболеваниями сердца, печени или почек, в том числе имеющие в анамнезе такие заболевания;
• у пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.
Гематологические эффекты
С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, сложно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции,не получавшей лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн. населения в год, а апластической анемии – 2 случая на 1 млн. населенияв год.
В связи с лечением карбамазепином изредка или часто наблюдается незначительное снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов, но в подавляющем большинстве случаев оно носит временный характер и вряд ли указывает на развитие апластической анемии или агранулоцитоза.
Тем не менее, перед началом лечения следует определить исходный уровень общего анализа крови, включая количество тромбоцитов, ретикулоцитов и уровня железа в сыворотке, а затем регулярно проводить его в дальнейшем.
Если во время терапии наблюдается явное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов, необходимо тщательно контролировать состояние пациента и показатели его общего анализа крови. При появлении любых признаков значительного угнетения костного мозга прием карбамазепина следует прекратить.
Пациентов следует информировать о признаках начинающейся интоксикации и симптомах потенциальных гематологических осложнений, а также о симптомах реакций гиперчувствительности, поражающих кожу и печень. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении таких реакций, как лихорадка, боль в горле, паховая инфекция, сыпь, язвы в полости рта, легко образующиеся синяки, петехии или геморрагическая пурпура.
Реакции гиперчувствительности
При применении карбамазепина сообщалось о реакциях гиперчувствительности I класса (немедленные реакции), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек (затрагивающий гортань, горло, губы и веки), а также о фатальной/угрожающей жизни анафилаксии. Если у пациента после лечения карбамазепином развиваются подобные реакции, его необходимо полностью отменить и назначить альтернативное лечение.
Карбамазепин также может вызывать реакции гиперчувствительности замедленного типа IVb класса, включая лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), полиорганную реакцию гиперчувствительности с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомией, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут возникать в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник).
Примерно у 25-30 % пациентов с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин наблюдается перекрестная реакция с окскарбазепином. Возможно развитие перекрестной реакции гиперчувствительности между карбамазепином и ароматическими противоэпилептическими препаратами (например, фенитоином, примидоном или фенобарбиталом).
При появлении признаков и симптомов, указывающих на реакцию гиперчувствительности, прием препарата следует немедленно прекратить.
Серьезные кожные реакции
Серьезные кожные реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН или синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальное последствие. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. Сообщалось, что по оценкам эти кожные реакции возникают у 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз.
При появлении признаков или симптомов тяжелой кожной реакции, следует немедленно прекратить прием карбамазепина и рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Фармакогеномика
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLAна склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанныхс иммунной системой.
Связь с аллелем HLA-А*3101
Лейкоцитарный антиген человека (HLA)-А*3101 может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД/ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь.
Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми кожными реакциями, таких как ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь у носителей аллеля HLA-А*3101 человеческого лейкоцитарного антигена и применением карбамазепина.
Распространенность этого аллеля может отличаться у разных этнических групп: около 2-5 % у населения Европы, около 10 % – у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5 % у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается примерно в 6,7 %в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5 до 12 %. Распространенность более 15 % установлена в некоторых этнических группах Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике – Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).
Распространенность аллеля представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля, по крайней мере,с одной из двух его хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
Перед началом лечения карбамазепином у возможных носителей аллеля (HLA)-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Рекомендации по применению»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю (HLA)-A*3101 вообще не требуется у пациентов, уже получавших карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезные высыпания обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.
Связь с (HLA)-B*1502
Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями синдрома ССД/ТЭН, связанными с применением карбамазепина, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) аллеля (HLA)-B*1502. Распространенность этого аллеля варьируется от 2 до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет примерно 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее «редко», чем «очень редко») характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель(HLA)-B*1502.
Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2 % и 6 % соответственно была зарегистрированав Корее и Индии.
Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки, японцев и лиц испанского происхождения (˂ 1 %).
Распространенность аллеля представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля, по крайней мере,с одной из двух его хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.
У пациентов, генетически относящихся к группе риска, перед началом лечения карбамазепином следует провести тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином не следует начинать, если только преимущества такого лечения не превышают риска. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска других противоэпилептических препаратов. Скрининг на HLA-B*1502 не требуется в популяциях с низкой распространенностью аллеля. Аналогично, скрининг нецелесообразен для пациентов, которые длительное время принимают карбамазепин, поскольку ССД/ТЭН проявляются только в первые несколько месяцев терапии. Выявление носителей аллеля HLA-B*1502 и, следовательно, отказ от терапии карбамазепином у этих пациентов ханьской национальности привели к снижению частоты возникновения синдрома ССД/ТЭН, вызванного карбамазепином.
Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение, поскольку у многих носителей (HLA)-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация подобна для носителей аллеля (HLA)-A*3101, получающим лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно возникают ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Темне менее, у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. Степень влияния других факторов, таких как доза, соблюдение режима лечения, сопутствующая медикаментозная терапия и сопутствующие заболевание, на возникновение этих серьезных нежелательных кожных реакций ещене исследована.
Другие кожные реакции
Возможно развитие преходящих и таких, которые не угрожают здоровью, легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно эти реакции проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Вместе с тем, поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от умеренных преходящих реакций, пациент должен находиться под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препаратав случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля HLA-B*1502 не влияет на риск возникновения легких дерматологических реакций на карбамазепин.
Была выявлена связь между наличием аллеля HLA-A*3101 и легкими побочными реакциями, связанными с применением карбамазепина. Таким образом, аллель HLA-A*3101 является фактором риска развития тяжелого синдрома гиперчувствительности или легкой макулопапулезной сыпиво время лечения карбамазепином.
Эпилептические приступы
Поскольку карбамазепин может вызывать абсансы или усугублять уже имеющиеся, карбамазепин не следует применять пациентам с абсансами или смешанными типами приступов, включая типичные и атипичные абсансы. При всех этих состояниях карбамазепин может усугублять приступы. В случае обострения приступов карбамазепин следует отменить.
Функция печени
Во время терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функциив течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или при проявлениях активной фазы заболевания печени карбамазепин следует немедленно отменить.
Функция почек
Рекомендуется определение исходного уровня и периодический мониторинг общего анализа мочи и различных показателей функции почек, таких как креатинин сыворотки и азот мочевины крови (АМК). Вид конкретных исследований и их частота определяются врачом индивидуально, исходя из его профессионального суждения о клиническом состоянии каждого пациента.
Гипонатриемия
Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина.У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связанно с пониженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные препараты, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением карбамазепином следует измерить уровень натрия в крови. Далее уровни натрия в крови следует измерять каждые две недели, затем – с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Эти факторы риска относятсяв первую очередь к пациентам пожилого возраста. В случае развития гипонатриемии следует ограничить количество употребления воды.
Гипотиреоз
Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентовс гипотиреозом. Поэтому рекомендуется проведение мониторинга функции щитовидной железы для коррекции дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы.
Антихолинергические эффекты
Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Поэтому пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под строгим наблюдением во время терапии.
Психические расстройства
Следует учитывать возможность активации латентных психозов, а также возникновение спутанности сознания и возбуждения, особенно у пожилых пациентов.
Суицидальные мысли и суицидальное поведение
У пациентов, получавших противоэпилептические препараты по ряду показаний, отмечались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения. Мета-анализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен.
Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Беременность и женщины репродуктивного возраста
При применении карбамазепина во время беременности могут возникать врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы(см. раздел «Во время беременности или лактации»). Поэтому карбамазепин следует применять для лечения эпилепсии во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. Карбамазепин не следует применять при психиатрических показаниях и нейропатической боли; вместо этого следует рассмотреть более подходящие альтернативные методы лечения.
Беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует предоставлять соответствующую информацию о рисках для беременности, связанных с потенциальным тератогенным воздействием на нерожденного ребенка.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежный метод контрацепции во время лечения карбамазепином и в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.
Гормональные контрацептивы
У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, наблюдались прорывные кровотечения; карбамазепин может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать альтернативные, негормональные методы контрацепции во время лечения карбамазепином.
Эндокринные эффекты
Имеются единичные сообщения о нарушении мужской фертильности и/или аномальном сперматогенезе; причинно-следственная связь не установлена.
Взаимодействия
Вследствие индукции ферментов карбамазепин может нивелировать терапевтический эффект препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестероны (например, в случае неэффективности контрацептивов).
При одновременном применении карбамазепина с ингибиторами CYP 3A4 или ингибиторами эпоксидгидролазы может наблюдаться повышение концентрации карбамазепина или карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови, что потенциально может вызвать побочные эффекты. В связи с этим следует скорректировать дозу карбамазепина и контролировать его концентрацию в плазме крови.
Одновременное применение индукторов CYP 3A4 может усиливать метаболизм препарата, потенциально приводя к снижению уровня карбамазепина в сыворотке крови и возможному уменьшению терапевтического эффекта. Соответственно, прекращение приема индуктора CYP 3A4 может снизить метаболизм карбамазепина, и, следовательно, привести к повышению его уровня в сыворотке крови.В связи с этим может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP 3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени. Следовательно, карбамазепин потенциально может снижать концентрацию в плазме одновременно принимаемых веществ, которые метаболизируются преимущественно через CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Поэтому при необходимости одновременного применения рекомендуется тщательное наблюдениеза пациентами на предмет возможных признаков и симптомов тромбоза.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови
Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепинав плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью, недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, лечении детей и подростков; подозрении на нарушение абсорбции, подозреваемой токсичности и применении больше одного препарата(см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Изменение терапии
Резкое прекращение лечения карбамазепином может привестик судорогам; поэтому карбамазепин следует отменять постепенно, в течение 6 месяцев. Если у пациентов с эпилепсией необходима смена терапии карбамазепином, это не следует делать резко; вместо этого следует постепенно снижать дозу карбамазепина, принимая другой противоэпилептический препарат.
Если лечение карбамазепином у пациентов с эпилепсией необходимо резко прекратить, переход на другой противоэпилептический препарат следует производить с применением соответствующего лекарственного средства (например, диазепама внутривенно или ректально, фенитоина внутривенно).
Падения
Лечение карбамазепином было связано с атаксией, головокружением, сонливостью, гипотензией, спутанностью сознания, седативными эффектами, что может приводить к падениям пациента и, следовательно, переломам или другим травмам. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, состояниями, или получающих одновременную медикаментозную терапию препаратами, которые могут усугублять вышеуказанные эффекты, следует регулярно оценивать риск паденийна фоне длительного лечения карбамазепином.
Реакция фотосенсибилизации
Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.
Информация о вспомогательных веществах
Данный лекарственный препарат содержит натрий в количестве менее 1 ммоль (23 мг) в одной таблетке, т.е. «практически не содержит натрия».
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие развития состояния, вызывающего судороги и побочные реакции, включая головокружение, сонливость, атаксию, диплопию, нарушение аккомодации зрения и затуманивание зрения. Поэтому при управлении автотранспортом и работе с механизмами пациенту следует проявлять осторожность.