Код ATХ N03AX14.
Действующее вещество леветирацетам представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида), химически не связанное с существующими противоэпилептическими действующими веществами.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама еще предстоит выяснить полностью. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.
Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на уровни Ca2+ в интранейроне путем частичного ингибирования токов Ca2+ N-типа и путем уменьшения высвобождения Ca2+ из интранейрональных запасов. Кроме того, он частично обращает вспять снижение ГАМК - и глицин -управляемых токов, вызванных цинком и β-карболинами. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани мозга грызунов. Этот сайт связывания представляет собой синаптический везикулярный белок 2А, который, как полагают, участвует в слиянии пузырьков и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют ранговый порядок сродства к связыванию с синаптическим везикулярным белком 2А, который коррелирует с эффективностью их защиты от судорог на аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт свидетельствует о том, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А, по-видимому, способствует противоэпилептическому механизму действия лекарственного препарата.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в широком спектре моделей на животных с парциальными и первичными генерализованными припадками, не оказывая проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит неактивен.
У человека активность как при парциальной, так и при генерализованной эпилепсии (эпилептиформные разряды/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.
Клиническая эффективность и безопасность
Адъюнктивная терапия парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.
У взрослых, эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доз 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/день, принимаемых в 2 приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. В объединенном анализе процент пациентов, достигших 50% или более снижения от исходного уровня частоты парциальных приступов в неделю при стабильной дозе (12/14 недель), составлял 27,7%, 31,6% и 41,3% для пациентов на дозе 1000, 2000 или 3000 мг леветирацетама соответственно и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.
Дети
У педиатрических пациентов (от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 198 пациентов, с продолжительностью лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в виде фиксированной дозы 60 мг/кг/день (при дозировании два раза в день).
У 44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и у 19,6% пациентов, принимавших плацебо, частота парциальных приступов в неделю снизилась на 50% или более от исходного уровня. При продолжительном долгосрочном лечении, 11,4% пациентов не имели приступов в течение по меньшей мере 6 месяцев и 7,2% не имели приступов в течение по меньшей мере 1 года.
У педиатрических пациентов (от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 116 пациентов, и продолжительность лечения составляла 5 дней. В этом исследовании пациентам назначали суточную дозу раствора для перорального применения 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг в зависимости от возраста. В этом исследовании были использованы: доза от 20 мг/кг/сутки с титрованием до 40 мг/кг/сутки для детей от одного месяца до менее шести месяцев, и доза от 25 мг/кг/ сутки с титрованием до 50 мг/кг/сутки для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая суточная доза вводилась два раза в день.
Основным показателем эффективности была частота ответивших на лечение (процент пациентов с ≥50% снижением от базового уровня в средней ежедневной частоте парциальных приступов), оцененная центральным экспертом с использованием маскирования с помощью 48-часовой видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, у которых было хотя бы 24-часовое видео-ЭЭГ как в начальном, так и в оценочном периодах. 43,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, были признаны ответившими на лечение. Результаты одинаковы для всех возрастных групп. При продолжительном долгосрочном лечении 8,6% пациентов не имели приступов в течение по меньшей мере 6 месяцев и 7,8% не имели приступов в течение по меньшей мере 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях было выявлено 35 детей в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из которых только 13 были в возрасте <6 месяцев.
Монотерапия для лечения парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов от 16 лет с первично диагностированной эпилепсией.
Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании с параллельными группами, не уступающем по сравнению с карбамазепином, с контролируемым высвобождением (КВ) у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с первичной или недавно диагностированной эпилепсией. У пациентов присутствовали неспровоцированные парциальные припадки или только генерализованные тонико-клонические судороги. Пациенты были рандомизированы на группы карбамазепина CR по 400–1200 мг/день или леветирацетама по 1000–3000 мг/день, продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа.
Шестимесячное отсутствие судорог было достигнуто у 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин-CR; скорректированная абсолютная разница между лечениями составила 0,2% (ДИ 95%: -7,8 8,2). У более половины субъектов судороги отсутствовали в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% субъектов, получавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).
В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Адъюнктивная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией.
Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих генерализованной идиопатической эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Было представлено большинство пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией.
В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки, вводилась в 2 приема.
У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, было как минимум 50%-е снижение количества дней в неделю с миоклоническими припадками. При продолжительном долгосрочном лечении у 28,6% пациентов миоклонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 6 месяцев, а у 21,0% миоклонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 1 года.
Адъюнктивная терапия в лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.
Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало взрослых, подростков и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) припадками при различных синдромах (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большим эпилептическим припадком при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, введение в 2 приема.
У 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, частота приступов ПГТК в неделю снижалась на 50% или более. При продолжительном долгосрочном лечении у 47,4% пациентов тонико-клонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 6 месяцев, а у 31,5% тонико-клонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 1 года.