Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что кеторолак может быть связан с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВП, особенно при использовании препарата не по показаниям, указанным в инструкции по применению и/или в течение длительного периода
Врачи должны знать, что у некоторых пациентов анальгезирующий эффект может наступить только через 30 минут после внутривенного или внутримышечного введения.
Следует избегать применения кеторолака совместно с НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.
Возникновение нежелательных реакций можно свести к минимуму, используя минимальную эффективную дозу в течение самого короткого периода времени, необходимого для контроля симптомов.
Язвы, кровотечение и перфорация желудочно-кишечного тракта
Желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорация, которые могут быть фатальными, были зарегистрированы при применении всех НПВП, включая терапию кеторолаком, в любое время во время лечения, с симптомами-предвестниками или без них или с серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе.
В нерандомизированном внутрибольничном постмаркетинговом наблюдательном исследовании повышенная частота клинически серьезных желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась у пациентов моложе 65 лет, которые получали среднюю суточную дозу более, чем 90 мг кеторолака внутримышечно, по сравнению с пациентами, получавшими опиоиды парентерально.
У пожилых людей нежелательные реакции на НПВП встречаются более часто, особенно желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, которые могут привести к летальному исходу
Риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации выше при увеличении доз НПВП, включая кеторолак внутривенно, у пациентов с язвой в анамнезе, особенно если она осложнилась кровотечением или перфорацией, и у пожилых людей. Риск клинически серьезного желудочно-кишечного кровотечения зависит от дозы. Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой доступной дозы. Этим пациентам следует рассмотреть возможность комбинированной терапии с лекарственными препаратами-протекторами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы), а также пациентам, которым требуется одновременный прием АСК в низких дозах или других препаратов, которые могут увеличить желудочно-кишечный риск. Этот возрастной риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации является общим для всех НПВП. По сравнению с молодыми людьми, пожилые люди имеют увеличенный период полувыведения из плазмы и сниженный плазменный клиренс кеторолака. Рекомендуется более длительный интервал дозирования.
НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться. Пациенты с токсичностью желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно пожилые, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно желудочно-кишечных кровотечениях), особенно на начальных этапах лечения. При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, получающих кеторолак внутривенно, лечение следует отменить.
Следует с осторожностью относиться к пациентам, получающим сопутствующие препараты, которые могут увеличить риск образования язв или кровотечений, такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромбоцитарные средства, такие как АСК
Противопоказано использование у пациентов, принимающих антикоагулянты, такие как варфарин.
Как и в случае с другими НПВП, частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений может увеличиваться с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком внутривенно. Риск клинически серьезного желудочно-кишечного кровотечения зависит от дозы. Это особенно относится к пожилым пациентам, которые получают среднюю суточную дозу более 60 мг/день кеторолака внутривенно. Наличие в анамнезе язвенной болезни увеличивает вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений во время терапии кеторолаком.
НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. При применении кеторолака после операции на желудочно-кишечном тракте рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность.
Гематологические эффекты
Пациентам с нарушениями свертывания крови не следует принимать Кетанов. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, могут подвергаться повышенному риску кровотечения при одновременном назначении с кеторолаком. Одновременное применение кеторолака и низких доз гепарина в профилактических целях (2500-5000 единиц каждые 12 часов) и декстранов широко не изучалось и также может быть связано с повышенным риском кровотечения. Пациенты, уже принимающие антикоагулянты или нуждающиеся в низких дозах гепарина, не должны получать кеторолак. Пациенты, получающие другую лекарственную терапию, препятствующую гемостазу, должны тщательно наблюдаться при назначении кеторолака. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1%.
Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной свертываемостью крови время кровотечения было увеличено, но не выходило за пределы нормального диапазона от двух до одиннадцати минут. В отличие от пролонгированного действия АСК, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24-48 часов после отмены кеторолака.
При применении в постмаркетинговый период, сообщалось о пост-операционном кровотечении из раны в связи с пост-операционным использованием кеторолака внутримышечно/внутривенно. Поэтому кеторолак не следует применять пациентам, перенесшим операции с высоким риском кровотечения или неполного гемостаза. Следует проявлять осторожность, если не допускающий отклонений от нормы гемостаз имеет решающее значение, например, в косметической или однодневной хирургии, резекции простаты или тонзиллэктомии. Сообщалось о гематомах и других признаках кровотечения из раны, а также носовых кровотечениях при использовании кеторолака. Врачи должны знать о фармакологическом сходстве кеторолака с другими НПВП, которые ингибируют циклооксигеназу и риске кровотечения, особенно у пожилых людей.
Кожные реакции
О серьезных кожных реакциях, некоторые из которых заканчиваются летальным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось в связи с применением НПВП. Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии: начало реакций, возникающих в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Прием кеторолака следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.
СКВ и смешанное заболевание соединительной ткани
У больных с системной красной волчанкой (СКВ) или заболеваниями соединительной ткани может быть повышен риск развития асептического менингита.
Задержка натрия/жидкости в организме при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферические отеки
Требуется соблюдать осторожность у пациентов с гипертонией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, так как были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеки в связи с терапией НПВП.
Задержка жидкости, гипертония и периферические отеки отмечались у некоторых пациентов, принимавших НПВП, в том числе кеторолак, таким образом, следует с осторожностью применять пациентам с сердечной декомпенсацией, гипертонией или аналогичными заболеваниями
Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга
Необходимо внимательно наблюдать за состоянием больных артериальной гипертензией и/или с незначительной умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе. Требуется осторожность у пациентов с задержкой жидкости и отеками в анамнезе, в связи с НПВП-терапией.
Клинические испытания и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах), может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (например, таких как инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении препаратом кеторолак, не отмечалось увеличение частоты тромботических событий, таких как инфаркт миокарда, тем не менее нельзя исключить такой риск в отношении кеторолака.
Пациенты с неконтролируемой гипертонией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием, должны получать кеторолак только после тщательного анализа. Аналогичный анализ должен быть проведен перед началом лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение)
Сердечно-сосудистая, почечная и печеночная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием факторов, приводящих к уменьшению объёма циркулирующей крови и/или снижению почечного кровотока, когда почечные простагландины выполняют вспомогательную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов назначение НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования почечных простагландинов и манифестацию почечной недостаточности. Наибольший риск такой реакции наблюдается у пациентов со снижением объёма из-за потери крови, тяжелой дегидратации, с недостаточностью функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, у пожилых пациентов и у пациентов, принимающих диуретики. Следует контролировать функцию почек у этой категории пациентов. После прерывания терапии НПВП, как правило, наступает восстановление состояния. Недостаточное восполнение жидкости/крови во время хирургических операций, ведущее к гиповолемии, может вызывать почечную дисфункцию, которая может усугубиться при назначении кеторолака. Поэтому дефицит объема должен быть компенсирован и рекомендуется тщательный мониторинг мочевины, креатинина в сыворотке, а также диуреза до тех пор, пока у пациента не наступит нормоволемия. У пациентов, проходящих гемодиализ, клиренс кеторолака уменьшается до половины от нормального уровня, период полувыведения повышается приблизительно в 3 раза.
Влияние на почки
Как и другие НПВП, кеторолак следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или с заболеванием почек в анамнезе, поскольку он является сильнодействующим ингибитором синтеза простагландинов. Следует соблюдать осторожность, так как почечная токсичность наблюдалась при применении кеторолака и других НПВП у пациентов с состояниями, приводящими к уменьшению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют поддерживающую роль в поддержании перфузии почек.
У таких пациентов введение кеторолака или других НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов в почках и может вызвать явную почечную декомпенсацию или недостаточность. Наибольшему риску этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, принимающие диуретики и пожилые люди. Прекращение приема кеторолака или другой нестероидной противовоспалительной терапии обычно сопровождается восстановлением до состояния, существовавшего до лечения.
Как и в случае с другими препаратами, ингибирующими синтез простагландинов, при приеме кеторолака трометамола сообщалось о повышении уровня мочевины, креатинина и калия в сыворотке крови, и это может произойти после приема одной дозы.
Пациенты с нарушением функции почек: поскольку кеторолак трометамол и его метаболиты выводятся в основном почками, пациенты с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (креатинин сыворотки выше 160 микромоль/л) не должны получать кеторолак. Пациенты с меньшей почечной недостаточностью должны получать уменьшенную дозу кеторолака (не более 60 мг/день внутримышечно или внутривенно), а их почечный статус следует тщательно контролировать.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени из-за цирроза печени отсутствуют какие-либо клинически важные изменения клиренса кеторолака или конечного периода полувыведения.
Может наблюдаться пограничное повышение одного или нескольких функциональных тестов печени. Эти нарушения могут быть временными, могут оставаться неизменными или могут прогрессировать при продолжении терапии. Значимое повышение (более чем в 3 раза) уровня сывороточной глутамат пируват трансаминазы (СГПТ/АЛТ) или сывороточной глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (СГОТ/АСТ) в сыворотке крови наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях менее чем у 1% пациентов. Если развиваются клинические признаки и симптомы, связанные с заболеванием печени, или если возникают системные проявления, прием кеторолака следует прекратить
Анафилактические (анафилактоидные) реакции
Анафилактические (анафилактоидные) реакции (включая, анафилактический шок, бронхоспазм, гиперемия, сыпь, гипотония, отек гортани и ангионевротический отек), могут возникнуть у больных с или без анамнеза повышенной чувствительности к АСК, другим НПВС или кеторолаку в/в. Они также могут встречаться у людей с ангиодистрофией, бронхоспастическими реакциями (например, астма) в анамнезе и полипами носа. Анафилактоидные реакции, такие как анафилаксия, могут иметь летальный исход. Таким образом, кеторолак не должен применяться у пациентов с астмой в анамнезе и у больных с полным или частичным синдромом полипов носа, ангиодистрофией и бронхоспазмом
Задержка жидкости и отеки
Сообщалось о задержке жидкости, гипертонии и отеках при применении кеторолака, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью, гипертонией или подобными состояниями.
Рекомендуется проявлять осторожность, при одновременном введении метотрексата, поскольку сообщается, что некоторые препараты, ингибирующие синтез простагландина, снижают клиренс метотрексата и, таким образом, возможно, повышают его токсичность.
Меры предосторожности, касающиеся фертильности
Применение кеторолака, как и любого препарата, который, ингибирует синтез циклооксигеназы/простагландина, может ухудшать фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, которые испытывают трудности при зачатии или проходят обследование фертильности, следует рассмотреть вопрос об отмене Кетанов.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей не установлены. Поэтому применять Кетанов детям в возрасте до 16 лет противопоказано.
Пациенты, находящиеся на натриевой диете
Этот лекарственный препарат содержит 5.31 мг (т.е 0.23 ммоль) натрия в разовой дозе. Пациенты, находящиеся на контролируемой натриевой диете, должны принять к сведению, что препарат является свободным от натрия из-за его малого количества.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Некоторые пациенты при приеме кеторолака, могут испытывать головокружение, головную боль, утомляемость, нарушение зрения, сонливость, бессонницу и депрессию. При данных или схожих симптомах и неблагоприятных эффектах, не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с механизмами.