Кивекса® таблетки

Одна таблетка содержит активные вещества: абакавира сульфат 702 мг (эквивалентно 600 мг абакавира), ламивудин 300 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат, состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-A, гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80 (Е433), краситель желтый «Солнечный закат» (Е110). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «GS FC2» на одной стороне и гладкие – с другой.

Препарат Кивекса® назначается в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у взрослых. Перед началом лечения абакавиром необходимо провести скрининг на наличие аллеля HLA-B*5701 у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Абакавир не следует принимать пациентам у которых имеется аллель HLA-B*5701.

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Механизм действия Абакавир и ламивудин являются нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (LAV2 и EHO). Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих 5'-трифосфатов (ТФ), которые являются активными веществами. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активная трифосфатная форма абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОT). Однако их основная противовирусная активность заключается во встраивании монофосфатной формы в вирусную цепочку ДНК, что приводит к обрыву цепочки. Абакавир и ламивудин трифосфаты проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Никаких антагонистических эффектов не наблюдалось in vitro между ламивудином и другими антиретровирусными препаратами (исследованные агенты: диданозин, невирапин и зидовудин). Противовирусная активность абакавира в клеточной культуре не была антагонизирована в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Противовирусная активность in vitro Доказано, что абакавир и ламивудин ингибируют репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в различных типах клеток, включая линии трансформированных Т-клеток, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, и первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного препарата, необходимая для достижения эффекта снижения репликации вируса на 50% (ЭК50) или полумаксимальной ингибирующей концентрация (ИК50) варьируется в зависимости от вируса и типа клетки-хозяина.. Среднее значение ЭК50 абакавира для лабораторных штаммов ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 варьировалось от 1,4 до 5,8 мкмоль. Медиана или средние значения ЭК50 для ламивудина в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 варьировались от 0,007 до 2,3 мкмоль. Среднее значение ЭК50 для лабораторных штаммов ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) варьировалось от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ - для ламивудина. Значения ЭК50 абакавира в отношении подтипов группы М ВИЧ-1 (A-G) варьировались от 0,002 до 1,179 мкмоль, группы О - от 0,022 до 1,21 мкмоль и изолятов ВИЧ-2 - от 0,024 до 0,49 мкмоль. У ламивудина значения ЭК50 в отношении подтипов ВИЧ-1 (A-G) варьируются от 0,001 до 0,170 мкмоль, группы О - от 0,030 до 0,160 мкмоль, и в отношении изолятов ВИЧ-2 - от 0,002 до 0,120 мкмоль в мононуклеарных клетках периферической крови. Изучение образцов ВИЧ-1, взятых на исходном этапе у пациентов, ранее не получавших лечение и не имеющих аминокислотных замен, связанных с резистентностью, проводилось с помощью системы многоциклового количественного анализа Virco Antivirogram™ (n=92 из COL40263) либо с помощью системы одноциклового количественного анализа Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 из ESS30009). Согласно полученным результатам, медиана значений EC50 для абакавира составила 0.912 мкМ (диапазон: 0.493-5.017 мкМ) и 1.26 мкМ (диапазон: 0.72-1.91 мкМ), соответственно, а медиана значений EC50 для ламивудина составила 0.429 мкМ (диапазон: 0.200-2.007 мкМ) и 2.38 мкМ (1.37-3.68 мкМ), соответственно. В рамках трех исследований были проведены анализы фенотипической чувствительности клинических изолятов, выделенных у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, с ВИЧ-1 любого подтипа группы M, кроме B. По результатам каждого анализа, все вирусы были в полной мере чувствительны к абакавиру и ламивудину; в одном исследовании были проанализированы 104 изолята, которые включали подтипы A и A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), циркулирующие рекомбинантные формы (CRF) AD (n=9), CD (n=1), а также сложную межсубтиповую рекомбинантную форму _cpx (n=1); во втором исследовании были проанализированы 18 изолятов, включая подтипы G (n=14) и CRF_AG (n=4) из Нигерии; в третьем исследовании были проанализированы шесть изолятов (n=4 CRF_AG, n=1 A, n=1 неопределенный) из Абиджана (Кот-д’Ивуар). Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n=12; CRF_AG, n=12; и подтип С или CRF_AC, n=13), выделенные у 37 пациентов, ранее не получавших лечение, из Африки и Азии, были чувствительны к абакавиру (кратность изменения ИК50 <2.5) и ламивудину (кратность изменения ИК50 <3.0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью изменения для абакавира 2.9 и 3.4. Изоляты группы О, полученные у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были исследованы на активность ламивудина и оказались высокочувствительными. Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала противовирусную активность в клеточной культуре против изолятов, не относящихся к подтипу B и изолятов ВИЧ-2, эквивалентную противовирусной активности в отношении изолятов подтипа B. Резистентность Резистентность in vivo Резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1 были получены в условиях in vitro в штамме ВИЧ-1 (НХВ2) дикого типа и характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах OТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Селекция мутации M184V возникала первой и приводила примерно к 2-кратному увеличению ИК50. Продолжающийся пассаж в повышающихся концентрациях лекарственного препарата привел к отбору двойной мутации OТ 65R/184V и 74V/184V или тройной мутации RТ 74V/115Y/184V. Две мутации привели к 7- и 8-кратному изменению чувствительности к абакавиру, и требовались комбинации трех мутаций для более чем 8-кратного изменения чувствительности. Пассаж c клиническим изолятом RTMC, резистентным к зидовудину, также привел к селекции мутации 184V. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину характеризуется возникновением изменения аминокислоты в кодоне M184I или (чаще) M184V вблизи активного участка вирусной обратной транскриптазы (ОТ). Пассаж ВИЧ-1 (штамм HXB2) в присутствии увеличивающихся концентраций ламивудина (3TC) приводит к получению высокого уровня (от >100 до >500-кратного) вирусов, резистентных к ламивудину, при этом происходит быстрое развитие мутации в кодоне M184I или V гена обратной транскриптазы. Значение IC50 для штамма HXB2 дикого типа составляет от 0.24 до 0.6 мкМ, в то время как значение IC50 для штамма HXB2, содержащего мутацию в кодоне M184V, составляет от >100 до 500 мкМ. Антивирусная терапия с учетом генотипической/фенотипической резистентности Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие терапию) Варианты M184V или M184I возникают у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получают антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. В рамках базовых клинических исследований было доказано, что в изолятах большинства пациентов, у которых наблюдается вирусологическая неэффективность при использовании схемы терапии, включающей абакавир, отсутствовали какие-либо изменения, связанные с НИОТ (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы), по сравнению с показателями в исходный момент времени (45%), или наблюдалось развитие лишь одной мутации M184V или M184I (45%). Общая частота развития мутации в кодоне M184V или M184I была высокой (54%), при этом реже наблюдалось развитие мутации L74V (5%), K65R (1%) и Y115 F (1%) (см. таблицу ниже). Установлено, что включение зидовудина в схему лечения обеспечивает снижение частоты развития мутации L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%).). Терапия — Абакавир + Комбивир1 — Абакавир +Ламивудин+ ННИОТ — Абакавир +Ламивудин+ ИП (или ИП/ритонавир) — Всего Количество пациентов — 282 — 1094 — 909 — 2285 Количество случаев вирусологической неэффективности — 43 — 90 — 158 — 306 Количество генотипов, находящихся на лечении — 40 (100%) — 51 (100%)2 — 141 (100%) — 232 (100%) K65R — 0 — 1 (2%) — 2 (1%) — 3 (1%) L74V — 0 — 9 (18%) — 3 (2%) — 12 (5%) Y115F — 0 — 2 (4%) — 0 — 2 (1%) M184V/I — 34 (85%) — 22 (43%) — 70 (50%) — 126 (54%) TAM3 — 3 (8%) — 2 (4%) — 4 (3%) — 9 (4%) 1. Комбивир представляет собой комбинацию фиксированной дозы ламивудина и зидовудина. 2. Включает три невирологических нарушения и четыре неподтвержденных вирусологических нарушения. 3. Количество пациентов с тимидинаналоговыми мутациями 1 (ТАМ). Мутации резистентности к аналогам тимидина (TAM) могут развиться в том случае, когда аналоги тимидина сочетаются с абакавиром. Согласно результатам мета-анализа шести клинических исследований, TAM не развивались при применении схем лечения с включением абакавира без зидовудина (0/127), однако, развивались при использовании схем, включавших абакавир и аналог тимидина – зидовудин (22/86, 26 %). Резистентность in vivo (пациенты, ранее получавшие терапию) Варианты M184V или M184I возникают у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, включающую ламивудин, и обеспечивают высокий уровень резистентности к ламивудину. Чаще всего данные in vitro доказывают, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной схемы лечения, несмотря на развитие мутации в кодоне M184V, может обеспечить получение остаточного антиретровирусного эффекта (вероятно, ввиду нарушенного механизма репликации вируса). Клиническая значимость приведенных данных не установлена. На самом деле, имеющиеся клинические данные имеют очень ограниченный характер и не позволяют сделать какой-либо надежный вывод в данной области. В любом случае, всегда следует отдавать предпочтение началу терапии с помощью НИОТ, к которым чувствителен вирус, чем продолжать терапию ламивудином. Следовательно, продолжать терапию ламивудином, несмотря на развитие мутации M184V, необходимо только в случае отсутствия других активные НИОТ.Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было доказано для клинических изолятов, выделенных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее получали лечение другими нуклеозидными ингибиторами и имеют резистентность к ним. По результатам мета-анализа пяти клинических исследований, в рамках которых в схему лечения добавляли абакавир (ABC) с целью интенсификации терапии, среди 166 пациентов, 123 (74%) имели мутацию M184V/I, 50 (30%) – T215Y/F, 45 (27%) – M41L, 30 (18%) – K70R и 25 (15%) – D67N. Мутация K65R отсутствовала, а мутации L74V и Y115F наблюдались нечасто (≤ 3 %). Путем построения логистической модели регрессии прогностического значения для генотипа (скорректировано с учетом исходных значений РНК ВИЧ-1 [вирусной РНК (вРНК)] в плазме крови, количества клеток CD4+, количества и продолжительности предшествующих антиретровирусных терапий) было установлено, что наличие 3 и более мутаций, ассоциированных с резистентностью к НИОТ, были связаны со сниженным ответов на 4-й неделе (p = 0.015), а наличие четырех и более мутаций – на 24 неделе (медиана) (p ≤ 0.012). Кроме того, инсерционный комплекс 69 или мутация Q151M, которая обычно наблюдается вместе с мутациями A62V, V75I, F77L и F116Y, является причиной высокого уровня резистентности к абакавиру. Мутация в гене обратной транскриптазы в исходный момент времени — 4 неделя (n= 166) n — Медиана изменения вРНК (log10 коп/мл) — Процент субъектов с показателем вРНК < 400 копий/мл Отсутствует — 15 — - 0, 96 — 40% Только M184V — 75 — - 0,74 — 64% Одна любая мутация, ассоциированная с резистентностью к НИОТ — 82 — - 0,72 — 65% Две любые мутации, ассоциированные с резистентностью к НИОТ — 22 — - 0,82 — 32% Три любые мутации, ассоциированные с резистентностью к НИОТ — 19 — - 0,30 — 5% Четыре или более любых мутаций, ассоциированных с резистентностью к НИОТ, — 28 — - 0,07 — 11% Фенотипическая и перекрестная резистентность Фенотипическая резистентность к абакавиру требует наличия M184V вместе с присутствием, по крайне мере, одной другой мутации, ассоциированной с резистентностью к абакавиру, или наличие M184V вместе с несколькими TAM. Фенотипическая перекрестная резистентность к другим НИОТ при наличии только одной мутации M184V или M184I носит ограниченный характер. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность против подобных вариантов ВИЧ-1. Присутствие мутации M184V вместе с K65R вызывает развитие перекрестной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а наличие мутации M184V вместе с L74V вызывает развитие перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Присутствие M184V вместе с Y115F вызывает перекрестную резистентность между абакавиром и ламивудином. С помощью общедоступных алгоритмов интерпретации генотипической лекарственной резистентности и имеющимся в продаже тестам для определения чувствительности установлены клинические предельные значения сниженной активности абакавира и ламивудина в качестве отдельных лекарственных препаратов, которые позволяют спрогнозировать чувствительность, частичную чувствительность или резистентность на основе прямого измерения уровня чувствительности или посредством расчета величины фенотипической резистентности ВИЧ-1 с учетом генотипа вируса. Надлежащее применение абакавира и ламивудина можно определить с помощью использования вышеуказанных алгоритмов резистентности, рекомендованных в настоящее время. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ИП или ННИОТ, маловероятно Клинический опыт Клинический опыт применения комбинации абакавира и ламивудина в качестве схемы приема один раз в день в основном базируется на четырех исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечения, CNA30021, EPZ104057 (исследование HEAT), ACTG5202 и CNA109586 (исследование ASSERT) и двух исследованиях с участием пациентов с опытом лечения - CAL30001 и ESS30008. Пациенты, ранее не получавшие лечения Комбинация абакавира и ламивудина по схеме один раз в день подтверждена многоцентровым двойным слепым контролируемым исследованием (CNA30021) продолжительность 48 недель с участием 770 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В основном это были пациенты с бессимптомным течением ВИЧ инфекции (стадия CDC A). Они были рандомизированы для приема абакавира (ABC) 600 мг один раз в день или 300 мг два раза в день в комбинации с ламивудином 300 мг один раз в день и эфавирензем 600 мг один раз в день. Результаты суммированы по подгруппам в таблице ниже: Результат эффективности на 48 неделе в исследовании CNA30021, полученные от исходных значений РНК ВИЧ-1 и CD4 (пациенты, не получавшие антиретровирусную терапию ITTe (все пациенты, первоначально отобранные для исследования) / TLOVR (время до потери вирусологического ответа). Абакавир один раз в сутки + ламивудин + эфавиренз (n = 384) — Абакавир два раза в сутки + ламивудин + эфавиренз (n = 386) ITT-Е (все пациенты, первоначально отобранные для исследования) — Доля с РНК ВИЧ-1<50 копий/мл Анализ TLOVR (время до потери вирусологического ответа) — 253/384 (66%) — 261/386 (68%) Все пациенты — 141/217 (65%) — 145/217 (67%) Начальная вирусная нагрузка RNA <100,000 копий/мл — 112/167 (67%) — 116/169 (69%) Исходная категория CD4 <50 — 3/6(50%) — 4/6(67%) Исходная категория CD4 50-100 — 21/40 (53%) — 23/27 (62%) Исходная категория CD4 101-200 — 57/85 (67%) — 43/57 (64%) Исходная категория CD4 201-350 — 101/143(71%) — 114/170(67%) Исходная категория CD4 >350 — 71/109 (65%) — 76/105 (72%) >1 log снижение уровня РНК ВИЧ или <50 коп/мл Все пациенты — 372/384(97%) — 373/386(97%) Аналогичная клиническая эффективность (балльная оценка разницы в лечении: -1,7, 95% ДИ –8.4, 4.9) наблюдалась в обоих схемах лечения. На основании полученных результатов с 95% доверительным интервалом можно сделать вывод, что истинная разница не превышает 8.4% в пользу схемы с приемом абакавира два раза в сутки. Указанная допустимая разница достаточно мала, что не позволяет сделать общий вывод о том, что применение абакавира один раз в сутки не менее эффективно приема абакавира два раза в сутки. Общая частота вирусологической неэффективности (вирусная нагрузка >50 копий/мл) была низкой и схожей в группах с приемом один раз в сутки и два раза в сутки (10% и 8%, соответственно). В выборки небольшого размера, отобранной для генотипического анализа, наблюдалась тенденция к более высокому уровню мутаций ассоциированных с НИОТ при приеме абакавира один раз в сутки по сравнению с приемом два раза в сутки. Однозначного вывода сделать нельзя в связи с ограниченным характером данных, полученных в исследовании. В некоторых сравнительных исследованиях препарата Кивекса, например, HEAT, ACTG5202 и ASSERT, представлены противоречивые данные: Основная цель рандомизированного, двойного слепого, по сравнению с плацебо, многоцентрового исследования EPZ104057 (исследование HEAT) продолжительностью 96 недель, заключалась в оценке относительной эффективности абакавира / ламивудина (ABC/3TC, 600 мг/300 мг) и тенофовира / эмтрицитабина (TDF/FTC, 300 мг/200 мг), каждый из которых назначают один раз в сутки в комбинации с лопинавиром / ритонавиром (LPV/r, 800 мг/200 мг) ВИЧ-инфицированным взрослым больным, ранее не получавшим лечения. Первичный анализ эффективности проведен на 48 неделе с продолжением дальнейшего исследования до 96 недели, и было доказана не меньшая эффективность. Результаты приведены ниже: Вирусологический ответ на основе уровня РНК ВИЧ-1 в плазме < 50 копий / мл в подвергшейся воздействию популяции с участием пациентов обоих полов Вирусологический ответ — ABC/3TC +LPV/r (N = 343) — TDF/FTC + LPV/r (N = 345) Неделя 48 — Неделя 96 — Неделя 48 — Неделя 96 Общий ответ (стратифицированный по исходному уровню РНК ВИЧ-1) — 231/343 (68%) — 205/343 (60%) — 232/345 (67%) — 200/345 (58%) Ответ по исходному уровню РНК ВИЧ-1 <100 000 к/мл — 134/188 (71%) — 118/188 (63%) — 141/205 (69%) — 119/205 (58%) Ответ по исходному уровню РНК ВИЧ-1 ≥100 000 к/мл — 97/155 (63%) — 87/155 (56%) — 91/140 (65%) — 81/140 (58%) При применении обеих схем наблюдался сходный вирусологический ответ (балльная оценка разницы в лечении на 48 неделе: 0.39%, 95% ДИ: -6.63, 7.40). В многоцентровом, сравнительном, рандомизированном, двойном слепом исследовании ACTG 5202 оценивали абакавир / ламивудин или эмтрицитабин / тенофовир, применяемые вместе с открыто даваемым эфавирензем или атазанавиром / ритонавиром у пациентов с ВИЧ-1, раннее получавших лечение. Пациенты стратифицированы в ходе скрининга на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме <100,000 и ≥ 100,000 копий/мл. Промежуточный анализ в исследовании ACTG 5202 показал, что комбинация абакавир / ламивудин связана со статистически более высоким риском вирусологической неэффективности по сравнению с эмтрицитабином / тенофовиром (определяется как вирусная нагрузка > 1000 копий/мл через 16 недель или позже, и до 24 недель, или уровень РНК ВИЧ > 200 копий/мл через 24 недели или позже) у пациентов со вирусной нагрузкой при скрининге ≥ 100,000 копий/мл (расчетное отношение рисков: 2.33, 95% ДИ: 1.46, 3.72, p = 0.0003). Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) рекомендовал рассмотреть возможность изменения видов терапевтического лечения для всех пациентов в страте с высокой вирусной нагрузкой в связи с наблюдаемыми различиями в эффективности. Пациенты в страте с низкой вирусной нагрузкой остались «ослепленными» и приняли участие в исследовании. Анализ данных, полученных у пациентов в страте с низкой вирусной нагрузкой, не выявил явных различий между нуклеозидными аналогами среди пациентов, у которых отсутствовала вирусологическая неэффективность на 96 неделе. Результаты представлены ниже: - 88.3% пациентов с ABC/3TC по сравнению с 90.3% с TDF/FTC при приеме вместе с атазанавиром / ритоновиром в качестве третьего препарата, разница в лечении -2.0% (95% ДИ -7.5%, 3.4%), - 87.4% пациентов с ABC/3TC по сравнению с 89.2% с TDF/FTC при приеме вместе с эфавирензем в качестве третьего препарата, разница в лечении -1.8% (95% ДИ -7.5%, 3.9%). Проведено многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование CNA109586 (исследование ASSERT) по оценки комбинаций абакавир / ламивудин (ABC / 3TC, 600 мг / 300 мг) и тенофовир / эмтрицитабин (TDF / FTC, 300 мг / 200 мг), каждую из которых давали один раз в сутки вместе с эфавирензем (EFV, 600 мг) взрослым, HLA-B*5701 отрицательным, пациентам, инфицированным ВИЧ-1, ранее не получавшим АРТ. Вирусологические результаты представлены в следующей таблице: Вирусологический ответ на 48 неделе в популяции пациентов, подвергшейся воздействию (все пациенты, первоначально отобранные для исследования), c уровнем <50 копий / мл с анализом времени до потери вирусологического ответа ABC/3TC + EFV (N =192) — TDF/FTC + EFV (N =193) Общий ответ — 114/192 (59%) — 137/193 (71%) Ответ по исходному уровню РНК ВИЧ-1 <100 000 к/мл — 61/95 (64%) — 62/83 (75%) Ответ по исходному уровню РНК ВИЧ-1≥100 000 к/мл — 53/97 (55%) — 75/110 (68%) На 48-й неделе наблюдался более низкий уровень вирусологического ответа для ABC / 3TC по сравнению с TDF / FTC (балльная оценка разницы в лечении: 11.6%, 95% ДИ: 2.2, 21.1). Пациенты, ранее получившие лечение Данные двух исследований, CAL30001 и ESS30008, доказывают, что у пациентов, ранее получавших терапию, препарат Кивекса при приеме один раз в сутки обладает аналогичной вирусологической эффективностью, что и абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки. 182 пациента с вирусологической неэффективностью при предыдущей терапии рандомизировали в исследовании CAL30001, где они получали препарат Кивекса один раз в сутки или абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки вместе с тенофовиром, ИП или ННИОТ в течение 48 недель. Наблюдалось аналогичное снижение уровня РНК ВИЧ-1, измеренное по средней площади под кривой минус исходный уровень, что указывает на то, что группа, получавшая препарат Кивекса не уступает по эффективности группе с абакавиром плюс ламивудином дважды в сутки (AAUCMB, -1.65 log10 копий/мл по сравнению с -1.83 log10 копий/мл, соответственно, 95% ДИ -0.13, 0.38). Соотношение уровней РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (50% по сравнению с 47%) и <400 копий/мл (54% по сравнению с 57%) на 48 неделе также не отличалось в каждой группе (популяция всех пациентов, первоначально отобранные для исследования). Однако, поскольку пациенты, включенные в исследование ранее получали антиретровирусную терапию в умеренной степени и группы имеют разную исходную вирусную нагрузку, результаты следует интерпретировать с осторожностью. В исследовании ESS30008, 260 пациентов с вирусологической супрессией, полученной по схеме терапии первой линии, включающей прием два раза в сутки абакавира в дозе 300 мг плюс ламивудина в дозе 150 мг, вместе с ИП или ННИОТ, были рандомизированы для продолжения данного режима или перехода на применение препарата Кивекса плюс ИП или ННИОТ в течении 48 недель. Результаты через 48 недель указывают, что в группе, получающей препарат Кивекса развился сопоставимый вирусологический результат (не хуже) по сравнению с группой, получающей абакавир плюс ламивудин, исходя из соотношения пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (90% и 85%), соответственно 95% ДИ -2.7, 13.5). Оценка по шкале генотипической чувствительности (ШГЧ) не была определена владельцем регистрационного удостоверения для комбинации абакавир / ламивудин. Доля пациентов, получивших лечение в исследовании CAL30001 с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл на 48 неделе по индексу генотипической чувствительности при оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), представлена в таблице ниже. Также оценивалось влияние основных мутаций, определенных IAS-USA (Международное общество по СПИДу – США), на абакавир или ламивудин, и мутаций, ассоциированных с множественной резистентностью к НИОТ, на количество исходных мутаций при ответе. Генотипический индекс чувствительности получен из отчетов компании Monogram, где вирусу, восприимчивому к комбинации присваивается значения «1-4» на основе количества лекарственных препаратов, применяемых в схеме, а вирусу с пониженной восприимчивостью к препарату присваивается значение «0». На исходном уровне не все пациенты получили оценки генотипической чувствительности. Аналогичное количество пациентов в группах, принимавших абакавир один и два раза в сутки в рамках исследования CAL30001, имели показатели GSS <2 или ≥2, и к 48 неделе успешно подавляли репликацию вируса до <50 копий/мл. Пациенты, участвующие в исследовании CAL30001 с уровнем <50 копий/мл на 48 неделе, определенные по генотипическому индексу чувствительности в ОФТ и количеству исходных мутаций ABC/3TC один раз в сутки (n=94) Количество мутаций на исходном уровне11 — ABC два раза в сутки + 3ТС один раз в сутки (n=88) Генотипический индекс чувствительности в ОФТ — Все — 0-1 — 2-5 — 6+ — Все ≤2 — 10/24 (42%) — 3/24 (13%) — 7/24 (29%) — 0 — 12/26 (46%) >2 — 29/56 (5 — 21/56 (38%) — 8/56 (14%) — 0 — 27/56 (48%) Неизвестно — 8/14 (57%) — 6/14 (43%) — 8/56 (14%) — 0 — 2/6 (33%) Все — 47/94 (50%) — 30/94 (32%) — 17/94 (18%) — 0 — 41/88 (47%) 1 Основные мутации, определенные Международным обществом по борьбе с вирусными заболеваниями (IAS, США), связанные с применением абакавира или ламивудина, ассоциированные с множественной резистентностью к НИОТ. В исследованиях CNA109586 (ASSERT) и CNA30021 с участием пациентов, ранее не получавших лечения, данные генотипа получены только у пациентов прошедших скрининг или на исходном уровне, а также у тех пациентов, которые соответствовали критериям вирусологической неэффективности. Часть данных о пациентах, участвующих в исследовании CNA30021, представлены в таблице ниже, но при их интерпретации следует проявлять осторожностью. Баллы по шкале чувствительности к лекарственному препарату присвоены генотипу вируса каждого пациента в соответствии алгоритмом ANRS 2009 (Национальное агентство Франции по изучению СПИД и вирусного гепатита) по генотипическому тестированию лекарственной резистентности к ВИЧ-1. Каждому лекарственному препарату к которому чувствителен вирус, применяемому в схеме лечения присвоено значение 1, а препаратам, для которых алгоритм ANRS прогнозирует развитие резистентности, было присвоено значение «0». Пациенты, участвующие в исследовании CNA30021 с уровнем <50 копий/мл на 48 неделе, определенные по генотипическому индексу чувствительности в OФT и количеству исходных мутаций ABC + 3TC + EFV один раз в сутки (N=384) Количество мутаций на исходном уровне 1 — ABC BID+ 3TC QD + EFV QD (N=386) Генотипический индекс чувствительности при ОФТ — Все — 0-1 — 2-5 — 6+ — Все ≤2 — 2/6 (33%) — 2/6 (33%) — 0 — 0 — 3/6 (50%) >2 — 58/119 (49%) — 57/119 (48%) — 1/119 (<1%) — 0 — 57/114 (50%) Все — 60/125 (48%) — 59/125 (47%) — 1/125 (<1%) — 0 — 60/120 (50%) 1 Основные мутации, определенные IAS-USA (декабря 2009), для абакавира или ламивудина. Детская популяция В рамках рандомизированного, многоцентрового, контролируемого исследования пациентов детского возраста, инфицированных ВИЧ, провели сравнительный анализ схемы приема абакавира и ламивудина один раз в сутки по сравнению с его применением два раза в сутки. 1206 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, включенных в исследование ARROW (COL105677), получали препарат в соответствии с рекомендациями по дозировке, указанными в руководствах Всемирной организации здравоохранения (Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у младенцев и детей, 2006). После 36 недель терапии по схеме с применением абакавира и ламивудина два раза в сутки, 669 подходящих пациентов были рандомизированы для продолжения приема два раза в сутки или перехода на абакавир и ламивудин один раз в сутки в течение дополнительных 96 недель. В данной группе находятся 104 пациента с массой тела не менее 25 кг, которые получали абакавир в дозе 600 мг и ламивудин в дозе 300 мг в форме препарата Кивекса один раз в сутки со средней продолжительностью воздействия 596 дней. Среди 669 пациентов, рандомизированных в этом исследовании (дети в возрасте от 12 месяцев до ≤17 лет), группа, получающая абакавир / ламивудин один раз в сутки, не уступала по показателям группе, принимавшей препарат два раза в сутки, в соответствии с заранее заданной границей не меньшей эффективности: -12% для первичной конечной точки <80 копий/мл на 48 неделе, а также на 96 неделе (вторичная конечная точка) и всех других исследуемых пороговых значений (<200 копий/мл, <400 копий/мл, <1000 копий/мл), которые соответствовали пределу не меньшей эффективности. При анализе подгрупп на однородность не установлено значительного влияния пола, возраста или вирусной нагрузки при рандомизации в группу с приемом препарата один раз в сутки по сравнению с группой, получающей препарат два раза в сутки. Выводы подтвердили сопоставимость эффективности схем приема препарата независимо от метода анализа. Среди 104 пациентов, получавших препарат Кивекса, включая детей с массой тела от 40 до 25 кг, вирусная супрессия была аналогичной.

Режим дозирования Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Режим дозирования Взрослые Рекомендуемая доза препарата Кивекса® – одна таблетка один раз в день. Кивекса® – это таблетки с фиксированной дозой и ее не следует назначать пациентам, нуждающимся в корректировке дозы. Препараты абакавира или ламивудина могут применяться по отдельности в тех случаях, когда показано прекращение приема или коррекция дозы одного из активных веществ. В этих случаях врач должен обратиться к информации о фармацевтическом препарате по одному из этих лекарственных средств. Особые популяции Пожилые В настоящее время фармакокинетические данные для пациентов старше 65 лет отсутствуют. Особая осторожность рекомендуется в этой возрастной группе в связи с возрастными изменениями, такими как снижение функции почек и изменение гематологических показателей. Нарушение функции почек: Препарат Кивекса® не рекомендуется применять для лечения пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, так как необходимая коррекция дозы не может быть осуществлена. Нарушение функции печени: Абакавир метаболизируется в основном в печени. Данные по применению у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому использование препарата Кивекса® не рекомендуется без настоятельной необходимости. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (оценка5-6 по шкале Чайлд-Пью) требуется тщательный мониторинг, включая мониторинг уровней абакавира в плазме, если это возможно. Дети: Детям и подросткам до 18 лет противопоказан. Способ применения Принимать перорально. Препарат Кивекса® можно применять независимо от приема пищи.

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в составе - дети и подростки до 18 лет.

Краткое описание профиля безопасности Нежелательные реакции, о которых сообщалось в отношении препарата Кивекса®, соответствовали известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при применении в качестве отдельных лекарственных средств. Что касается многих из этих нежелательных реакций неясно, связаны ли они с активным веществом, широким спектром других лекарственных средств, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или они являются результатом основного заболевания. Многие из нежелательных реакций, перечисленных в таблице ниже, встречаются часто (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможённость, сыпь) у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому, пациенты с любым из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие гиперчувствительности. Очень редко отмечались случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, при которых нельзя было исключить гиперчувствительность к абакавиру. В таких случаях прием лекарственных средств, содержащих абакавир, следует окончательно прекратить. Реакции на абакавир Часто - гиперчувствительность - анорексия - головная боль - тошнота, рвота, диарея - лихорадка, заторможённость, усталость - сыпь (без системных симптомов) Редко - сообщалось о панкреатите, но связь с применением абакавира под сомнением Очень редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз - лактоацидоз Реакции на ламивудин Часто - головная боль, бессонница - тошнота, рвота, боли в животе или колики, диарея - усталость, чувство общего недомогания, лихорадка. - сыпь, алопеция - артралгия, поражение мышц - кашель, симптомы ринита Нечасто - временное повышение биохимических показателей функции печени (АСТ, АЛТ) - нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения. Редко - повышение уровней амилазы в сыворотке, сообщалось о случаях панкреатита - рабдомиолиз - гепатит - отёк Квинке Очень редко - зарегистрированы случаи периферической нейропатии (или парестезии) - истинная эритроцитарная аплазия - лактоацидоз Описание некоторых нежелательных реакций Гиперчувствительность к абакавиру Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были идентифицированы либо по результатам исследований, либо по данным наблюдения в пострегистрационный период. Симптомы и признаки отмеченные не менее чем у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом. Почти у всех пациентов, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, наблюдаются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) как часть синдрома, однако имели место реакции без сыпи или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или общие симптомы, такие как вялость и недомогание. Со стороны кожи Сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) Со стороны ЖКТ Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, язвенный стоматит Со стороны дыхательных путей Одышка, кашель, боль в горле, синдром расстройства дыхания у взрослых, дыхательная недостаточность Прочее Лихорадка, вялость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия Со стороны нервной системы/психики Головные боли, парестезия Со стороны крови и лимфатической системы Лимфопения Со стороны печени/поджелудочной железы Повышенные показатели печеночных проб, гепатит, печёночная недостаточность Со стороны скелетно-мышечной ткани Миалгия, редко – миолиз, артралгия, повышенная креатинфосфокиназа. Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность Симптомы, связанные с РГЧ, усиливаются при продолжении терапии и могут представлять угрозу для жизни, а в редких случаях приводят к летальному исходу. Повторное применение абакавира после реакции гиперчувствительности к абакавиру приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такой рецидив реакции гиперчувствительности обычно более тяжелый, чем при первоначальном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход. Подобные реакции также возникали нечасто после повторного начала применения абакавира у тех пациентов, у которых до прекращения приема абакавира был только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше); и в очень редких случаях такие реакции также наблюдались у пациентов, которые возобновили терапию при отсутствии симптомов РГЧ в анамнезе (т.е. у пациентов, которые ранее считались хорошо переносящими лечение абакавиром). Показатели метаболизма При проведении антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, а также концентрации липидов и глюкозы в крови. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. сообщалось, об аутоиммунных расстройствах (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих при восстановлении иммунитета; однако, судя по сообщениям время начала заболевания варьируется в более широких пределах, и такие явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или при длительным применении КАРТ. Частота остеонекроза неизвестна. Дети Никаких дополнительных проблем безопасности не было выявлено у детей, получавших дозу препарата один или два раза в день, по сравнению со взрослыми. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: симптомы острой передозировки соответствуют симптомам, перечисленным в разделе «Побочное действие». Лечение: в случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ. В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира. Рекомендуем обращаться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Особые указания и меры предосторожности в отношении абакавира и ламивудина включены в данный раздел. Других указаний и мер предосторожности, имеющих отношение к препарату Кивекса®, нет. Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, некоторый риск все же не может быть исключен. Предосторожности, препятствующие передаче вируса, следует соблюдать в соответствии с национальными нормативными документами. Реакции гиперчувствительности Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (HSR), характеризующихся лихорадкой и/или сыпью с другими симптомами, указывающими на вовлечение многих органов. Реакции гиперчувствительности наблюдались при использовании абакавира, некоторые из которых были опасны для жизни, а в редких случаях приводили к летальному исходу при неправильном лечении. Риск возникновения реакций гиперчувствительности к абакавиру высок у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Тем не менее, реакции гиперчувствительности к абакавиру отмечались (с меньшей частотой) и у пациентов, которые не являются носителями этого аллеля. Поэтому необходимо соблюдать следующие правила: Статус HLA-B*5701 всегда должен быть определен до начала терапии. Препарат Кивекса® никогда не следует применять у пациентов с положительным статусом HLA-B*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом HLA-B*5701, у которых было подозрение на реакцию гиперчувствительности к абакавиру при предыдущей схеме применения лекарственных средств, включавшей абакавир (например, Зиаген, Тризивир, Триумек). Прием препарата Кивекса® следует немедленно прекратить, даже если пациент не является носителем аллеля HLA-B*5701, когда есть подозрение на реакцию гиперчувствительности. Промедление в прекращении лечения препаратом Кивекса® после проявления гиперчувствительности может привести к опасной для жизни реакции. После прекращения лечения препаратом Кивекса® в связи с подозрением на реакцию гиперчувствительности, применение препарата Кивекса® или любого другого лекарственного средства, содержащего абакавир (например, Зиагена, Тризивира, Триумека), никогда не следует возобновлять. Возобновление приема препаратов, содержащих абакавир, после подозрения на реакцию гиперчувствительности к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив обычно носит более тяжелый характер, чем первоначальное проявление, и может сопровождаться опасной для жизни гипотензией и привести к летальному исходу. Во избежание возобновления приема абакавира, пациентов с подозрением на РГЧ следует проинструктировать о необходимости утилизации оставшихся таблеток препарата Кивекса®. Клиническое описание гиперчувствительности к абакавиру Гиперчувствительность к абакавиру была хорошо охарактеризована в процессе исследований и в период пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появлялись в течение первых шести недель (среднее время до начала проявления - 11 дней) от начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут возникнуть в любое время в период терапии. Почти все реакции гиперчувствительности к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как часть реакции гиперчувствительности к абакавиру, подробно описаны в разделе (Описание отдельных нежелательных реакций), в том числе респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно отметить, что такие симптомы могут привести к тому, что реакции гиперчувствительности будут ошибочно диагностированы как респираторные заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерит. Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении терапии и могут быть опасными для жизни. Эти симптомы обычно проходят после прекращения приема абакавира. В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по другим причинам, а не из-за симптомов реакции гиперчувствительности, также испытывали опасные для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром («Описание отдельных нежелательных реакций»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно проводиться в условиях быстрого доступа к медицинской помощи. Вес и показатели метаболизма Во время антиретровирусной терапии может произойти увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с заболеванием и образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях имеются доказательства что повышение их уровня связано с лечением, тогда как в отношении увеличения веса нет убедительных доказательств его связи с каким-либо определенным препаратом. Для проведения мониторинга содержания липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на установленные руководящие принципы лечения ВИЧ. Лечение нарушения липидного обмена необходимо проводить в соответствии с клинической практикой. Панкреатит Поступали сообщения о панкреатите, но причинно-следственная связь с ламивудином и абакавиром достоверно не установлена. Риск вирусологической неэффективности - Тройная нуклеозидная терапия: сообщалось о высокой частоте развития вирусологической неэффективности и резистентности на раннем этапе лечения при одновременном применении абакавира и ламивудина в комбинации с тенофовиром дизопроксилом фумаратом по схеме приема один раз в сутки. - Риск вирусологической неэффективности при применении препарата Кивекса® может быть выше, чем при других вариантах лечения. Заболевания печени У пациентов с изначально существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии, такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановки или отмены терапии. Пациенты с хроническим гепатитом В или С Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии для лечения гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению таких лекарственных препаратов. В случае, если ламивудин применяют одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), за дополнительной информацией о применении ламивудина для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита В следует обратиться к Общим характеристикам лекарственных препаратов, содержащих ламивудин, которые показаны для лечения ВГВ. При прекращении применения препарата Кивекса у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) рекомендуется проводить периодический контроль печеночных проб и маркеров репликации ВГВ, поскольку отмена ламивудина может привести к обострению гепатита (см. Общие характеристики лекарственных препаратов, содержащих ламивудин, которые показаны для лечения ВГВ). Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, которая наиболее выражена при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся внутриутробному и/или постнатальном воздействию нуклеозидных аналогов: в основном это касается лечения по схемам, предполагающим применение зидовудина. Основными нежелательными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные реакции часто были транзиторными. Поступали редкие сообщения о неврологических расстройствах с поздним началом (гипертония, судороги, неадекватное поведение). Являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти данные следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, при наличии у него тяжелых клинических признаков неизвестной этиологии, в частности, неврологических нарушений. Данные результаты не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (часто называемая ПКП). Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и при необходимости проведено лечение. Поступали сообщения, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также встречались при иммунной реактивации; однако, судя по сообщениям время начала заболевания варьируется в более широких пределах, и такие явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ и/или длительной КАРТ. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают дискомфорт и боли в суставах, тугоподвижность суставов или затруднения при движении. Оппортунистические инфекции Пациентов следует проинформировать, что Кивекса® или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию, и что у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ- инфекцией. Инфаркт миокарда При назначении препарата Кивекса® следует принять меры по минимизации всех поддающихся изменению факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемии). Лекарственные взаимодействия Препарат Кивекса® не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или препаратами, содержащими эмтрицитабин. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется. Вспомогательные вещества Препарат Кивекса® содержит азокраситель закатно-желтый, который может вызывать аллергические реакции. Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозирования, то есть практически не содержит натрия. Специальные предупреждения Беременность Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному, следует учитывать данные, полученные на животных, а также клинический опыт применения препарата у беременных женщин. Установлено, что у человека возможно проникновение абакавира и ламивудина через плаценту. У беременных женщин, получавших абакавир, более 800 исходов после воздействия препарата в первом триместре и более 1000 исходов после его воздействия во втором и третьем триместрах указывают на отсутствие мальформативного эффекта и воздействия на плод/новорожденного. У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов после приема препарата в первом триместре и более 1000 исходов после приема препарата во втором и третьем триместре не указывают на мальформативный и фето/неонатальный эффект. Отсутствуют данные о применении препарата Кивекса® во время беременности, однако основываясь на вышеизложенных данных, можно утверждать, что риск врожденных дефектов у людей маловероятен. Для ВИЧ-инфицированных пациенток с сопутствующей инфекцией гепатита, которые проходят лечение лекарственным препаратом, содержащим ламивудин, например, Кивекса®, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после отмены терапии ламивудином. Митохондриальная дисфункция Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, вызывают различную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Грудное вскармливание Абакавир и его метаболиты выделяются в молоко у крыс, кормящих потомство. Абакавир также выделяется с грудным молоком. На основании данных от более чем 200 пар мать/ребенок, получавших лечение от ВИЧ, сывороточные концентрации ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших лечение от ВИЧ, очень низки (<4% от концентрации в материнской сыворотке) и неуклонно снижаются до неопределяемых уровней, когда дети на грудном вскармливании достигают возраста 24 недель. Данные о безопасности абакавира и ламивудина при назначении детям в возрасте до трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить своих детей грудью во избежании передачи ВИЧ. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать его общее состояние и профиль нежелательных реакций препарата Кивекса® Вспомогательные вещества Препарат Кивекса содержит азокраситель закатно-желтый, который может вызывать аллергические реакции. Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозирования, то есть практически не содержит натрия.

В инструкции не указано.

Препарат Кивекса® содержит абакавир и ламивудин, любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из данных веществ по отдельности могут возникать при применении препарата Кивекса®. Было продемонстрировано, что между абакавиром и ламивудином нет клинически значимых взаимодействий. Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УГТ или применение с соединениями, элиминируемыми при участии алкогольдегидрогеназы, может изменить воздействие абакавира. Ламивудин выводится через почки. Активной почечной секреции ламивудина с мочой способствует транспорт органических катионов (ОКТ); совместное применение ламивудина с ингибиторами ОКТ может усилить воздействие ламивудина. Абакавир и ламивудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами цитохрома P450 (такими как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), а также не индуцируют эту ферментную систему. Ламивудин не подавляет ферменты цитохрома P450. Абакавир демонстрирует ограниченный потенциал ингибирования метаболизма, опосредованного CYP3A4, и, как было показано in vitro, не ингибирует ферменты CYP2C9 или CYP 2D6. Исследования in vitro показали, что абакавир может ингибировать цитохром P450 1A1 (CYP1A1). Следовательно, существует незначительный потенциал взаимодействия с ингибиторами антиретровирусной протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450. Препарат Кивекса® не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин. Приведенный ниже список не следует считать исчерпывающим, но он является репрезентативным в отношении исследуемых классов. Лекарственные препараты по терапевтическим областям — Изменение среднего геометрического значения взаимодействия (%) (Возможный механизм) — Рекомендации по одновременному назначению Антиретровирусные лекарственные средства Диданозин/Абакавир — Взаимодействие не изучено — Индивидуальный подбор дозы не требуется Диданозин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Зидовудин/Абакавир — Взаимодействие не изучено Зидовудин/Ламивудин Зидовудин 300 мг однократная доза Ламивудин 150 мг однократная доза — Ламивудин: AUC ↔ Зидовудин: AUC ↔ Эмтрицитабин/Ламивудин — Из-за сходства препаратов Кивекса® не должна назначаться одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Антибактериальные лекарственные средства Триметоприм/сульфаметоксазол (Ко-тримоксазол)/Абакавир — Взаимодействие не изучено — Не требуется коррекция дозы препарата Кивекса® Если назначение ко-тримоксазола оправданно, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Высокие дозы триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (ПКП) и токсоплазмоза, не изучались и их следует избегать. Триметоприм/Сульфаметоксазол (Ко-тримоксазол)/Ламивудин (160 мг / 800 мг один раз в день в течение 5 дней / 300 мг однократная доза) — Ламивудин: ↑ AUC 40% Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование органического транспортера катионов) Противомикобактериальные средства Рифампицин/Абакавир — Взаимодействие не изучено Потенциал небольшого снижения концентрации абакавира в плазме за счет индукции UGT. — Недостаточно данных для рекомендации по коррекции дозы. Рифампицин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Противосудорожные средства Фенобарбитал/Абакавир — Взаимодействие не изучено Возможно незначительное уменьшение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования UGT. — Недостаточно данных для рекомендации по коррекции дозы. Фенобарбитал/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Фенитоин/Абакавир — Взаимодействие не изучено Возможно незначительное уменьшение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования UGT. — Нет достаточных данных для рекомендации индивидуального подбора дозы. Мониторинг концентраций фенитоина. Фенитоин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Антигистаминные препараты (антагонист гистаминового рецептора Н2) Ранитидин/Абакавир — Взаимодействие не изучено. — Коррекция дозы не требуется. Ранитидин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин лишь частично выводится почками через систему транспорта органических катионов. Циметидин/Абакавир — Взаимодействие не изучено. — Коррекция дозы не требуется. Циметидин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин лишь частично выводится почками через систему транспорта органических катионов. Цитотоксические препараты Кладрибин/Ламивудин — Взаимодействие не изучено В условиях in vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску утраты эффективности кладрибина в случае применения комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином — Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется Опиоиды Метадон/Абакавир (от 40 до 90 мг один раз в день в течение 14 дней /600 мг разовая доза, затем 600 мг два раза в день в течение 14 дней — Абакавир: AUC ↔ Сmax ↓35 % Метадон: CL/F ↑22% — Коррекция дозы препарата Кивекса® не требуется. Для большинства пациентов маловероятна необходимость коррекции дозы метадона; в редких случаях может потребоваться повторное титрование дозы метадона Метадон/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Ретиноиды Ретиноидные соединения (например, изотретиноин)/Абакавир — Взаимодействие не изучено. Взаимодействие возможно, учитывая общий путь выведения, опосредованный алкогольдегидрогеназой. — Недостаточно данных для рекомендации по коррекции дозы. Ретиноидные соединения (например, изотретиноин) /Ламивудин Исследования лекарственных взаимодействий не проводились — Взаимодействие не изучено. Прочее Этанол/Абакавир (0,7 г / кг разовая доза / 600 мг разовая доза) — Абакавир: ↑ AUC 41% Этанол: AUC ↔ (Ингибирование алкогольдегидрогеназы) — Коррекция дозы не требуется. Этанол/Ламивудин — Взаимодействие не изучено Раствор сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) / Ламивудин — Разовая доза перорального раствора ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC↓14%, 32%, 36% Сmax ↓28%. 52%, 55%. — По возможности избегайте длительного одновременного применения препарата Кивекса® с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). При невозможности избежать длительного одновременного применения следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1. Риоцигуат/Абакавир — Риоцигуат ↑ In vitro абакавир подавляет CYP1A1. Одновременное введение однократной дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получавшим комбинацию абакавир/долутегравир/ламивудин (600мг/50мг/300мг один раз в сутки), привело к примерно трехкратному увеличению AUC риоцигуата (0-∞) по сравнению с к исторической AUC риоцигуата (0-∞), зарегистрированной у здоровых субъектов. — Возможно, потребуется снизить дозу риоцигуата. Рекомендации по дозировке см. в медицинской инструкции по применению риоцигуата. Сокращения: = ↑Увеличение; ↓ = уменьшение; = без существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = кажущийся общий клиренс при пероральном приеме препарата. Детская популяция Исследования по оценке лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Срок хранения 3 года. Не принимать препарат по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!