Клопидогрель Вива Фарм таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогрела гидросульфат 97.875 мг (в пересчете на клопидогрел 75.000 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный, масло касторовое гидрогенизированное, состав пленочной оболочки, белой (готовая смесь): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/ макрогол, тальк. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых • пациентов, страдающих инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий • пациентов, страдающих острым коронарным синдромом • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии • пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) показан клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой • пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3) в течение 24 часов ТИА или ИИ

Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством ферментов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются измененными в течение всего периода их жизни (который составляет 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под воздействием ферментов CYP2С19, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточно подавление агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела были изучены в семи двойных слепых исследованиях с вовлечением более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогрела с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A - сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированный атеросклероз периферических артерий В исследование CAPRIE были включены 19 185 пациентов с атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 мес назад) или диагностированное заболевание периферических артерий. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением на протяжении 1–3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогрела и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7% [95% ДИ: 0,2–16,4]; p=0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0–20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелом (5,8%) и АСК (6%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p=0,003) наблюдался у пациентов с заболеванием периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который достоверно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: –5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогрела по многочисленным показателям было меньше, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР=–4%; ДИ: –22,5–11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента S–T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I, или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. ОСР составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% — при консервативном лечении, 29% — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% — при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК, больше не повышался, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел 4.4). Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеинових рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми препаратами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы АПФ. Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента S–T оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента S–T и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости — гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические — 68,7%, фибринонеспецифические — 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины. Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрел и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности. TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого Коронарного синдрома) В данном рандомизированном открытом клиническом испытании принимали участие пациенты с ОСК, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST или инфарктом миокарда без повышения ST-сегмента или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТ (n=322); неизмененная ДАТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичный комбинированный исход – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение ≥2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через год после перенесённого ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). TROPICAL-ACS (Тестирование реактивности к ингибированию тромбоцитов во время антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах) В настоящее рандомизированное открытое испытание было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/д (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11.5 месяцев. У пациентов из группы замены (деэскалации) был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ≥46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/д в течение 11.5 месяцев; если ВРТ<46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/д в течение 11.5 месяцев. Следовательно, в группе, управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжили получать аспирин и находились на контроле в течение года. Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У девяноста пяти пациентов (7%) в группе, управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p не меньшей эффективности=0.0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности=0.0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5%) в группе деэскалации и 6% в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе, управляемой деэскалации и 11% (137 событий) в контрольной группе (p=0.14). Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) при остром малом ИС или ТИА от умеренного до высокого риска ДАТ с комбинацией клопидогрела и АСК в качестве лечения для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - CHANCE и POINT - с данными о клинической безопасности и эффективности. CHANCE (Клопидогрел у пациентов высокого риска с острыми не инвалидизирующими цереброваскулярными событиями) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 5170 пациентов китайского происхождения с острым ТИА (шкала ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Пациенты обеих групп получали открыто АСК в первый день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрел-АСК, получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела в 1 день, затем дозу 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 21 день. Пациенты, рандомизированные в группу АСК, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 90 день. Первичным исходом эффективности был любой новый случай инсульта (ишемический и геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Они возникли у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе АСК (относительный рискв [ОР], 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ возник у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 295 (11,4%) в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (по 0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение произошло у семи пациентов (0,3%) в группе клопидогрела-АСК и у восьми (0,3%) в группе АСК (P = 0,73). Частота любого кровотечения составляла 2,3% в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; P = 0,09). POINT (Ингибирование тромбоцитов при новой ТИА и малом ишемическом инсульте) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 4881 пациента разных стран с острой ТИА (по шкале ABCD2 ≥4) или малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали открыто АСК с 1 по 90 день (50-325 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрела, получали нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела в 1 день, а затем 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день. Первичный исход эффективности представлял собой совокупность больших ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть от ишемического сосудистого события) на 90 день. Они произошли у 121 пациента (5,0%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 160 пациентами (6,5%), получавшими только АСК (коэффициент риска КР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичный исход ИИ произошел у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), получавшими только АСК (KР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,92; P = 0,01). Первичный исход безопасности по массивным кровотечениям произошел у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4%), получавших только АСК (КР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; P = 0,02). Небольшое кровотечение возникло у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 13 (0,5%), получавших только АСК (KР 3,12; 95% ДИ 1,67–5,83; P = 0,001). Анализ временной динамики в исследованиях CHANCE и POINTПродолжение ДАТ после 21 дня не показало положительного эффекта. Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения было выполнено для анализа влияния краткосрочного курса ДАТ. Таблица 1 - Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество событий Исходы в исследованиях CHANCE и POINT — Группы лечения — Всего — 1ая неделя — 2ая неделя — 3я неделя Значительные ишемические события — АСК (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСК (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Разница — 130 — 113 — 6 — 7 Большое кровотечение — АСК (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСК(n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Разница — -12 — -6 — -2 — -1 Фибрилляция предсердий (ФП) В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с ФП, которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут+АСК (n=3772) с плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст старше 75 лет или возраст 55–74 лет и/или сахарный диабет, потребность в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный инфаркт миокарда, или документально подтверждена ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной АГ; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язва ЖКТ в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50·109/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ. 73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падению или травмы головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения у 26% пациентов, решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте старше 75 лет. В общем 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52,1% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо+АСК (ОСР на 11,1%, 95% ДИ 2,4–19,1%; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо+АСК (ОСР на 28,4%; 95% ДИ 16,8–38,3%, р=0,00001). Дети В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (1–23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел 4.2). Наиболее частой нежелательной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Режим дозирования Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста Обычная суточная доза клопидогрела - 75 мг. У пациентов с синдромом острой коронарной недостаточности Синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался. Пациентам с мерцательной аритмией: клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе 75 мг. АСК (75-100 мг в сутки) следует назначить в сочетании с клопидогрелом в начале лечения. Взрослым пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3): следует назначать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем клопидогрел 75 мг один раз в сутки и АСК (75-100 мг один раз в сутки). Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антитромбоцитарной монотерапией. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность у детей не доказана, поэтому у данной категории пациентов клопидогрел не применяется. Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Метод и путь введения Для приёма внутрь. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена: • если прошло менее 12 часов после обычного времени приёма препарата: пациенту следует принять пропущенную дозу немедленно, а следующую дозу принять в обычное время; • если прошло более 12 часов: пациенту следует принять следующую дозу в обычное время приема препарата, не удваивая дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • тяжёлое нарушение функции печени • острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние • детский и подростковый возраст до 18 лет

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где, главным образом о нем сообщалось в течение первого месяца лечения. Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Часто • кровоподтеки • кровотечение в месте пункции Нечасто • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия • внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение • кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм • сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) • гематурия • удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко • нейтропения, в том числе тяжёлая нейтропения • головокружение (вертиго) • ретроперитонеальное кровотечение • гинекомастия Очень редко и частота неизвестна* • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия • синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда), обусловленной реакцией гиперчувствительности на клопидогрел* • сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестно- реактивная гиперчувствительность на тиенопиридины (например, тиклопидин, прасугрел)*, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом (чаще встречается среди японцев)* • галлюцинации, спутанность сознания • нарушения вкусового восприятия, агевзия • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия • кровотечения из дыхательных путей (кровохаркание, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония • желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит • острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические результаты показателей функциональных тестов печени • буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, синдром повышенной чувствительности, вызванный приемом лекарств, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай • скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови • повышение температуры тела *Информация о клопидогреле с частотой «неизвестна». При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: передозировка после приёма клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения. Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.

Специальные предупреждения Кровотечения и гематологические нарушения Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другие лекарственные препараты, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений. В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного препарата. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Использование ударной дозы клопидогрела 600 мг не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥75 лет из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела должно быть прекращено. Недавно перенесенный ишемический инсульт • Начало терапии • у пациентов с острым малым ИИ или у пациентов с ТИА от умеренного до высокого риска двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала события • нет данных относительно соотношения пользы и риска краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым малым ИИ или у пациентов с ТИА от умеренного до высокого риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе • у пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после события. • Пациенты с немалым ИИ (NIHSS> 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется. • Недавний малый ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска у пациентов, которым показано или планируется вмешательство. Нет данных, подтверждающих использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, которым планируется тромболитическая или антикоагулянтная терапия. В таких ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: у пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2С19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект при применении в рекомендованных дозах клопидогрела. Существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 пациента. Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных препаратов, подавляющих активность этого фермента, приведет, к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. Ожидается, что использование лекарственных препаратов, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может увеличить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. Субстраты фермента CYP2C8 Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих одновременно клопидогрел и лекарственные препараты, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Перекрестные реакции между тиенопиридинами Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таких как клопидогрел, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами. Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Пациенты с почечной недостаточностью Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью Клопидогрел следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Вспомогательные вещества Клопидогрель Вива Фарм содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Клопидогрел не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Беременность Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности клопидогрел предпочтительно не применять во время беременности. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, грудное вскармливание не следует продолжать во время лечения клопидогрелом.

Лекарственные препараты, повышающие риск кровотечения: ввиду потенциального аддитивного эффекта, существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных препаратов с клопидогрелом требует осторожности. Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как данная комбинация может увеличить интенсивность кровотечений. Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 сут не вызывало значительного увеличения времени кровотечения вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако имеются данные о применении клопидогрела и АСК в течение до одного года. Гепарин: согласно данным проведенных исследований при приеме клопидогрела не требовалась коррекция дозы гепарина, также он не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитические средства: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом. СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, поэтому одновременное применение ИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Одновременное применение других препаратов Индукторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, можно ожидать, что использование лекарственных препаратов, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела в крови. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усиливать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных индукторов CYP2C19. Ингибиторы изофермента CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12 ч между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается аналогичное взаимодействие клопидогрела и эзомепразола. По результатам проведенных исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита в плазме крови снизилась на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), подвержены высокому риску сосудистых осложнений. Было продемонстрировано значительное снижение ингибирования тромбоцитов у пациентов, получивших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ с ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогрела с ритонавиром. Поэтому следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментами CYP2C8: было показано, что клопидогрел повышает экспозицию репаглинида. Исследования in vitro показали, что это повышение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск повышения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности. За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными препаратами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными препаратами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АКФ, антагонисты кальция, препараты, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические препараты и антагонисты GP IIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия. Как и в случае с другими ингибиторами P2Y12 для перорального применения, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлять и сокращать абсорбцию клопидогрела, предположительно по причине замедленной эвакуации из желудка. Клиническая значимость не установлена. Для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов, следует применять антитромбоцитарные препараты для парентерального введения.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!