КЛОПИ-75 таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогрела бисульфат 97.875 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг), вспомогательные вещества - лактозы моногидрат (Фаматоз DCL 11), гидроксипропилцеллюлоза (LHPC-LН 21), кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил 200), касторовое масло гидрогенированное (Кутина HR), диметикон 100сSt, состав пленочной оболочки: Instacoat Universal Pink A05G30176 (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е171), железа (III) оксид красный (Е172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки округлой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «L II» с одной стороны.

Клопи-75 показан: • Взрослые пациенты, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий. • Взрослые пациенты, страдающие синдромом острой коронарной недостаточности: - синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, перенесших установку стента после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, перенесших установку стента), или у пациентов, находящихся на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической/фибринолитической терапии. • У пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА) средней и высокой степени риска или легким ишемическим инсультом (ИИ). Клопи-75 в комбинации с АСК показан: • Взрослые пациенты с ТИА средней или высокой степени риска (оценка по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или незначительным ИИ (NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. • Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, которым не подходит лечение антагонистами витамина К (АВК) и у которых низкий риск кровотечения, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела были изучены в семи двойных слепых исследованиях с вовлечением более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогрела с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, где сравнивали клопидогрел с плацебо, оба лекарственных средства принимались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий Исследование CAPRIE включало 19 185 пациентов c атеротромбозом, недавним инфарктом миокарда (<35 дней), недавним ишемическим инсультом (между 7 днями и 6 месяцами) или диагностированным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, и наблюдались в течение 1-3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство пациентов получало АСК первые несколько дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел достоверно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК. В анализе всех рандомизированных пациентов 939 событий наблюдалось в группе клопидогрела и 1020 событий наблюдалось в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8.7%, [95% ДИ: от 0.2 до 16.4]; p=0.045), что, для каждой 1,000 пациентов, получавших лечение 2 года, соответствует 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено возникновение нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичная конечная точка не показал существенной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6.0%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической значимости при p=0,003) наблюдался у пациентов, включённых по поводу заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который существенно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: –5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только по поводу недавно перенесённого инфаркта миокарда, эффективность клопидогрела по многочисленным показателям была меньше, но при этом оно статистически значительно не отличалось от эффекта АСК (ОСР=–4%; ДИ: от -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для больных с различными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК, больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел 4.4). Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. ОСР составило 20% (95% ДИ 10–28%, p=0,00009) в группе клопидогрела (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР на 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месячного исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК, больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался. Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5, 28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины. Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности. TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого Коронарного синдрома) В данном рандомизированном открытом клиническом испытании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST или инфарктом миокарда без повышения ST-сегмента или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТ (n=322); неизмененная ДАТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичный комбинированный исход – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям)≥2 через год после перенесённого ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). TROPICAL-ACS (Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов во время длительной антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах) В настоящее рандомизированное открытое испытание было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/д (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11.5 месяцев. У пациентов из группы замены (деэскалации) был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ≥46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/д в течение 11.5 месяцев; если ВРТ<46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/д в течение 11.5 месяцев. Следовательно, в группе управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжили получать аспирин и находились на контроле в течение года. Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У девяноста пяти пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p не меньшей эффективности=0.0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности=0.0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5%) в группе деэскалации и 6% в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации и 11% (137 событий) в контрольной группе (p=0.14). Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) при остром малом ИС или ТИА от умеренного до высокого риска ДАТ с комбинацией клопидогрела и АСК в качестве лечения для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - CHANCE и POINT - с данными о клинической безопасности и эффективности. CHANCE (Клопидогрел у пациентов высокого риска с острыми не инвалидизирующими цереброваскулярными событиями) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 5170 пациентов китайского происхождения с острым ТИА (шкала ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Пациенты обеих групп получали открыто АСК в в первый день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрел-АСК, получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела в 1 день, затем дозу 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 21 день. Пациенты, рандомизированные в группу АСК, получали плацебо клопидогреля с 1 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 90 день. Первичным исходом эффективности был любой новый случай инсульта (ишемический и геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Они возникли у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе АСК (относительный рискв [ОР], 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ возник у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 295 (11,4%) в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (по 0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение произошло у семи пациентов (0,3%) в группе клопидогрела-АСК и у восьми (0,3%) в группе АСК (P = 0,73). Частота любого кровотечения составляла 2,3% в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; P = 0,09). POINT (Ингибирование тромбоцитов при новой ТИА и малом ишемическом инсульте) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 4881 пациента разных стран с острой ТИА (по шкале ABCD2 ≥4) или малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали открыто АСК с 1 по 90 день (50-325 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрела, получали нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела в 1 день, а затем 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день. Первичный исход эффективности представлял собой совокупность больших ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть от ишемического сосудистого события) на 90 день. Они произошли у 121 пациента (5,0%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 160 пациентами (6,5%), получавшими только АСК (коэффициент риска КР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичный исход ИИ произошел у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), получавшими только АСК (KР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,92; P = 0,01). Первичный исход безопасности по массивным кровотечениям произошел у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4%), получавших только АСК (КР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; P = 0,02). Небольшое кровотечение возникло у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 13 (0,5%), получавших только АСК (KР 3,12; 95% ДИ 1,67–5,83; P = 0,001). Анализ временной динамики в исследованиях CHANCE и POINTПродолжение ДАТ после 21 дня не показало положительного эффекта. Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения было выполнено для анализа влияния краткосрочного курса ДАТ. Таблица 1 - Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество событий Исходы в исследованиях CHANCE и POINT — Группы лечения — Всего — 1ая неделя — 2ая неделя — 3я неделя Значительные ишемические события — АСК (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСК (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Разница — 130 — 113 — 6 — 7 Большое кровотечение — АСК (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСК(n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Разница — -12 — -6 — -2 — -1 Фибрилляция предсердий В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут+АСК (n=3772) с плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг/сут. Пациенты получали лечение до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст 75 лет или возраст 55–74 лет и либо сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, либо документально подтвержденный перенесённый инфаркт миокарда или документально подтвержденная коронарная болезнь сердца; лечение по поводу системной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная пептическая язва в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ. Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травме головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; по 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте 75 лет и старше. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо+АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4–19,1%; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо+АСК (ОСР на 28,4%; 95% ДИ 16,8–38,3%, р=0,00001). Дети В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (1–23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел 4.2). Наиболее частой нежелательной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Режим дозирования Взрослым и пожилым пациентам Клопи-75 назначают в виде однократной суточной дозы 75 мг. При остром коронарном синдроме без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт инфаркт миокарда без зубца Q) препарат назначается с однократной ударной дозы 300 мг или 600 мг. Ударная доза 600 мг может рассматриваться у пациентов младше 75 лет, если планируется чрескожное коронарное вмешательство. Лечение препаратом следует продолжать в поддерживающей дозе 75 мг один раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг/сутки) в течение 12 месяцев. Максимальный терапевтический эффект наблюдается через 3 месяца. Не рекомендуется превышать дозу АСК более 100 мг, в связи с увеличением риска развития кровотечения. При остром инфаркте миокарда с подъемом ST сегмента пациентам, получающим медикаментозное лечение и имеющим право на тромболитическую/фибринолитическую терапию, препарат назначается в дозе 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной ударной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и с тромболитиками или без них. Пациентам, получающим медикаментозное лечение в возрасте старше 75 лет, препарат назначается без однократной ударной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум в течение 4 недели. Когда предполагается чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): - Клопи-75 следует начинать с ударной дозы 600 мг у пациентов, перенесших первичное ЧКВ, и у пациентов, перенесших ЧКВ через более чем 24 часа после получения фибринолитической терапии. Пациентам старше 75 лет дозу 600 мг следует назначать с осторожностью. - нагрузочная доза 300 мг должна быть назначена пациентам, перенесшим ЧКВ, в течение 24 часов после фибринолитической терапии. Лечение препаратом Клопи-75 следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел 5.1). Пациенты с ТИА с умеренной или высокой степенью риска (оценка по шкале ABCD2 ≥ 4) или незначительным ИИ (NIHSS ≤ 3) следует назначать ударную дозу клопидогреля 300 мг, а затем в дозе 75 мг один раз в сутки и АСК (75–100 мг один раз в сутки). Лечение препаратом Клопи-75 и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей однократной антиагрегантной терапией. При инфаркте миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическом инсульте (от 7 дней до менее 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических артерий следует принимать в дозе 75 мг один раз в сутки. Пациентам с фибрилляцией предсердий Клопи-75 назначается в виде однократной суточной дозы 75 мг в комбинации с АСК в дозе 75-100 мг один раз в сутки. В случае пропуска приема препарата менее чем 12 часов от запланированного времени, пациенту следует принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время. Если прошло более 12 часов, пациенту следует принять дозу препарата в обычное запланированное время и не следует принимать двойную дозу. Особые группы пациентов Дети Клопи-75 не следует применять у детей из-за проблем с эффективностью (см. раздел 5.1). Пациенты пожилого возраста Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) ударная доза 600 мг может рассматриваться у пациентов младше 75 лет, которым планируется чрескожное коронарное вмешательство. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST для пациентов старше 75 лет, находящихся на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, Клопи-75 следует начинать без ударной дозы. Для пациентов старше 75 лет, перенесших первичное ЧКВ, и пациентов старше 75 лет, перенесших ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии, дозу 600 мг следует назначать с осторожностью. Пациенты с почечной недостаточностью Опыт применения Клопи-75 пациентами с нарушением функции почек ограничен. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт применения Клопи-75 пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. Метод и путь введения Для приёма внутрь. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена: - прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства - прошло больше 12 часов: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - тяжелые нарушения функции печени - острое патологическое кровотечение, в том числе, кровотечение при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвах пищевода или внутричерепное кровоизлияние - непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где, главным образом о нем сообщалось в течение первого месяца лечения. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Часто - гематома - носовое кровотечение - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия - кровотечение в месте пункции, кровоподтеки Нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение - кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм - сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) - гематурия - удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко - нейтропения, в т.ч. тяжёлая - вертиго (вестибулярное головокружение) - ретроперитонеальное кровотечение - гинекомастия Очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции - галлюцинации, спутанность сознания - нарушения вкусового восприятия, агевзия - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония - желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит - острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени - буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай - скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови - лихорадка Неизвестно - cиндром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) на фоне реакции гиперчувствительности из-за клопидогрела - развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: передозировка после приёма клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями кровотечения. Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.

Специальные предупреждения Кровотечения и гематологические нарушения Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, Клопи-75 следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными препаратами, имеющими отношение к риску кровотечения, такими как пентоксифиллин. Следует тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение Клопи-75 с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения. Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают Клопи-75. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному). Больных следует проинформировать, что при приёме Клопи-75 (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения Клопи-75, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение больных с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём Клопи-75 следует отменить. Острый ишемический инсульт Ввиду отсутствия данных, Клопи-75 не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: В случае больным, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при рекомендованных дозах у клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19. CYP2C8 субстраты: при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов Клопи-75 следует применять с осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Следовательно, для таких пациентов Клопи-75 должен применяться с осторожностью. Вспомогательные вещества Клопи-75 содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует. Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения Клопи-75 у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Клопи-75 не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Беременность Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять Клопи-75 во время беременности. Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Клопи-75 кормление грудью не следует продолжать.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года. Гепарин: Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью. Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременно проводимая терапия Индукторы CYP2C19 Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, можно ожидать, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля в крови. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может потенцировать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного использования сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел 4.4). Ингибиторы CYP2C19 Поскольку клопидогрел метаболизируется в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, можно ожидать, что использование лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного использования сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы 4.4 и 5.2). Лекарственные препараты, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, включают, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протоновой помпы (ИПП): Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), подвержены высокому риску сосудистых событий. Было продемонстрировано значительное снижение ингибирования тромбоцитов у пациентов, получивших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ с ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогрела с ритонавиром. Поэтому следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем. CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью. Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов. Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение опиоидных агонистов может задержать и снизить абсорбцию клопидогреля, предположительно из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Необходимо рассматривать возможность использования парентерального антиагрегантного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется совместное введение морфина или других опиоидных агонистов. Розувастатин: Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (C max ) после приема дозы клопидогреля 300 мг, и в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max после повторного приема дозы клопидогреля 75 мг.

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25о С. Хранить в недоступном для детей месте!