Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.
Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.
В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.
Монотерапия рекомендуется детям в возрасте до 3 лет при назначении вальпроата, но потенциальная польза должна быть сопоставлена с риском повреждения печени или панкреатита у таких пациентов.
Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).
В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду повышенного риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.
В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.
Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.
В отношении детей, с анамнезом необъяснимых нарушений со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой. Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска. Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в формах кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложные положительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза, связанного с приемом вальпроата.
На протяжении всего лечения препаратом Конвулекс не рекомендуется потреблять алкоголь.
Специальные предупреждения
Программа контрацепции Конвулекс обладает высоким тератогенным потенциалом, и для детей, на которых вальпроат воздействует в утробе матери, существует высокий риск врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже. Конвулекс противопоказан в следующих случаях: - во время беременности, за исключением тех случаев, когда нет подходящих альтернативных методов лечения - для женщин репродуктивного возраста если не соблюдаются условия программы контрацепции Условия программы контрацепции (предупреждения беременности): Врач, назначающий препарат, должен удостовериться в том, что: - были учтены индивидуальные обстоятельства пациентки, если они вовлечены в этот процесс, чтобы удостовериться в их включенности, а также в том, что было предпринято обсуждение вариантов лечения и убедиться в том, что пациентка осведомлена о рисках и поняла меры, необходимые для минимизации рисков. - была оценена способность к деторождению для всех пациенток. - пациентка поняла и подтвердила все риски в отношении врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития, включая масштаб этих рисков, для детей, которые в утробе матери подвергаются воздействию Конвулекс. - пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность перед началом лечения и (если необходимо) во время лечения. - пациентка получит консультацию по вопросам контрацепции, а также, что пациентка в состоянии применять надежные методы контрацепции в течение всего периода лечения с применением. -пациентка понимает необходимость регулярного (как минимум, ежегодного) контроля лечения, который проводит опытный специалист в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства.- пациентка понимает необходимость обращения к врачу, как только она будет планировать беременность, чтобы удостовериться в существовании возможности своевременного обсуждения и перехода на альтернативные возможности лечения еще до зачатия и до окончания периода контрацепции.- пациентка понимает необходимость немедленного обращения к врачу в случае наступления беременности. - пациентка получила руководство для пациента. - пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с применением Конвулекс (каждый год заполняется формуляр для подтверждения согласия с рисками). Данные условия касаются также тех женщин, которые на данный момент не являются сексуально активными, если только у врача, назначающего препарат, нет веских причин исключить возможную беременность. Дети, женского пола Врач, назначающий препарат, должен удостовериться в том, что: - родители/опекуны девочки понимают необходимость того, что они должны проинформировать специалиста, как только у девочки, которая принимает Конвулекс, возникнет первое менструальное кровотечение.- родители/опекуны девочки, у которой появилось первое менструальное кровотечение, полностью проинформированы о рисках в отношении врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития, включая масштаб этих рисков, для детей, которые в утробе матери подвергаются воздействию Вальпроата. В случае с пациентками, у которых появилось первое менструальное кровотечение, врач, назначающий препарат, должен ежегодно повторно оценивать необходимость терапии с применением Конвулекс и рассматривать возможность применения альтернативных методов лечения. Если Конвулекс является единственной подходящей возможностью лечения, следует обсудить с пациенткой необходимость применения надежных методов контрацепции и все другие условия программы контрацепции (предупреждения беременности). Специалист должен сделать все возможное, чтобы перевести девочку на альтернативное лечение, прежде чем она достигнет взрослого возраста. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин с детородным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины репродуктивного возраста, которым назначается Конвулекс, на всем протяжении лечения с применением Конвулекс должны беспрерывно применять надежные методы контрацепции. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию о профилактике беременности, противозачаточных мерах и должны быть направлены в консультационный центр по вопросам контрацепции, если они еще не используют надежные методы контрацепции. Следует применять, по меньшей мере, один надежный метод контрацепции (предпочтительно независимую от пользователя форму контрацепции, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополняющие друг друга формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции необходимо учитывать индивидуальные обстоятельства пациентки, которые должны быть включены в этот процесс, чтобы обеспечить их вовлеченность и соблюдение выбранных мер. Даже при наличии аменореи пациентка должна следовать всем рекомендациям по надежной контрацепции. Эстроген-содержащие препараты Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Необходим мониторинг клинического ответа (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов. Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодная оценка лечения специалистом Специалист должен, как минимум, один раз в год оценивать, является ли Конвулекс подходящим лечением для пациентки. Специалист должен обсуждать с пациенткой подлежащий ежегодному заполнению формуляр по подтверждению согласия с рисками перед началом лечения и во время ежегодной оценки лечения, а также удостовериться в том, что она поняла содержание формуляра. Планирование беременности При наличии такого показания, как эпилепсия, в том случае если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии, должен повторно оценить терапию с применением Конвулекс и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия, чтобы перейти на подходящее альтернативное лечение до зачатия и до прекращения программы контрацепции. Если переход на альтернативное лечение невозможен, женщина должна быть проинформирована повторно о рисках для не родившегося ребенка, связанных с приемом Конвулекс, чтобы помочь ей в принятии обоснованных решений по планированию семьи. При наличии такого показания, как биполярные расстройства в случае, если женщина планирует беременность, она должна проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств, прекратить лечение с применением Конвулекс и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение до зачатия и до окончания периода контрацепции. Беременность Если женщина забеременеет во время применения Конвулекс, она должна быть немедленно направлена к специалисту для повторной оценки лечения с применением Конвулекс и рассмотрения альтернативных вариантов. Пациентки, которые подвергаются воздействию Конвулекс во время беременности, вместе со своими партнерами должны быть направлены к специалисту с опытом в области эмбриональной токсичности или пренатальной медицины для оценки и надлежащего разъяснения последствий воздействия препарата во время беременности. Фармацевт должен удостовериться в том, что: - карточка пациента предоставляется при каждой выдаче Конвулекс, и пациенты понимают ее содержание - пациентки проинформированы о том, что применение Конвулекс нельзя прерывать и что в случае планирования или предполагаемой беременности необходимо немедленно обратиться к специалисту. Учебное пособие Чтобы помочь представителям профессий в сфере здравоохранения и пациенткам избежать воздействия Конвулекс во время беременности, держатель регистрационного удостоверения предоставляет в их распоряжение учебное пособие, которое содержит соответствующие предупреждения, а также рекомендации по применению Конвулекс для женщин репродуктивного возраста и детали программы контрацепции (предупреждения беременности). Всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим Конвулекс, должна быть выдана инструкция для пациентов и карта пациента. Ежегодная форма подтверждения риска должна использоваться специалистом во время начала лечения и во время каждого ежегодного обзора лечения Конвулекс.
Возобновление приступов
Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки.
Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Печеночная недостаточность
Условия появления
В редких случаях сообщается о нарушениях функции печени с тяжелым или иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно те, которые сопровождаются повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Предупреждающие признаки
Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два состояния, особенно в отношении пациентов группы риска, которые могут предшествовать желтухе:
- во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,
- во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.
Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.
Обнаружение
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.
Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, лечение должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).
Панкреатит
В очень редких случаях отмечался панкреатит, который может привести к летальному исходу. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.
Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.
Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.
В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Риск суицида
Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.
Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (или их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.
Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.
Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего POLG.
В частности, острая печеночная недостаточность и смертельные исходы от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.
Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций (вождение автотранспорта и управление механизмами).
Контроль над приступами, возникающий в результате лечения с применением вальпроевой кислоты, во многих случаях, позволяет пациентам принимать активное участие в дорожном движении.
Однако пациенты, управляющие транспортным средством или работающие с механизмами / оборудованием, должны осознавать, что у них может возникнуть временное помрачение сознания, прежде всего, при комбинированной противоэпилептической терапии или при одновременном лечении с применением Бензодиазепинов.