Предупреждения
Программа по предупреждению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже. Конвулекс® противопоказан в следующих ситуациях: • при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения • у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности Условия Программы по предупреждению беременности Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что: • индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков. • вероятность беременности оценивается для всех пациенток. • пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. • пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости. • пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого предупреждения в рамке) без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом. • пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. • пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции. • пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности. • пациентка получила руководство для пациента. • пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что: • родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация. • родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. • у пациенток, у которых началась менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Эстроген-содержащие препараты Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Лицу, которое назначает препарат (лечащий врач), следует мониторировать клинический ответ (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов. Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим препаратом для лечения пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Фармацевт должен удостовериться в том, что: - карточка пациента предоставляется при каждой выдаче Конвулекс®, и пациенты понимают ее содержание - пациентки проинформированы о том, что применение Конвулекс® нельзя прерывать и что в случае планирования или предполагаемой беременности необходимо немедленно обратиться к специалисту. Образовательные материалы Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер касательно тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, использующим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана специалистом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.
Возобновление приступов
Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.
Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Риск местного некроза тканей
Введение должно быть строго внутривенным. Не вводить внутримышечно.
Заболевание печени
Условия появления
В исключительных случаях сообщается о тяжелых нарушениях функции печени, иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно те, которые сопровождаются повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Предупреждающие признаки
Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два состояния, особенно в отношении пациентов группы риска (смотрите «Условия появления»), которые могут предшествовать желтухе:
• во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
• во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.
Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.
Обнаружение
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.
Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение препаратом Конвулекс® должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).
В случае модификации сопутствующих препаратов, известных своей гепатотоксичностью (увеличение дозы или новое лечение), необходимо снова организовать биологический мониторинг печени (см. также о риске поражения печени салицилатами, другие противосудорожные препараты, включая каннабидиол).
Панкреатит
В очень редких случаях отмечался панкреатит, который может привести к летальному исходу. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.
Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическим нарушением или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.
Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.
В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Риск суицида
Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.
Пациенты с известным или предполагаемым митохондриальным заболеванием.
Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена кодируемого POLG.
В частности, острая печеночная недостаточность и смертельные исходы от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.
Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.
Специальные предупреждения
Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.
Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.
В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.
Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).
В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.
Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.
Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой. Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска.
Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в виде кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложные положительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
На протяжении всего лечения препаратом Конвулекс® не рекомендуется потреблять алкоголь.
Применение в педиатрии
В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени или панкреатита среди пациентов данной группы.
В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.
В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Фертильность, беременность и лактация
Вальпроат противопоказан: - при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения. - у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности.
Беременность
Тератогенность и влияние на неврологическое развитие
Как монотерапия вальпроатом, так и вальпроат в политерапии, включая другие противоэпилептические препараты часто ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных мальформаций при беременности по сравнению с монотерапией вальпроатом. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. У животных тератогенный эффект наблюдался у мышей, крыс и кроликов.
Врожденные пороки развития
Данные, полученные из мета-анализа (включая регистры и когортные исследования), показали, что 10,73% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития (95% ДИ: 8,16-13,29), что представляет собой большой риск серьезных врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которой риск составляет около 2-3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.
Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также множественные аномалии, связанные с различными системами организма.
Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (вторичный эффект) и / или прямой токсичности на функции слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушения слуха. Не во всех вариантах были известны последствия. В большинстве случаев с известным следствием выздоровления не наступило.
Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к глазным мальформациям (включая колобомы и микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными дефектами. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрительные способности.
Нарушения неврологического развития
Исследования показали, что внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у детей. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание), проблемы с памятью.
Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя нельзя исключать роль отягощающих факторов, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери.
Данные о долгосрочных результатах ограничены.
Имеются данные, полученные из популяционного исследования, свидетельствуют, в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), а также детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.
Есть риск развития нарушений нервно- психического развития (ННПР), включая детей, отцы которых получали терапию вальпроевой кислотой до и во время зачатия.
Врач назначающий препарат вальпроевой кислоты, не реже одного раза в год, должен обсуждать с пациентами мужского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом и оценивать альтернативные варианты лечения и необходимость эффективной контрацепции.
Согласно данным, полученным из другого популяционного исследования, свидетельствуют, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно 1,5 увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.
Женщины с репродуктивным потенциалом
Препарат Конвулекс® не следует применять у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Конвулекс® можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности:
- пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения).
- пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции.
- пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.
У женщин с репродуктивным потенциалом отношение пользы-риска следует тщательно переоценивать через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).
Эстроген-содержащие препараты
Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.
Если женщина планирует беременность
Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.
Применение добавок фолатов до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.
Беременные женщины
Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.
Если женщина, использующая вальпроат забеременела, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.
Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для плода.
Если, несмотря на известные риски применения вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то:
• необходимо использовать минимальную эффективную дозу;
• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.
Всех пациенток, применяющих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.
-следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций.
До родов
До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свёртывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ).
Риск у новорожденных
Сообщалось о развитии очень редких случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или, обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Однако, этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита факторов витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.
Постнатальный мониторинг / мониторинг детей
Необходимо осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.
Кормление грудью
Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10% от содержания в материнской сыворотке. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, леченых вальпроатом женщин.
Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Конвулекс® с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Применение вальпроата также может влиять на фертильность мужчин (в частности, в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций (вождение автотранспорта и управление механизмами).
Контроль над приступами, возникающий в результате лечения с применением вальпроевой кислоты, во многих случаях, позволяет пациентам принимать активное участие в дорожном движении.
Однако пациенты, управляющие транспортным средством или работающие с механизмами / оборудованием, должны осознавать, что у них может возникнуть временное помрачение сознания, прежде всего, при комбинированной противоэпилептической терапии или при одновременном лечении с применением Бензодиазепинов.