Механизм действия
Амлодипин – блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда; ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). В основе гипотензивного действия амлодипина лежит расслабляющее влияние на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:
1.Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), на преодоление которой затрачивается работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.
2.Расширение коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда, возможно, также играет роль в механизме действия амлодипина. Это расширение увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмами коронарных артерий (при стенокардии Принцметала, или вазоспастической стенокардии).
У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении как лежа, так и стоя на протяжении 24 часов. Из-за медленного начала действия амлодипина резкого падения артериального давления не отмечается.
У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до развития приступа стенокардии и депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитратов.
Амлодипин не вызывал каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения уровней липидов в плазме крови, поэтому он может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца
Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца оценивали в независимом, мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1 997 пациентов — CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis — Сравнение способности амлодипина и эналаприла ограничивать развитие тромбоза). В течение 2-летнего периода 663 из этих пациентов получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента — эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками или аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице 1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с ИБС прием амлодипина характеризовался меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации.
Таблица 1. Частота значительных клинических результатов в исследовании CAMELOT
Результаты — Сердечно-сосудистые события Количество (%) — Амлодипин vs. плацебо
Амлодипин — Плацебо — Эналаприл — Отношение рисков (95% ДИ) — Р- значение
Первичная конечная точка
Нежелательные сердечно-сосудистые события — 110 (16,6) — 151 (23,1) — 136 (20,2) — 0,69 (от 0,54 до 0,88) — 0,003
Отдельные составляющие
Реваскуляризация коронарных артерий — 78 (11,8) — 103 (15,7) — 95 (14,1) — 0,73 (от 0,54 до 0,98) — 0,03
Госпитализация по поводу стенокардии — 51 (7,7) — 84 (12,8) — 86 (12,8) — 0,58 (от 0,41 до 0,82) — 0,002
Нефатальный инфаркт миокарда — 14 (2,1) — 19 (2,9) — 11 (1,6) — 0,73 (от 0,37 до 1,46) — 0,37
Инсульт или транзиторная ишемическая атака — 6 (0,9) — 12 (1,8) — 8 (1,2) — 0,50 (от 0,19 до 1,32) — 0,15
Сердечнососудистая смерть — 5 (0,8) — 2 (0,3) — 5 (0,7) — 2,46 (от 0,48 до 12,7) — 0,27
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности — 3 (0,5) — 5 (0,8) — 4 (0,6) — 0,59 (от 0,14 до 2,47) — 0,46
Остановка сердца с последующей реанимацией — 0 — 4 (0,6) — 1 (0,1) — Нет данных — 0,04
Впервые выявленные заболевания периферических сосудов — 5 (0,8) — 2 (0,3) — 8 (1,2) — 2,6 (от 0,50 до 13,4) — 0,24
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не приводил к ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), о чем свидетельствовали показатели переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.
Плацебо-контролируемое исследование PRAISE, разработанное с целью оценки пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АКФ, показало, что прием амлодипина не приводил к повышению риска смертности или суммарного риска заболеваемости / смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.
В дополнительном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE-2 с участием пациентов с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA без клинических или объективных признаков ишемической болезни сердца, одновременно принимавших ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды и диуретики в постоянных дозах, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность. У этих же пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких.
Исследование по оценке различных видов лечения в профилактике инфаркта миокарда (ALLHAT)
Рандомизированное, двойное слепое исследование по изучению заболеваемости и смертности ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии в профилактике инфаркта миокарда) было проведено для сравнения более новых препаратов — амлодипина (блокатора кальциевых каналов) в дозе от 2,5 до 10 мг в сутки или лизиноприла (ингибитора АПФ) в дозе от 10 до 40 мг в сутки в качестве препаратов первой линии с тиазидным диуретиком хлорталидоном в дозе от 12,5 до 25 мг в сутки в лечении мягкой и умеренной артериальной гипертензии.
В этом исследовании принимали участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. У участников исследования имелся как минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до включения в исследование) и/или другое подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза (всего 51,5%), сахарный диабет 2-го типа (36,1%), Хс-ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная на ЭКГ или при эхокардиографии (20,9%), и курение (21,9%).
Первичная конечная точка представляла собой комбинацию фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда. Статистически значимой разницы по первичной конечной точке между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном выявлено не было (ОР 0,98; 95% ДИ [0,90 - 1,07]; р = 0,65). Среди вторичных конечных точек частота развития сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечнососудистой конечной точки) была значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% vs. 7,7%; ОР 1,38; 95% ДИ [1,25 - 1,52]; р < 0,001). Тем не менее, значимой разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном выявлено не было (ОР 0,96; 95% ДИ [0,89 - 1,02]; р = 0,20).
Применение у детей (в возрасте 6 лет и старше)
В исследовании, в котором участвовали 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет преимущественно со вторичной артериальной гипертензией, в ходе сравнения амлодипина в дозах 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо было показано, что обе дозы снижают систолическое артериальное давление в большей степени, чем плацебо, причем эта разница в снижении давления была статистически значимой. Отличие между этими двумя дозами амлодипина не было статистически значимым.
Отдаленные эффекты терапии амлодипином на рост, половое созревание и общее развитие детей и подростков не исследовались. Долговременная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте с точки зрения снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.
