Коселуго™ капсулы 10 мг

Одна капсула содержит активное вещество – селуметиниба гидросульфата 12.10 мг, эквивалентно селуметинибу 10 мг (для дозировки 10 мг) активное вещество – селуметиниба гидросульфата 30.25 мг, эквивалентно селуметинибу 25 мг (для дозировки 25 мг) вспомогательные вещества: витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат оболочка капсулы для дозировки 10 мг: гипромеллоза, каррагинан, калия хлорид, титана диоксид (E171), воск карнаубский, вода очищенная оболочка капсулы для дозировки 25 мг: гипромеллоза, каррагинан, калия хлорид, титана диоксид (E171), краситель индигокармин (FD&C Blue 2) (E132), железа оксид желтый (E172), воск карнаубский и/или крахмал кукурузный, вода очищенная чернила печатные для дозировки 10 мг: шеллак глазированный, железа оксид черный (E172), пропиленгликоль, аммония гидроксид 28%, гипромеллоза чернила печатные для дозировки 25 мг: железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), краситель индигокармин (FD&C Blue 2) (E132), воск карнаубский, шеллак белый, глицерила моноолеат, гипромеллоза Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердая капсула размера 4, от белого до почти белого цвета с ободком и маркировкой «SEL 10», нанесенной черными чернилами (для дозировки 10 мг). Твердая капсула размера 4, голубого цвета с ободком и маркировкой «SEL 25», нанесенной черными чернилами (для дозировки 25 мг). Содержимое капсулы представляет собой воскообразную массу от белого до почти белого цвета.

Препарат Коселуготм показан в качестве монотерапии для лечения симптомных неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1).

Код ATX L01EE04 Механизм действия Селуметиниб - это селективный ингибитор митоген-активированных протеинкиназ 1 и 2 (MEK 1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован путь RAF-MEK-ERK. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность селуметиниба у пациентов детского возраста и у взрослых пациентов с НФ1 и ПН оценивали в описанных ниже исследованиях. Исследование SPRINT Эффективность препарата Коселуго оценивалась в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) Фазы II группе 1, включавшей 50 пациентов детского возраста с НФ1, имевших неоперабельные ПН, с выраженными клиническими проявлениями. Неоперабельные ПН были определены как ПН, которые невозможно полностью удалить с помощью хирургического вмешательства без риска существенных осложнений из-за непосредственной близости к жизненно важным структурам, глубокой инвазии или высокой степени васкуляризации ПН. Пациентов исключали из исследования на основе следующих показателей офтальмологической токсичности: ЦСР существующая или в анамнезе, ОВС существующее или в анамнезе, показатель внутриглазного давления > 21 мм рт. ст. (или верхний предел нормы, скорректированный по возрасту), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали 25 мг/м2 (ППТ) два раза в сутки в течение 28 дней (1 цикл лечения) в рамках непрерывной схемы дозирования. Лечение полностью прекращали, если у пациента больше не наблюдался клинический эффект, если у него развивалась неприемлемая токсичность или прогрессирование ПН, либо по усмотрению исследователя. Целевую ПН, а именно ПН, которая вызывала основные клинические симптомы или осложнения (клинические проявления, связанные с ПН), оценивали в отношении уровня ответа с использованием метода волюметрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) с централизованной расшифровкой результатов, в соответствии с оценкой ответа по критериям нейрофиброматоза и шванноматоза (REiNS). Ответ опухоли оценивали на исходном уровне и во время лечения после каждых 4 циклов в течение 2 лет, а затем каждые 6 циклов. У пациентов оценивались целевые ПН методом волюметрической МРТ и клинические исходы, которые включали функциональные оценки и результаты, сообщаемые пациентом. На момент включения, средний возраст пациентов составил 10.2 года (диапазон: 3.5–17.4 года), 60% составляли пациенты мужского пола, 84% были представителями европеоидной расы. Медиана объема целевой ПН на исходном уровне составляла 487.5 мл (диапазон: 5.6–3820 мл). Проявления, связанные с ПН, которые присутствовали у ≥ 20% пациентов, включали деформацию пораженной области, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря / кишечника. Основной конечной точкой оценки эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как доля (%) пациентов с полным ответом (определяемым как исчезновение целевой ПН) или подтвержденным частичным ответом (определяемым как уменьшение объема ПН на ≥ 20%, подтвержденное при последующей оценке опухоли в течение 3–6 месяцев) на основе централизованного обзора Национального института рака (NCI). Также оценивали длительность ответа (ДО). Результаты эффективности предоставлены на основе данных по состоянию на март 2021 г., если не указано иное. Таблица 6. Результаты оценки эффективности в исследовании SPRINT Фазы II в группе 1 Показатель эффективности — Исследование SPRINT (N = 50) Частота объективного ответаa,b Частота объективного ответа, n (%) (95% ДИ) — 34 (68%) (53.3–80.58) Полный ответ — 0 Подтвержденный частичный ответ, n (%)b — 34 (68%) Продолжительность иммунного ответа ДО ≥ 12 месяцев, n (%) — 31 (91.2%) ДО ≥ 24 месяцев, n (%) — 26 (76.5%) ДО ≥ 36 месяцев, n (%) — 21 (61.8%) ДИ - доверительный интервал; ДО - длительность ответа. aОтветы должны быть подтверждены как минимум через 3 месяца после того, как критерии для первого частичного ответа были выполнены. bПолный ответ - исчезновение целевого очага; частичный ответ - уменьшение объема целевой ПН на ≥ 20% по сравнению с исходным уровнем. Независимый централизованный обзор ответа опухоли по критериям REiNS (дата окончания сбора данных – июнь 2018 г.) показал ЧОО 44% (95% ДИ: 30.0; 58.7). Медиана времени до начала ответа составила 7.2 месяца (диапазон от 3.3 месяца до 3.2 года). Медиана (мин/макс) времени до максимального сокращения ПН относительно исходного уровня составила 154.1 месяца (от 3.3 месяца до 5.2 года). Медиана ДО от начала ответа не была достигнута; на дату окончания сбора данных медиана времени последующего наблюдения составляла 41.3 месяца. Медиана времени от начала лечения до прогрессирования заболевания во время лечения не была достигнута. На дату окончания сбора данных или последнее сканирование во время лечения для пациентов, прекративших лечение, у 25 (50%) пациентов наблюдался подтвержденный частичный ответ, у 1 (2%) был неподтвержденный частичный ответ, у 12 (24%) наблюдалось стабильное состояние заболевание и у 10 (20%) - прогрессирование заболевания. Исследование KOMET Эффективность препарата Коселуго у взрослых пациентов оценивалась в многоцентровом международном рандомизированном в соотношении 1:1 в двух параллельных группах двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы. В общей сложности 145 взрослых пациентов были рандомизированы для получения селуметиниба в дозе 25 мг/м² (площадь поверхности тела) или плацебо два раза в день в течение 12 циклов (28-дневных циклов). Пациентов из группы плацебо переводили на прием селуметиниба в незаслепленном режиме после окончания 12 цикла терапии или раньше, если прогрессирование заболевания было подтверждено оценкой независимого центрального экспертного совета. Лечение прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, при развитии неприемлемой токсичности, по решению пациента, при прогрессировании ПН или по усмотрению исследователя. В исследование KOMET были включены взрослые пациенты мужского и женского пола (в возрасте ≥ 18 лет на момент включения) с диагнозом НФ1, имеющие симптомную неоперабельную ПН; по крайней мере один объем целевой ПН, оцениваемый с помощью МРТ; хроническую боль, обусловленную целевой ПН, зафиксированную в течение минимального периода (как минимум 4 дня из 7 дней в течение не менее 2 недель в период скрининга); стабильный прием препаратов по поводу хронической боли, вызванной ПН на момент включения. Для определения частоты ответа проводили централизованную оценку объема целевой ПН (то есть клинически наиболее значимой ПН, которую можно было оценить с помощью МРТ) и дополнительной нецелевой ПН на основе данных МРТ согласно критериям REiNS. Ответ опухоли оценивался на исходном уровне и во время лечения через каждые 4 цикла в течение 2 лет, а затем каждые 6 циклов. У пациентов оценивали целевые и нецелевые ПН согласно данным МРТ, а также клинические исходы. Демографические данные и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между группами лечения селуметинибом и плацебо. Исходные демографические данные в группах селуметиниба и плацебо были следующими: медиана возраста пациентов на момент включения в исследование составила 29 лет (диапазон: от 18 до 60 лет), мужчины (51.7%), европеоидная раса (55.9%) и пациенты азиатского происхождения (31%). Медианный объем целевой ПН составил 110.18 мл для группы селуметиниба и 221.85 мл для группы плацебо. Наиболее частыми ПН-ассоциированными симптомами были боль, двигательная дисфункция и деформация в области ПН, наблюдавшиеся более, чем у 23% пациентов в обеих группах. Нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции кишечника/мочевого пузыря были менее частыми, и отмечены не более чем у 4.2% пациентов как в группе селуметиниба, так и в группе плацебо. Первичной конечной точкой эффективности была ЧОО для селуметиниба к концу 16 цикла. ЧОО определяли как процент пациентов с подтвержденным полным ответом (исчезновение целевой ПН, подтвержденное данными сканирования в течение последующих 3–6 месяцев после регистрации первого ответа) или подтвержденным частичным ответом (уменьшение объема целевой ПН ≥ 20% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное данными сканирования в течение последующих 3–6 месяцев после регистрации первого ответа) к концу 16 цикла, на основании оценки независимого центрального экспертного совета в соответствии с критериями REiNS. По данным запланированного первичного анализа исследование достигло своей первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимую ЧОО по сравнению с плацебо. На дату окончания сбора данных медиана общей продолжительности терапии составила 749 дней (приблизительно 25 месяцев) у пациентов, рандомизированных в группу селуметиниба; медиана ПрО с момента появления ответа не была достигнута. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 7 ниже. Таблица 7. Результаты оценки эффективности в исследовании KOMET Показатели эффективности — Селуметиниб (N = 71) — Плацебо (N = 74) Частота объективного ответа (ЧОО) к концу 16-го циклаa, b, c ЧОО % (95% ДИ) — 19.7 (11.2, 30.9) — 5.4 (1.5, 13.3) Значение pd — 0.0112 Наилучший объективный ответ (НОО) к концу 16 цикла, n (%)a, b, c, e Подтвержденный полный ответ — 0 — 0 Подтвержденный частичный ответ — 14 (19.7%) — 4 (5.4%) Время до ответа (ВДО)a Медиана (95% ДИ), месяцы — 3.7 (3.61, 11.07) — Н/Опр Продолжительность ответа (ПрО) f, g, h Медиана (95% ДИ), месяцы — НД (11.5, Н/О) — Н/Опр Количество и процентная доля пациентов с сохраняющимся ответом ≥ 6 месяцев, n (%) — 14 (100%) — Н/Опр ≥ 12 месяцев, n (%) — 9 (64.3%) — Н/Опр ДИ – доверительный интервал, Н/О – не оценивалось, НД – не достигнуто, Н/Опр – не определено для группы плацебо. a Результаты основаны на запланированном первичном анализе (дата окончания сбора данных: 5 августа 2024 г.), который был проведен, когда все пациенты имели возможность завершить цикл 16. b Каждый цикл лечения в рамках исследования длится 28 календарных дней (цикл 16 соответствует примерно 15 месяцам). c Пациенты с подтвержденным полным или частичным ответом по результатам оценки независимым центральным экспертным советом в соответствии с критериями REiNS. Подтверждением ответа были данные сканирования в течение 3–6 месяцев после получения первого ответа, по оценке независимым центральным экспертным советом в соответствии с критериями REiNS. d Двустороннее p-значение, рассчитанное с использованием точного метода Фишера (альфа 0.047) при сравнении селуметиниба с плацебо. e Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; Частичный ответ: уменьшение объема целевой ПН на ≥ 20% по сравнению с исходным уровнем; Стабильное заболевание: недостаточное изменение объема ПН по сравнению с исходным уровнем для определения как частичного ответа, так и прогрессирующего заболевания; Прогрессирующее заболевание: увеличение объема целевой ПН на ≥ 20% по сравнению с исходным уровнем или задокументированным временем достижения наилучшего ответа. f Продолжительность ответа с даты первого задокументированного ответа (впоследствии подтвержденного) до даты подтвержденного прогрессирования по оценке независимого центрального экспертного совета в соответствии с критериями REiNS. g Рассчитано методом Каплана-Майера. h Рассчитано для пациентов, рандомизированных в группу селуметиниба, которые достигли подтвержденного частичного ответа к концу 16-го цикла, включая данные до последней даты окончания сбора данных (17 марта 2025 г., когда все пациенты имели возможность завершить 24-й цикл). Этот лекарственный препарат был одобрен в рамках «регистрации на условиях». Это означает, что в отношении данного лекарственного препарата ожидаются дальнейшие доказательные исследования. Европейское агентство по лекарственным препаратам будет рассматривать новую информацию о препарате не реже одного раза в год, и данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости.

Терапия препаратом Коселуготм должна быть назначена врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении пациентов с опухолями, ассоциированными с НФ1. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Коселуготм составляет 25 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) два раза в сутки (приблизительно каждые 12 часов), для приема внутрь. Доза для взрослых пациентов и пациентов детского возраста подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/м2) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг). Для получения необходимой дозы можно комбинировать капсулы препарата Коселуготм разной дозировки, как отмечено в таблице 1. Таблица 1. Рекомендуемая доза в зависимости от площади поверхности тела Площадь поверхности тела (ППТ)a — Рекомендуемая доза 0.55–0.69 м2 — 20 мг утром и 10 мг вечером 0.70–0.89 м2 — 20 мг два раза в сутки 0.90–1.09 м2 — 25 мг два раза в сутки 1.10–1.29 м2 — 30 мг два раза в сутки 1.30–1.49 м2 — 35 мг два раза в сутки 1.50–1.69 м2 — 40 мг два раза в сутки 1.70–1.89 м2 — 45 мг два раза в сутки ≥ 1.90 м2 — 50 мг два раза в сутки a Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0.55 м2 не установлена. Терапию препаратом Коселуготм следует продолжать, пока у пациента наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования заболевания, или развития неприемлемой токсичности. Корректировка дозы В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы, или прекращение приема селуметиниба. Рекомендации по снижению дозы приведены в Таблице 2, при этом может потребоваться разделение суточной дозы на два приема с разной дозировкой или прием один раз в сутки. Таблица 2. Рекомендуемое снижение дозы при развитии нежелательных реакций Площадь поверхности тела (ППТ) — Начальная доза препарата Коселуготм a (мг/два раза в сутки) — Первое снижение дозы(мг/доза) — Второе снижение дозы (мг/доза)b Утро — Вечер — Утро — Вечер 0.55–0.69 м2 — 20 мг утром и 10 мг вечером — 10 — 10 — 10 мг один раз в день 0.70–0.89 м2 — 20 — 20 — 10 — 10 — 10 0.90–1.09 м2 — 25 — 25 — 10 — 10 — 10 1.10–1.29 м2 — 30 — 25 — 20 — 20 — 10 1.30–1.49 м2 — 35 — 25 — 25 — 25 — 10 1.50–1.69 м2 — 40 — 30 — 30 — 25 — 20 1.70–1.89 м2 — 45 — 35 — 30 — 25 — 20 ≥ 1.90 м2 — 50 — 35 — 35 — 25 — 25 a На основе ППТ, как показано в таблице 1. b Следует окончательно прекратить применение препарата Коселуготм у пациентов, у которых наблюдается непереносимость после двух снижений дозы. Изменение дозы с целью контроля нежелательных реакций, связанных с применением селуметиниба, представлены в таблице 3. Таблица 3. Рекомендуемое изменение дозы при развитии нежелательных реакций Степень тяжести согласно CTCAE* — Рекомендации по изменению дозы Степень 1 или 2 (переносимая - можно использовать поддерживающую терапию) — Продолжать терапию и контролировать состояние по клиническим показаниям Степень 2 (непереносимая - не поддается контролю с помощью поддерживающей терапии)или Степень 3 — Приостановить терапию до уменьшения токсичности до 0 или 1 степени, снизить дозу на один уровень при возобновлении терапии (см. таблицу 2). Степень 4 — Следует временно приостановить терапию до уменьшения токсичности до 0 или 1 степени, снизить дозу на один уровень при возобновлении терапии (см. таблицу 2). Следует рассмотреть возможность полного прекращения терапии. * Общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events (СТСАЕ)). Рекомендации по изменению дозы при снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) В случаях бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥ 10 % относительно исходного уровня и ниже установленной нижней границы нормы (НГН), лечение селуметинибом следует временно прекратить до восстановления данного показателя. При возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. таблицу 2). При наличии симптоматического снижения ФВЛЖ или снижении ФВЛЖ 3 или 4 степени следует прекратить применение селуметиниба и незамедлительно обратиться к кардиологу (см. раздел «Специальные предупреждения»). Рекомендации по изменению дозы при офтальмологической токсичности Лечение селуметинибом следует временно прекратить у пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) или центральной серозной ретинопатией (ЦСР) со снижением остроты зрения до разрешения этих явлений; при возобновлении терапии дозу селуметиниба следует уменьшить на один уровень (см. таблицу 2). У пациентов с диагностированными ОПЭС или ЦСР без снижения остроты зрения офтальмологическую оценку следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. У пациентов с диагностированной окклюзией вены сетчатки (ОВС), терапию селуметинибом следует полностью прекратить (см. раздел «Специальные предупреждения»). Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 или CYP2C19 Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 не рекомендуется; следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов. При необходимости одновременного применения сильного или умеренного ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 рекомендуется следующая схема снижения дозы: если пациент в настоящее время принимает дозу 25 мг/м2 два раза в сутки, то дозу снижают до 20 мг/м2 два раза в сутки. Если пациент в настоящее время принимает 20 мг/м2 два раза в сутки, дозу снижают до 15 мг/м2 два раза в сутки (см. таблицу 4 и раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Таблица 4. Рекомендуемая доза для достижения дозы 20 мг/м2 или 15 мг/м2 два раза в сутки Площадь поверхности тела — 20 мг/м2 два раза в сутки (мг/доза) — 15 мг/м2 два раза в сутки (мг/доза) Утро — Вечер — Утро — Вечер 0.55–0.69 м2 — 10 — 10 — 10 мг один раз в сутки 0.70–0.89 м2 — 20 — 10 — 10 — 10 0.90–1.09 м2 — 20 — 20 — 20 — 10 1.10–1.29 м2 — 25 — 25 — 25 — 10 1.30–1.49 м2 — 30 — 25 — 25 — 20 1.50–1.69 м2 — 35 — 30 — 25 — 25 1.70–1.89 м2 — 35 — 35 — 30 — 25 ≥ 1.90 м2 — 40 — 40 — 30 — 30 Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью либо с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Начальную дозу следует снизить до 20 мг/м2 ППТ два раза в сутки у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, как указано в таблице 4. Препарат Коселуготм противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Этнические группы Повышенная системная экспозиция наблюдалась у взрослых пациентов азиатского происхождения, однако при поправке на массу тела наблюдалось значительное совпадение со значениями у пациентов европеоидной расы. Специальная коррекция начальной дозы не требуется у пациентов азиатского происхождения, однако данная категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. Дети Безопасность и эффективность препарата Коселуготм у детей в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Безопасность и эффективность препарата Коселуготм у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа и плексиформными нейрофибромами в возрасте старше 65 лет не были установлены. Данные о применении препарата у пациентов с НФ1 и ПН в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Метод и путь введения Препарат Коселуготм предназначен для приема внутрь. Препарат можно принимать как во время приема пищи, так и без нее. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на всасывание селуметиниба. Препарат Коселуготм не следует назначать пациентам, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Перед началом терапии следует оценить способность пациента проглатывать капсулу. Ожидается, что стандартной техники проглатывания лекарственного средства будет достаточно для глотания капсул селуметиниба. Для пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием капсулы, следует рассмотреть возможность направления к соответствующему специалисту в области здравоохранения, например, к логопеду, для определения подходящей техники, которая может быть использована у конкретного пациента. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске приема препарата Коселуготм дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема препарата осталось более 6 часов. Рвота При возникновении рвоты после приема препарата Коселуготм дополнительную дозу принимать не следует, а необходимо продолжить прием препарата в следующий запланированный прием. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Коселуготм, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата» • нарушение функции печени тяжёлой степени • детский возраст до 3 лет

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития. Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена). Пациенты детского возраста Очень часто (≥ 1/10) • нечеткость зрения • рвота, диарея, тошнота, стоматит (включая стоматит, изъязвление в полости рта) • сухость кожи, угревой дерматит, паронихия, сыпь неакнеформная (включая зудящую сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь), изменение состояния волос (включая алопецию, изменение цвета волос) • повышение температуры тела, астенические явления (включая утомляемость, астению), периферический отек (включая периферический отек, отек, локализованный отек, периферическую отечность) • повышение уровня КФК в крови, снижение уровня гемоглобина (включая анемию, снижение уровня гемоглобина), повышение уровня АСТ, гипоальбуминемия (включая гипоальбуминемию, снижение альбумина в крови), повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, снижение фракции выброса, повышение артериального давления (включая повышение артериального давления, артериальную гипертензию) Часто (≥ 1/100 до <1/10) • одышка (включая одышку при физической нагрузке, одышку, одышку в состоянии покоя) • сухость во рту • отек лица (включая периорбитальный отек, отек лица) Взрослые пациенты Очень часто (≥ 1/10) -рвота, диарея, тошнота, стоматит (включая стоматит, изъязвление в полости рта, афтозную язву, отечность десен), запор • сухость кожи, сыпь акнеформная (включая акнеформный дерматит, акне, фолликулит), паронихия, сыпь неакнеформная (включая зудящую сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь), изменение состояния волос (включая алопецию, изменение цвета волос) • астенические явления (включая утомляемость, астению), периферический отек (включая периферический отек, отек, локализованный отек, периферическую отечность) • повышение уровня КФК в крови, снижение уровня гемоглобина (включая анемию, снижение уровня гемоглобина), повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ Часто (≥ 1/100 до <1/10) • нечеткость зрения • одышка (включая одышку при физической нагрузке, одышку, одышку в состоянии покоя) • сухость во рту • повышение температуры тела, отек лица (включая периорбитальный отек, отек лица, отечность губ, отек век, отечность лица) • гипоальбуминемия (включая гипоальбуминемию, снижение альбумина в крови), повышение уровня креатинина в крови, снижение фракции выброса, повышение артериального давления (включая повышение артериального давления, артериальную гипертензию) Нечасто (≥1/1000 до <1/100) • отслойка пигментного эпителия сетчатки / центральная серозная ретинопатия (включая отслойку пигментного эпителия сетчатки желтого пятна, хориоретинопатию), окклюзия вен сетчатки (включая сосудистое нарушение сетчатки, окклюзию вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Отсутствует специфическое лечение в случае передозировки. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов нежелательных явлений и получать поддерживающее лечение с соответствующим мониторингом при необходимости. Диализ неэффективен.

Препарат применяют только по назначению врача. В следующих случаях следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата, а также и во время лечения препаратом: - нарушение зрения, нарушение работы сердца, нарушение работы печени, дополнительный прием пищевых добавок, содержащих витамин Е, трудности с проглатыванием капсулы - кожная сыпь, инфекционные заболевания ногтей, истончение волос или изменение цвета волос во время терапии препаратом - не следует употреблять грейпфрутовый сок во время терапии препаратом Коселуготм, поскольку он может повлиять на действие лекарственного препарата - недавний прием или планирование приема каких-либо других лекарственных препаратов. Например, лекарственные травы, пищевые добавки и лекарственные средства, отпускаемые без рецепта врача. Препарат Коселуготм может влиять на действие некоторых других лекарственных препаратов. Кроме того, некоторые другие лекарственные средства могут влиять на действие Коселуготм. Необходимо проинформировать лечащего врача в случае приема таких препаратов как: кларитромицин или эритромицин (используется для лечения бактериальных инфекций), карбамазепин или фенитоин (используется для лечения судорог и эпилепсии), дигоксин (используется для лечения сердечной недостаточности), фексофенадин (используется для лечения симптомов аллергии), флуконазол или итраконазол (используется для лечения грибковых инфекций), кетоконазол (используется для лечения синдрома Кушинга), фуросемид (используется в качестве диуретического средства), метотрексат (используется для лечения некоторых видов раковых заболеваний, псориаза или ревматоидного артрита), омепразол (используется для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или язвы желудка), рифампицин (используется для лечения туберкулеза (ТБ) и некоторых других бактериальных инфекций), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) - растительное лекарственное средство (используется для лечения легкой формы депрессии и других состояний), тиклопидин (используется для предотвращения образования тромбов) - подозрение на беременность, установленная беременность или наличие планов относительно беременности. Перед началом лечения рекомендуется пройти тест на наличие беременности. Если беременность наступила во время лечения, необходимо немедленно проинформировать лечащего врача. - если у партнерши пациента мужского пола, получающего препарат, наступила беременность, необходимо немедленно проинформировать лечащего врача. Специальные предупреждения Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) Снижение ФВЛЖ наблюдалось как у взрослых пациентов, так и у пациентов детского возраста. Небольшое количество серьезных сообщений о снижении ФВЛЖ, связанном с применением селуметиниба, было зарегистрировано у детей в клинических исследованиях. Пациентов с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или ФВЛЖ ниже установленной нижней границы нормы (НГН) на исходном уровне в исследование не включали. Следует оценивать ФВЛЖ до начала лечения с помощью эхокардиографии для установления исходных значений. Перед началом лечения селуметинибом у пациентов должна быть фракция выброса выше установленной НГН. ФВЛЖ следует оценивать примерно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний, в течение всего периода терапии. Снижение ФВЛЖ можно контролировать с помощью временного прекращения терапии, снижения дозы или полного прекращения терапии. Офтальмологическая токсичность Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых впервые появившихся нарушениях зрения. Сообщалось о нежелательных явлениях в виде помутнения зрения у пациентов, получавших селуметиниб. Наблюдались отдельные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС), центральной серозной ретинопатии (ЦСР) и окклюзии вены сетчатки (ОВС) у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших монотерапию селуметинибом и комбинированную терапию с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного ребенка с пилоцитарной астроцитомой, получавшего монотерапию селуметинибом. В соответствии с клинической практикой рекомендуется проведение офтальмологического обследования до начала лечения и в любой момент во время лечения, когда пациент сообщает о проявлении новых нарушений зрения. У пациентов с диагнозом ОПЭС или ЦСР без снижения остроты зрения офтальмологический контроль следует проводить каждые 3 недели до разрешения нежелательных явлений. В случае, если диагностированы ОПЭС или ЦСР и нарушена острота зрения, терапию селуметинибом следует временно прекратить, а при возобновлении терапии следует уменьшить дозу препарата. Если диагностирована ОВС, лечение селуметинибом следует полностью прекратить. Отклонения от нормы результатов лабораторных показателей печени При приеме селуметиниба могут наблюдаться отклонения от нормы в результатах лабораторных исследований функции печени, в частности повышение уровней АСТ и АЛТ. Следует проводить мониторинг лабораторных показателей функции печени до начала приема селуметиниба и как минимум ежемесячно в течение первых 6 месяцев терапии, а затем по клиническим показаниям. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований печени следует контролировать путем временного прекращения применения препарата, снижения дозы или полного прекращения терапии, как отмечено в таблице 2. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь (включая макулопапулезную и угреподобную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто наблюдались при применении препарата. Сухость кожи, изменение цвета волос, паронихия и макулопапулезная сыпь чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3–11 лет), а угревая сыпь чаще наблюдалась у детей в постпубертатном периоде (в возрасте 12–16 лет). Добавки, содержащие витамин Е Следует проинформировать пациентов о необходимости не принимать дополнительно какие-либо добавки, содержащие витамин Е. Одна капсула препарата Коселуготм 10 мг содержит 32 мг витамина Е (D-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (ТПГС)), в качестве вспомогательного вещества. Одна капсула препарата Коселуготм 25 мг содержит 36 мг витамина Е в виде ТПГС. Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск развития кровотечения у пациентов, принимающих сопутствующие антикоагулянты или антитромбоцитарные лекарственные препараты (например, варфарин или ацетилсалициловую кислоту). Следует рассмотреть возможность частой оценки антикоагулянтных показателей, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, для своевременного определения момента, когда потребуется коррекция дозы антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Риск развития удушья Лекарственной формой селуметиниба являются капсулы, которые следует проглатывать целиком. По причинам, связанным с анатомо-физиологическими особенностями развития детского организма, или по психологическим причинам у некоторых пациентов, в частности у детей в возрасте до 6 лет, существует риск развития удушья при проглатывании капсул. Препарат селуметиниб в капсулах не следует назначать пациентам, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Женщины репродуктивного возраста Препарат Коселуготм не рекомендуется применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Коселуготм оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, которые принимают препарат, могут испытывать утомляемость, астению и нарушения зрения. Пациентам, у которых наблюдаются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и при работе с механизмами.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период применения препарата Коселуготм. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется проводить тест на определение беременности. Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста рекомендовано использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 1 недели после завершения лечения препаратом Коселуготм. Нельзя исключать, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции. Беременность Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Препарат Коселуготм не рекомендуется применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции. В случае, если у пациентки или партнерши пациента мужского пола, получающего препарат Коселуготм, наступила беременность, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, в связи с чем следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Коселуготм. Фертильность Данные о влиянии препарата Коселуготм на фертильность у человека отсутствуют.

Исследования взаимодействия проводились только у здоровых взрослых пациентов (в возрасте ≥ 18 лет). Активные вещества, которые могут повысить концентрацию селуметиниба в плазме крови Совместное применение с сильным ингибитором CYP3A4 (итраконазол в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 4 дней) увеличивает Cmax селуметиниба на 19% (90% ДИ 4, 35) и AUC на 49% (90 % ДИ 40, 59). Одновременное применение с сильным ингибитором CYP2C19 / умеренным ингибитором CYP3A4 (флуконазол в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 4 дней) увеличивает Cmax селуметиниба на 26% (90% ДИ 10, 43) и AUC на 53 % (90 % ДИ 44, 63). Одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) или флуоксетина (сильный ингибитор CYP2C19/CYP2D6) может увеличить AUC селуметиниба на ~30–40% и Cmax на ~20%. Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол). Если одновременное применение неизбежно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных явлений, а доза селуметиниба должна быть снижена соответствующим образом, как указано в таблице 4. Активные вещества, которые могут снижать концентрацию селуметиниба в плазме крови Одновременное применение с сильным индуктором CYP3A4 (рифампицин в дозе 600 мг в сутки в течение 8 дней) снижает Cmax селуметиниба на –26% (90% ДИ –17, –34) и AUC на –51% (90% ДИ –47, –54). Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, зверобой) или умеренных индукторов CYP3A4 с препаратом Коселуготм. Действующие вещества, концентрации которых в плазме могут быть изменены под действием селуметиниба In vitro селуметиниб оказывает аналогичное действие как ингибитор OAT3. При одновременном применении нельзя исключать возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику субстратов OAT3, например, метотрексата и фуросемида. ТПГС представляет собой ингибитор P-gp in vitro, и нельзя исключать, что он может вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp, например, дигоксином или фексофенадином. Оценка влияния селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивов не проводилась. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать применение дополнительного барьерного метода контрацепции. Влияние веществ, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб Капсулы селуметиниба не демонстрируют рН-зависимого растворения. Препарат Коселуготм можно применять одновременно с лекарственными средствами, изменяющими значение рН желудочного сока (например, антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы) без дополнительных ограничений, за исключением омепразола, который является ингибитором CYP2C19. Витамин Е Капсулы Коселуготм содержат витамин Е (ТПГС) в качестве вспомогательного вещества. Поэтому пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а также чаще проводить оценку антикоагулянтных эффектов у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянтные или антитромбоцитарные лекарственные препараты.

Срок хранения 3 года Не применять после истечения срока годности. Условия хранения В оригинальном флаконе с влагопоглотителем для защиты от влаги и света при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!