Ксарелто® гранулы 1 мг/мл

Один мл приготовленной суспензии содержит активное вещество - ривароксабан микронизированный, 1,0 мг, вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**. Один флакон объемом 100 мл содержит активное вещество - ривароксабан микронизированный, 51,7 мг, вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**. Один флакон объемом 250 мл содержит активное вещество - ривароксабан микронизированный, 103,4 мг, вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (E 330), ароматизатор сладкий кремовый*, гипромеллоза 5сР (2910), маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат (E 211), сукралоза (E 955), ксантановая камедь (E 415), вода очищенная in-bulk**. *Состав ароматизатора: мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (E 1520), аравийская камедь (гуммиарабик, E 414), пищевые ароматизаторы ** Вода является технологическим агентом, удаляется в процессе производства, отсутствует в готовом лекарственном препарате и не влияет на массу лекарственного препарата Описание внешнего вида, запаха, вкуса Гранулы Гранулы от белого до почти белого цвета. Суспензия Непрозрачная суспензия от белого до почти белого цвета.

Препарат показан для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ у доношенных новорожденных, детей грудного и младшего возраста, детей и подростков в возрасте до 18 лет по истечении по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. ПВ следует определять в секундах, поскольку МНО калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики их рецидивов, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) ривароксабана 15 мг два раза в день варьируются от 17 до 32 с, а при приеме ривароксабана 20 мг один раз в день - от 15 до 30 с. При минимальной концентрации (8-16 ч после приема таблетки) 5/95-процентили для дозировки 15 мг два раза в день варьируются от 14 до 24 с, а для дозировки 20 мг один раз (через 18–30 часов после приема таблетки) в день - от 13 до 20 с. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) у пациентов, принимавших 20 мг один раз в день, варьируются от 14 до 40 секунд, а у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести, принимавших 15 мг один раз в день, от 10 до 50 с. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95-процентили у пациентов, принимавших 20 мг один в день, варьируются от 12 до 26 с, а у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести, принимавших 15 мг один раз в день, от 12 до 26 с. В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения Ксарелто не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел 5.2). Педиатрическая популяция ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анализ анти-Ха (с калибровочным количественным анализом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные несоответствия с более высокими или низкими значениям анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. На протяжении стандартного клинического лечения ривароксабаном мониторинг показателей свертываемости крови не требуется. Однако при наличии клинических показаний, концентрацию ривароксабана можно измерить калиброванным количественным исследованием анти-Ха фактора в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 8, раздел 5.2). Нижний предел количественной оценки необходимо учитывать, когда исследование анти-Ха используется для количественного определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые значения для явлений эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у пациентов детского возраста Всего 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых, многоцентровых исследованиях у детей. Дозирование, скорректированное по массе тела, у пациентов от рождения до 18 лет привело к воздействию ривароксабана, аналогичному тому, которое наблюдалось у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел 5.2). Исследование фазы III EINSTEIN Junior было рандомизированным, контролируемым активным препаратом, открытым, многоцентровым клиническим исследованием с участием 500 детей (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. Участвовало 276 детей в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до <12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте <2 лет. ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другая ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей в возрасте от 12 до <18 лет была не-ЦВК-ВТЭ у 211 пациентов (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до <12 лет и в возрасте от 2 до <6 лет - ТЦВС у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) пациентов соответственно; а у детей в возрасте <2 лет ЦВК-ВТЭ у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС наблюдалась инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения продолжительностью в 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения был проведен визуализационный анализ относительно исходного уровня, который повторяли, если это было клинически осуществимо. На данном этапе исследуемое лечение можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продолжить до 12 месяцев (для детей <2 лет с ЦВК- ВТЭ до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичная конечная точка безопасности была комбинированной, и включала частоту большого и клинически значимого небольшого кровотечения. Все показатели эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, не имевшим данных о распределении пациентов по группам лечения. Результаты по эффективности и безопасности показаны в таблицах 6 и 7 ниже. Рецидив ВТЭ был обнаружен у 4 пациентов из 335 в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Комбинация большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалась у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе препарата сравнения у 7 из 165 пациентов. Реканализация тромба при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших ривароксабан, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2 %) детей с кровотечением, возникшим в результате лечения; в группе препарата сравнения - 45 (27,8 %) Таблица 6: Результаты по эффективности в конце основного периода лечения Явление — Ривароксабан N=335* — Препарат сравнения N=165* Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) — 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 % - 3,0 %) — 5 (3,0 %, 95 % ДИ 1,2 % - 6,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации — 5 (1,5 %, 95 % ДИ 0,6–3,4 %) — 6 (3,6 %, 95 % ДИ 1,6–7,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации — 21 (6,3 %, 95 % ДИ 4,0 % - 9,2 %) — 19 (11,5 %, 95 % ДИ 7,3–17,4 %) Реканализация при повторной визуализации — 128 (38,2 %, 95 % ДИ 33,0 % - 43,5 %) — 43 (26,1 %, 95 % ДИ 19,8 % - 33,0 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода) — 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 % - 3,0 %) — 7 (4,2 %, 95 % ДИ 2,0–8,4 %) Тромбоэмболия легочной артерии со смертельным или несмертельным исходом — 1 (0,3 %, 95 % ДИ 0,0 % - 1,6 %) — 1 (0,6 %, 95 % ДИ 0,0 % - 3,1 %) • полная выборка пациентов для анализа, т.е, все рандомизированные дети Таблица 7: Результаты по безопасности в конце основного периода лечения Ривароксабан N=329* — Препарат сравнения N=162* Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности) — 10 (3,0 %, 95 % ДИ 1,6 % - 5,5 %) — 3 (1,9 %, 95 % ДИ 0,5–5,3 %) Большое кровотечение — 0 (0,0 %, 95 % ДИ 0,0 % - 1,1 %) — 2 (1,2 %, 95 % ДИ 0,2 % - 4,3 %) Любые кровотечения, возникшие во время лечения — 119 (36.2 %) — 45 (27,8 %) • популяция для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимыми у детской популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Тромбопрофилактика у детей с врожденными пороками сердца после операции Фонтена Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики тромбообразования у 110 детей с врожденными пороками сердца, перенесших операцию Фонтена в течение 4 месяцев до включения в исследование, оценивали в проспективном открытом исследовании UNIVERSE, состоявшем из 2 частей (активно-контролируемая часть B), в котором ривароксабан применялся для профилактики тромбообразования в течение 12 месяцев, в сравнении с АСК у детей в возрасте от 2 до 8 лет с единственным желудочком сердца, перенесших операцию Фонтена. Пациенты получали либо ривароксабан в дозах, скорректированных по массе тела ([n=76], экспозиция соответствует суточной дозе 10 мг для взрослых), либо АСК ([n=34], приблизительно 5 мг/кг). Таким образом, дозировка, изученная в исследовании UNIVERSE для тромбопрофилактики, была ниже, и не может быть получена из одобренной педиатрической дозы для лечения ВТЭ. В исследовании UNIVERSE наблюдалось небольшое количество тромбоэмболических осложнений (группа ривароксабана (1 [1,6%]) по сравнению с группой АСК (3 [8,8%])), количество случаев кровотечения было сопоставимым между группами исследования: 5 (7,8%) клинически значимых кровотечений (в том числе 1 большое) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8%; ни одного большого) в группе АСК. Пациенты с высоким риском наличия тройного позитивного антифосфолипидного синдрома В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диагностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат для всех трех тестов: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину 1), оценивались конечные точки ривароксабана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в группе ривароксабана превышения тромбоэмболических осложнений, исследование было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения составил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Большое кровотечение произошло у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Режим дозирования Для приема внутрь. Доза и частота приема определяются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1). Таблица 1: Рекомендуемая доза Ксарелто® для доношенных новорожденных (после не менее 10 дней перорального кормления и при массе не менее 2,6 кг) и для детей младше 18 лет Масса тела [кг] — Схема лечения Доза ривароксабана — Общая суточная доза — Подходящий объем синего шприца (1 мг ривароксабана соответствует 1 мл суспензии) Миним альное значение — Макси мальное значен ие — 1 раз в день — 2 раза в день — 3 раза в день 2,6 — < 3 — 0,8 мг — 2,4 мг — 1 мл 3 — < 4 — 0,9 мг — 2,7 мг — 1 мл 4 — < 5 — 1,4 мг — 4,2 мг — 5 мл 5 — < 7 — 1,6 мг — 4,8 мг — 5 мл 7 — < 8 — 1,8 мг — 5,4 мг — 5 мл 8 — < 9 — 2,4 мг — 7,2 мг — 5 мл 9 — < 10 — 2,8 мг — 8,4 мг — 5 мл 10 — < 12 — 3,0 мг — 9,0 мг — 5 мл 12 — < 30 — 5 мг — 10 мг — 5 мл или 10 мл 30 — < 50 — 15 мг — 15 мг — 10 мл ≥ 50 — 20 мг — 20 мг — 10 мл Следует регулярно контролировать вес ребенка и пересматривать дозу, особенно для детей с массой тела до 12 кг. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует производить только на основании изменений массы тела. Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0–2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, НМГ) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения НФГ). Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было бы принять следующую дозу препарата Ксарелто®. Переход с антагонистов витамина K на Ксарелто® Необходимо прекратить прием АВК, а лечение препаратом Ксарелто® следует начинать, когда МНО будет ≤2,5. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. Детям, которые перешли с Ксарелто® на АВК, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы АВК. После 2 дней совместного введения необходимо получить результат МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. Рекомендуется продолжать совместный прием Ксарелто® и АВК до тех пор, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить не менее чем через 24 ч после приема последней дозы препарата. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Почечная недостаточность •Дети в возрасте 1 года и старше с почечной недостаточностью легкой степени (скорость клубочковой фильтрации 50-80 мл/мин/1,73 м2): на основании данных, полученных для взрослых, и ограниченных данных по детям, коррекции дозы не требуется. •Детям от 1 года и старше с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2): Ксарелто® не рекомендуется, поскольку клинические данные отсутствуют. •Дети до 1 года: почечную недостаточность следует определять посредством сывороточного креатинина. Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 1 года с уровнем сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля (см. Таблицу 2), так как данные отсутствуют. Таблица 2: Эталонные значения сывороточного креатинина у детей младше 1 года Возраст — 97,5 перцентиль креатинина (мкмоль/л) — 97,5 перцентиль креатинина (мг/дл) 1 день — 81 — 0,92 2 дня — 69 — 0,78 3 дня — 62 — 0,70 4 дня — 58 — 0,66 5 дней — 55 — 0,62 6 дней — 53 — 0,60 7 дней — 51 — 0,58 2 недели — 46 — 0,52 3 недели — 41 — 0,46 4 недели — 37 — 0,42 2 месяца — 33 — 0,37 3 месяца — 30 — 0,34 4-6 месяцев — 30 — 0,34 7-9 месяцев — 30 — 0,34 10-12 месяцев — 32 — 0,36 Печеночная недостаточность Клинических данных по детям с печеночной недостаточностью не имеется. Ксарелто® противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью, связанной с коагулопатией и риском клинически значимых кровотечений, включая пациентов циррозом печени степени В и С по шкале Чайлд-Пью. Масса тела Для детей доза определяется в зависимости от массы тела Пол Коррекция дозы не требуется. Дети и подростки Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей в возрасте от 0 до <18 лет не установлены по всем показаниям, за исключением ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ. По другим показаниям данных нет или их недостаточно. Таким образом, Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 18 лет по показаниям, отличным от лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ. Метод и путь введения Ксарелто® предназначен для перорального применения. Пероральную суспензию следует принимать во время кормления или приема пищи. Подробную информацию о приготовлении и применении пероральной суспензии см. далее в разделе «Инструкция по приготовлению суспензии и приему препарата». Суспензию можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Перед введением препарата следует проверить положение зонда в желудке. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. После введения необходимо промыть питательный зонд водой. Сразу после этого необходимо дать кормление через назогастральный или желудочный зонд. Сразу после каждой дозы препарата следует принять обычное количество жидкости. Эта обычная порция может составлять объем жидкости, используемый для кормления. В случае, если пациент сразу срыгивает дозу или его рвет в течение 30 минут после приема препарата, следует дать новую дозу. Однако, если у пациента рвота возникает более чем через 30 минут после приема дозы, препарат не следует вводить повторно. Следующую же дозу нужно принимать в соответствии со схемой лечения. Если на момент назначения доз ривароксабана 15 или 20 мг не имеется готовой пероральной суспензии, то она может быть получена путем измельчения таблетки 15 или 20 мг и смешивания ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом или пероральным введением. Частота применения с указанием времени приема •Для схемы лечения 1 раз в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа. •Для схемы лечения 2 раза в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов. •Для схемы лечения 3 раза в день: Дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов. Пациентам с массой тела от 2,6 кг до 30 кг следует использовать только суспензию для приема внутрь. Не разламывайте (не делите) таблетки Ксарелто® пополам для применения у детей с массой тела ниже 30 кг. У пациентов с массой тела не менее 30 кг суспензия Ксарелто® или таблетки с дозировкой 15 или 20 мг могут приниматься один раз в день. Препарат Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, поставляется в комплекте с синими мерными шприцами объемом 1 мл, 5 мл и 10 мл (шприц для приема суспензии) и адаптером. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы следующим образом (см. Таблицу 1): •Синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой по 0,1 мл) - для пациентов с массой тела менее 4 кг. •Синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой по 0,2 мл) -для пациентов с массой тела от 4 кг до 30 кг. •Синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой по 0,5 мл) - для пациентов с массой тела 12 кг и более. У пациентов с массой тела от 12 кг до 30 кг можно использовать синие шприцы емкостью 5 или 10 мл. Для обеспечения введения правильного объема, специалистам в области здравоохранения рекомендуется проконсультировать пациента или лицо, осуществляющее уход, в отношении того, какой из синих шприцев необходимо использовать (см. далее Инструкцию по приготовлению суспензии и приему препарата). Начало лечения •Дети (от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте менее 6 месяцев) Лечение детей от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте менее 6 месяцев, которые при рождении имели срок гестации не менее 37 недель, весили не менее 2,6 кг и получали пероральное кормление в течение не менее 10 дней, следует начинать не менее чем через 5 дней после парентеральной антикоагулянтной терапии. Ксарелто® дозируется в зависимости от массы тела с использованием пероральной суспензии (см. Таблицу 1). •Дети (в возрасте от 6 месяцев до 18 лет) Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет следует начинать не менее чем через 5 дней после начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Ксарелто® дозируется в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1). Длительность лечения •Всем детям, кроме детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом. Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Нет данных, которые указывают на необходимость снизить дозу препарата после 6 месяцев лечения. Соотношение польза-риск после продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать отдельно, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. •Дети в возрасте менее 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом. Терапию следует продолжать не менее 1 месяца. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 3 месяцев. Соотношение польза-риск после продолжения терапии через 1 месяц следует оценивать отдельно, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата •Схема лечения один раз в день При приеме препарата один раз в день пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как вспомнили о пропущенной дозе, но только в этот же день. Если это невозможно, пациенту следует пропустить прием и продолжить прием следующей дозы в соответствии с назначенной схемой лечения. Пациенту не следует принимать две дозы для восполнения пропущенной. •Схема лечения два раза в день При приеме препарата два раза в день пропущенную дозу следует принять немедленно после того, как вспомнили о пропущенной дозе, допускается прием пропущенной утренней дозы одновременно с приемом вечерней дозы. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в этот же вечер, пациенту не следует принимать две дозы на следующее утро. •Схема лечения три раза в день При приеме препарата три раза в день, где схема лечения рассчитана на 8-часовые интервалы между дозами, следует просто возобновить прием следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной. На следующий день лечение ребенка возобновляется по назначенной схеме (один, два или три раза в день). Инструкция по приготовлению суспензии и приему препарата До начала применения • Внимательно ознакомьтесь со всеми разделами инструкции по применению перед использованием Ксарелто® в первый раз и перед введением каждой дозы. • Перед началом применения, убедитесь, что Вам понятна инструкция. Если нет, обратитесь к своему врачу. Содержимое упаковки Каждая упаковка Ксарелто® содержит следующие компоненты: 1 флакон с навинчивающейся крышкой с защитой от детей, содержащий гранулы Ксарелто®. 1 шприц для растворителя (дозирующее устройство) в индивидуальной упаковке (в упаковке для детей с массой тела до 4 кг) или 1 шприц для растворителя (дозирующее устройство) в индивидуальной упаковке (в упаковке для детей с массой тела 4 кг и более) (только для однократного применения) 1 адаптер для флакона в индивидуальной упаковке В упаковке для детей с массой тела до 4 кг: 2 синих мерных шприца объемом 1 мл в индивидуальной упаковке. В упаковке для детей с массой тела от 4 кг и более: 2 синих мерных шприца объемом 5 мл в индивидуальной упаковке. 2 синих мерных шприца объемом 10 мл в индивидуальной упаковке. 1 инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (Листок-вкладыш) Содержит важную информацию о препарате Ксарелто®. Предупреждающая информация: Не следует распаковывать отдельные компоненты, пока об этом не будет сказано в инструкции. Не следует применять препарат Ксарелто®, если какой-то из компонентов был открыт или поврежден. Не следует применять препарат Ксарелто® после даты истечения срока годности, указанной на упаковке. Предупреждения и меры предосторожности ■ Используйте только негазированную питьевую воду для приготовления суспензии: – свежую водопроводную воду или – негазированную минеральную воду ■ Для получения корректной концентрации препарата Ксарелто® очень важно добавлять в флакон к гранулам точное количество негазированной питьевой воды. – Используйте шприц объемом 50 мл, чтобы отмерить 50 мл негазированной питьевой воды (для упаковки для детей с массой тела до 4 кг). – Используйте шприц объемом 100 мл, чтобы отмерить 100 мл негазированной питьевой воды (для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более). – Очень аккуратно отмеряйте количество негазированной питьевой воды для добавления во флакон. ■ Суспензия может применяться в течение 14 дней после приготовления. Обязательно впишите дату истечения срока годности суспензии (дата приготовления плюс 14 дней) в специальное поле на этикетке флакона. ■ Не храните суспензию при температуре выше 30 °C. Не замораживайте. Если суспензия хранилась в холодильнике, необходимо дать ей нагреться до комнатной температуры, прежде чем извлечь назначенную дозу. ■ Встряхивайте суспензию во флаконе перед каждым применением: Встряхивайте суспензию не менее 60 секунд при приготовлении и не менее 10 секунд перед каждым применением. ■ Очень важно принимать объем предписанной дозы препарата Ксарелто®. – Убедитесь, что Вы знаете предписанную дозу и частоту приема. – Аккуратно наполните синий мерный шприц в соответствии с предписанной дозой. – Осуществите прием предписанной дозы с предписанной частотой приема, используя синий мерный шприц. – Проверьте шприц на наличие пузырьков воздуха перед приемом суспензии внутрь. ■ Если Ваш ребенок неоднократно не принимает всю требуемую дозу или частично выплевывает ее, позвоните лечащему врачу Вашего ребенка для дальнейших инструкций. ■ Между приемами доз храните суспензию для приема внутрь в недоступном для детей месте. ■ Храните инструкции таким образом, чтобы Вы могли обратиться к ним позднее во время применения препарата Ксарелто®. Применение препарата Ксарелто® ■ Препарат Ксарелто® в виде суспензии предназначен только для приема внутрь. ■ Объем и частота применения препарата Ксарелто® зависят от веса Вашего ребенка, поэтому будут меняться со временем, если Ваш ребенок будет получать препарат Ксарелто® в течение длительного периода времени. – Врач Вашего ребенка сообщит Вам верный объем дозы и частоту применения. – Всегда используйте объем, предписанный врачом Вашего ребенка, и вписывайте корректную дозу и частоту приема в специальное поле на коробке. Если данная информация не вписана в специальное поле, попросите Вашего фармацевта или врача предоставить соответствующую информацию. ■ Следуйте подробным инструкциям по применению, приведенным в последующих разделах. ■ Обязательно соблюдайте инструкции касательно приема: Прием — Время приема — Промежуток времени между приемами один раз в день — во время приема пищи — с интервалом около 24 часов два раза в день — с интервалом около 12 часов три раза в день — с интервалом около 8 часов • Приготовление суспензии для приема внутрь Этап 1.1: Подготовка к приготовлению суспензии для приема внутрь Приготовление суспензии производится один раз с каждой новой упаковкой. Перед приготовлением суспензии: a. Тщательно вымойте руки с мылом, а затем высушите их. b. Проверьте дату истечения срока годности на упаковке. Не используйте препарат с истекшим сроком годности. c. Подготовьте следующие дополнительные средства: ■ Емкость, содержащую не менее 150 мл негазированной питьевой воды: – используйте свежую водопроводную воду или негазированную минеральную воду; – вода должна быть комнатной температуры. ■ Салфетку для впитывания лишней воды. Этап 1.2: Забор необходимого объема воды Используйте только новые материалы из упаковки каждый раз, когда Вы начинаете новую упаковку. a. Распакуйте шприц для растворителя. b. Погрузите отверстие шприца для растворителя в емкость с негазированной питьевой водой. c. Наберите в шприц объем более 50 мл (для упаковки для детей с массой тела до 4 кг) или более 100 мл (для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более). Для этого потяните шток поршня на себя. Убедитесь, что отверстие шприца для воды все время остается ниже поверхности воды. Это позволит избежать образования пузырьков воздуха в шприце. d. Извлеките шприц из воды. e. Поверните шприц для растворителя так, чтобы отверстие было направлено вверх. → Любые пузырьки воздуха переместятся вверх, если держать шприц в вертикальном положении. Постучите по нему пальцами, чтобы переместить пузырьки воздуха наверх. f. Нажимайте на шток поршня, пока верхнее кольцо поршня не достигнет отметки 50 мл (для упаковки для детей с массой тела до 4 кг) или 100 мл (для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более). →При нажатии на поршень из кончика шприца может вытечь вода. Эти излишки воды можно собрать салфеткой. 90100ml90100ml90100ml90100ml 90 100 ml 90 100 ml 90 100 ml 90 100 ml — Предупреждающая информация: Верхнее кольцо черного поршня должно точно совпадать с отметкой 50 мл для достижения правильной концентрации суспензии (для упаковки для детей с массой тела до 4 кг). Верхнее кольцо черного поршня должно точно совпадать с отметкой 100 мл для достижения правильной концентрации суспензии (для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более). Продолжайте держать шприц с водой отверстием вверх и внимательно проверьте воду в шприце: на соблюдение необходимого объема, на отсутствие пузырьков воздуха. Наличие маленьких пузырьков воздуха некритично (). Если шприц заполнен неправильно или в нем слишком много воздуха: Опустошите шприц Повторите шаги от b до h. Этап 1.3: Прибавление воды к гранулам Если гранулы во флаконе кажутся комковатыми: Осторожно постучите флаконом по руке. Будьте осторожны, так как флакон сделан из стекла. Отвинтите крышку флакона с защитой от детей (нажмите вниз и поверните против часовой стрелки). c. Поместите заполненный шприц с водой на верхний край горлышка флакона. d. Крепко держите флакон. Медленно нажимайте на шток поршня. Весь объем воды должен быть перенесен во флакон. Утилизируйте шприц для воды вместе с бытовыми отходами. Этап 1.4: Установка адаптера и смешивание суспензии для приема внутрь Адаптер используется для наполнения синего шприца суспензией. a. Распакуйте адаптер для флакона. b. Полностью вставьте адаптер в горлышко флакона. c. Плотно закройте флакон навинчивающейся крышкой. d. Осторожно встряхивайте флакон в течение не менее 60 секунд. → Это необходимо для получения хорошо перемешанной суспензии. Проверьте, тщательно ли перемешана суспензия: нет комков, нет осадка. Предупреждающая информация: Суспензия не должна содержать каких-либо комков или осадка, чтобы гарантировать правильность дозы. f. При наличии комков или осадка, повторите шаги от d. до f. → Теперь суспензия готова к применению. Не наливайте во флакон больше воды. Срок годности суспензии 14 дней при комнатной температуре. g. Напишите дату истечения срока годности только что приготовленной суспензии на этикетке флакона (Дата приготовления + 14 дней). Приведенный рисунок является лишь примером. 2. Фиксация назначенной дозы (для каждого нового синего шприца) Для предотвращения передозировки или недостаточного дозирования необходимо точное дозирование суспензии. Перед тем как набрать первую дозу из флакона, прилагаемый синий мерный шприц необходимо настроить один раз в соответствии с дозировкой, назначенной врачом Вашего ребенка. Эта информация может быть найдена в соответствующей области картонной пачки. Если информация не была указана, обратитесь к лечащему врачу Вашего ребенка или фармацевту. После установки дозы один и тот же синий шприц может использоваться для каждого приема суспензии, приготовленной на этапе 1. После того, как доза была зафиксирована на синем шприце, ее нельзя изменить. Этап 2.1: Выбор подходящего синего шприца Для упаковки для детей с массой тела до 4 кг: На синем мерном шприце имеется шкала (мл). Шкала синего мерного шприца объемом 1 мл начинается с 0,2 мл. Деления имеют шаг в 0,1 мл. Примечание: Не удаляйте отслаивающийся ярлычок, пока об этом не будет сказано в инструкции по применению. Синий шприц имеет красную кнопку для фиксации объема. Изначально эта кнопка покрыта ярлычком. При нажатии на красную кнопку фиксируется объем шприца, что можно сделать только один раз. Не нажимайте красную кнопку, пока об этом не будет сказано в инструкции по применению. После нажатия на красную кнопку изменить объем будет невозможно. Для упаковки для детей с массой тела от 4 кг и более: Эта упаковка содержит дозирующие устройства разного объема: ■ синий мерный шприц объемом 5 мл - для доз суспензии от 1 мл до 5 мл ■ синий мерный шприц объемом 10 мл - для доз суспензии от 5 мл до 10 мл Выберите подходящий синий шприц на основании дозы, назначенной врачом Вашего ребенка. Другие синие шприцы не нужны. Распакуйте синий шприц. Примечание: Не удаляйте отслаивающийся ярлычок, пока об этом не будет сказано в инструкции по применению. Синий шприц имеет красную кнопку для фиксации объема. Изначально эта кнопка покрыта ярлычком. При нажатии на красную кнопку фиксируется объем шприца, что можно сделать только один раз. Не нажимайте красную кнопку, пока об этом не будет сказано в инструкции по применению. После нажатия на красную кнопку изменить объем будет невозможно. Этап 2.2: Фиксация назначенной дозы на новом синем шприце Синий мерный шприц имеет шкалу (мл). Шкала синего шприца объемом 1 мл начинается с 0,2 мл. Шаг между делениями равен 0,1 мл. Шкала синего шприца объемом 5 мл начинается с 1 мл. Шаг между делениями равен 0,2 мл. Шкала синего шприца объемом 10 мл начинается с 2 мл. Шаг между делениями равен 0,5 мл. a.Посмотрите дозу, указанную в соответствующем поле на картонной пачке. Примечание: Используйте синий шприц объемом 10 мл для назначенных доз более 10 мл по следующей схеме: Доза 15 мл: 2 x 7.5 мл (синий шприц) Доза 20 мл: 2 x 10 мл (синий шприц) b. Если информация отсутствует: Попросите вашего фармацевта или врача предоставить ее. c. Держите синий шприц отверстием вверх. d. Медленно потяните шток поршня, пока верхний край не достигнет отметки вводимого объема. → При движении штока поршня Вы можете услышать щелчок на каждом шаге установки объема. Предупреждающая информация: Верхний край поршня должен быть точно на одной линии с правильной отметкой объема, необходимого к применению. Приведенный рисунок является лишь примером. Ваш объем может быть иным. Будьте осторожны, не вытягивайте поршень за пределы объема, необходимого к применению. Будьте осторожны, не нажимайте на ярлычок при вытягивании поршня. Полностью удалите ярлычок с синего мерного шприца. → Теперь вы можете увидеть красную кнопку для установки объема. Еще раз проверьте положение поршня. Убедитесь, что верхний край поршня находится точно на одной линии с правильной отметкой объема, необходимого к применению. Если положение синего поршня не соответствует требуемому объему: Отрегулируйте его соответствующим образом h. Если положение синего поршня соответствует требуемому объему, нажмите красную кнопку для фиксации установленного объема. → Теперь необходимая доза установлена. → При нажатии красной кнопки прозвучит еще один щелчок. После этого щелчки прекратятся. Предупреждающая информация: Если Вы заметили, что была выбрана неправильная доза (красная кнопка была нажата), используйте подходящий запасной синий мерный шприц. Повторите шаги с a. по h. для нового синего мерного шприца. i. Вдавите поршень синего мерного шприца вверх до упора. Теперь синий мерный шприц можно использовать. 3. Прием суспензии для приема внутрь Следуйте действиям, описанным ниже, при каждом приеме. Предупреждающая информация: Дайте суспензии время, чтобы нагреться до комнатной температуры, если она хранилась в холодильнике. Этап 3.1: Встряхивание суспензии для приема внутрь a. Осторожно встряхивайте флакон не менее 10 секунд перед приемом каждой дозы. → Это необходимо для получения хорошо перемешанной суспензии. Проверьте, тщательно ли перемешана суспензия, т.е. нет комков нет осадка. При наличии комков или осадка: Повторите шаги a. и b. d. Встряхивание может привести к образованию пены. Дайте флакону отстояться до растворения пены. Отвинтите крышку флакона, но оставьте адаптер на верхней части флакона. Примечание: Большее отверстие, видимое на адаптере, используется для подсоединения синего шприца. На поверхности адаптера не должно быть жидкости. Если на адаптере есть жидкость: Удалите жидкость при помощи чистой салфетки. Этап 3.2: Извлечение необходимой дозы a. Держите флакон в вертикальном положении. Вставьте кончик синего шприца полностью в большое отверстие адаптера. Переверните флакон вверх дном. Медленно вытягивайте шток синего поршня, пока он не остановится (т. е. пока он не достигнет установленной дозы). d. Тщательно проверьте синий шприц на наличие воздуха. Небольшие пузырьки воздуха не критичны. Если присутствуют крупные пузырьки воздуха: Верните суспензию во флакон, вдавив шток поршня в синий шприц как можно глубже. Повторите шаги от b. до e. Верните флакон в вертикальное положение. Осторожно извлеките синий шприц из адаптера. Держите синий мерный шприц в вертикальном положении и проверьте: что кончик шприца заполнен была ли набрана правильная доза в синий шприц что нет крупных пузырьков воздуха. Если в кончике шприца есть крупные пузырьки воздуха или воздух: Полностью вставьте кончик синего шприца в большое отверстие адаптера. Верните суспензию во флакон, вжав шток поршня в синий шприц как можно глубже. Повторите шаги от b. до h. пока не исчезнут крупные пузырьки воздуха. j. Закройте флакон навинчивающейся крышкой. Осуществите прием суспензии незамедлительно после наполнения синего шприца (этап 3.3). Этап 3.3: Прием назначенной дозы Поместите синий мерный шприц в рот пациента. Направьте кончик шприца в щеку для обеспечения естественного глотания. Медленно нажмите на шток поршня, пока поршень не остановится (синий шприц полностью пуст). Убедитесь, что пациент проглотил всю дозу. Предупреждающая информация: Пациент должен проглотить полную дозу лекарственного препарата. Если пациент неоднократно проглатывает дозу не полностью или у него происходит рвота, проконсультируйтесь с Вашим врачом для получения дальнейших инструкций. Предложите пациенту выпить одну стандартную порцию жидкости. Например, для ребенка в возрасте 6 месяцев это может быть 20 мл. Это также может быть грудное молоко. Для подростка это может быть объем до 240 мл. 4. Очистка и хранение Необходимо очищать синий мерный шприц после каждого применения. Следуйте инструкциям ниже для очистки устройства. В общей сложности для обеспечения надлежащей очистки необходимо три цикла очистки. Прежде чем Вы начнете, необходимо подготовить следующее оборудование для выполнения этапа 4.1: Возьмите две емкости (например, чашку или миску). одну емкость наполните питьевой водой (водопроводная вода или негазированная минеральная вода), другую емкость оставьте пустой. Этап 4.1: Очистка Погрузите кончик синего шприца в емкость с водой. Наберите воду до упора штока поршня. c. Опустошите синий шприц в подготовленную пустую емкость. Повторите шаги от a. до c. еще два раза. После очистки нажмите на шток поршня до упора. Высушите внешнюю поверхность шприца с помощью чистой салфетки. Предупреждение: Не мойте синий шприц в посудомоечной машине. Никогда не кипятите синий шприц. Этап 4.2: Хранение Храните синий шприц в чистом и сухом месте до следующего использования. Храните вдали от солнечных лучей. Предупреждение: Синий шприц может использоваться до 14 дней. Суспензию для приема внутрь хранить при температуре не выше 30 °C. Предупреждение: Не замораживать суспензию для приема внутрь. Приготовленная суспензия для приема внутрь стабильна при комнатной температуре в течение 14 дней (день приготовления суспензии плюс 14 дней). 5. Утилизация Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы, шприцы и адаптер следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения вопросов по приему препарата свяжитесь с вашим врачом.

• гиперчувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата. • активное клинически значимое кровотечение. • нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга. • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера. • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью. • беременность и период грудного вскармливания.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто® у пациентов взрослого и детского возраста, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Часто • анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) • головокружение, головная боль • кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • артериальная гипотензия, гематома • эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание • кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А • повышение уровня трансаминаз • зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния • боль в конечностях А • кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию B), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины в крови) • лихорадка (повышение температуры) А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) • кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны A Нечасто • тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) А, тромбоцитопения • аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек • внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок • тахикардия • сухость во рту • нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы А, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) А в крови • крапивница • гемартроз • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) • повышенный уровень ЛДГ А, повышенный уровень липазы А, повышенный уровень амилазы А Редко • желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) • кровоизлияние в мышцы • местный отек А • сосудистая псевдоаневризма С Очень редко • анафилактические реакции, включая анафилактический шок • эозинофильная пневмония • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром С неизвестной частотой • компартмент-синдром вследствие кровотечения • почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии, антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. А: регистрировались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто® в сравнении с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия. При применении Ксарелто® вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. Пациенты детского возраста Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности, полученных в ходе открытых контролируемых исследований, двух исследований фазы II и одного исследования фазы III у детей в возрасте от рождения до 18 лет. Результаты по безопасности ривароксабана и препарата сравнения в разных возрастных группах были сопоставимыми. В целом, профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен наблюдаемому во взрослой популяции и соответствовал возрастным подгруппам, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. У пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми пациентами чаще регистрировались: головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышенное содержание конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %). В соответствии с данными по взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после наступления менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в пострегистрационном периоде во взрослой популяции, регистрировалась часто (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Неблагоприятные побочные реакции у педиатрических пациентов были в основном легкой или средней степени тяжести. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг у взрослых. В случае передозировки пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Андексанет альфа является специфическим реверсивным агентом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Тактика при кровотечениях Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5–13 часов. Период полувыведения у детей, рассчитанный с использованием подходов к моделированию популяционной фармакокинетики (попФК), короче. Лечение должно быть индивидуализированным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфических прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых пациентов и детей, получающих Ксарелто®, ограничен. Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ксарелто®. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих Ксарелто®. Опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан, отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтой терапии. Дозировка ривароксабана не может быть точно определена у следующих групп пациентов, так как не изучалась в них. Поэтому принимать препарат не рекомендуется детям младше 6 месяцев, которые: •при рождении имели срок гестации менее 37 недель, или •имели массу тела менее 2,6 кг, или •если пероральное кормление осуществлялось менее 10 дней. • Риск кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксарелто, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ксарелто с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксарелто® должен быть прекращен. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ксарелто® по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Некоторые подгруппы пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и необходимости экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности анти-Xa фактора может оказаться полезным. Данные по детям с тромбозом церебральных вен и синусов твёрдой мозговой оболочки, у которых есть инфекция ЦНС, ограничены. Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном. Почечная недостаточность Ксарелто® не рекомендуется детям в возрасте 1 года и старше с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют. Ксарелто® не рекомендуется применять детям младше 1 года с уровнем сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля, так как клинические данные отсутствуют. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ксарелто® имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о таких нежелательных реакциях, как обморочное состояние (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Безопасность и эффективность Ксарелто® при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан. Девочкам-подросткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ксарелто®. Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ксарелто® противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения. Фертильность Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P. Препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти активные вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ксарелто, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) • сосудистая ретинопатия • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно иметь более высокий риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственным клапаном сердца Ксарелто® не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто® у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ксарелто® у таких пациентов. • Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). • Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К (АВК), в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину 1). Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ксарелто® не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или люмбальная пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Клинический опыт применения ривароксабана в таких ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставлять со срочностью диагностической процедуры. Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения препаратом Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть вопрос о парентеральном антикоагулянте короткого действия. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует, по возможности, прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием Ксарелто® следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если, по оценке лечащего врача, позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить. Информация о вспомогательных веществах Препарат Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, содержит 1,8 мг натрия бензоата (Е 211) на 1 мл приготовленной суспензии. Бензоат натрия может усилить желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (в возрасте до 4 недель). Увеличение билирубинемии после вытеснения билирубина из связи с альбумином может усилить неонатальную желтуху, которая может перерасти в ядерную желтуху (отложения неконъюгированного билирубина в ткани головного мозга). Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл приготовленной суспензии для приема внутрь, т.е. можно считать, что препарат «без натрия». Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Степень взаимодействия в педиатрической популяции не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействиях были получены у взрослых. Предупреждения, указанные в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении», следует принимать во внимание для педиатрической популяции. Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение Ксарелто и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс Ксарелто® в 1,7/1,6 раза, сопровождающимися значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cмакс в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто®. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами. НПВП / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении Ксарелто® и АСК в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с АВК варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал ПВ/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто®. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (концентрация ривароксабана в крови через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение Ксарелто® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения Ксарелто® совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Лабораторные параметры Ожидается, что Ксарелто® влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Срок хранения 3 года После разведения суспензия для приема внутрь стабильна в течение 14 дней. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. После разведения хранить в вертикальном положении. Хранить в недоступном для детей месте!