Ксельжанс® таблетки 5 мг

Ксельжанс®, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Одна таблетка содержит активное вещество - тофацитиниба цитрат 8.078 мг (эквивалентно тофацитинибу 5.0 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка: опадрай® II белый 33G28523: гипромеллоза 6 сР (Е 464), титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол (ПЭГ 3350), триацетин (глицерола триацетат). Ксельжанс®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Одна таблетка содержит активное вещество - тофацитиниба цитрат 16.155 мг (эквивалентно тофацитинибу 10.0 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка: опадрай® II голубой 33G90988: гипромеллоза 6 сР (Е 464), титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол (ПЭГ 3350), триацетин (глицерола триацетат), FD&C Blue #2/Индиго карминовый алюминиевый лак (Е132), FD&C Blue #1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Ксельжанс®, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «JKI 5» на другой. Ксельжанс®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «JKI 10» на другой стороне.

Ревматоидный артрит Препарат Ксельжанс® в комбинации с метотрексатом (МТТ) показан для лечения активного ревматоидного артрита (PA) средней и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов с недостаточным ответом на один или несколько базисных противоревматических препаратов (БПРП) или при их непереносимости. Препарат Ксельжанс® можно применять в виде монотерапии при непереносимости МТТ или в ситуации, когда лечение МТТ нецелесообразно. Псориатический артрит Препарат Ксельжанс® в комбинации с метотрексатом (МТТ) показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов с недостаточным ответом на базисные противоревматические препараты (БПРП) или при их непереносимости. Анкилозирующий спондилит Препарат Ксельжанс® показан при лечении взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых наблюдается недостаточный ответ на стандартное лечение. Язвенный колит Препарат Ксельжанс® показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ЯК) средней и тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ, утрата ответа или непереносимость стандартной терапии или биологического препарата. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Препарат Ксельжанс® показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (серопозитивный [RF+] или серонегативный [RF-] полиартрит и распространенный олигоартрит) и ювенильного псориатического артрита (ПсА) у пациентов в возрасте от 2 лет и старше, у которых наблюдался недостаточный ответ на предшествующую терапию БПРП. Препарат Ксельжанс® можно назначать в комбинации с метотрексатом (МТТ) или в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или в случае, когда продолжение лечения с применением метотрексата нецелесообразно.

Фармакотерапевтическая группa: Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты. Ингибиторы Янус-ассоциированной киназы (JAK). Тофацитиниб. Код АТХ: L04AF01 Механизм действия Тофацитиниб является сильным селективным ингибитором семейства JAK. В ферментативных анализах тофацитиниб ингибирует JAK1, JAK2, JAK3 и, в меньшей степени, TyK2. В тоже время, тофацитиниб обладает высокой степенью селективности в отношении других киназ в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб избирательно ингибирует передачу сигналов от гетеродимерных рецепторов цитокинов, связанных с JAK3 и/или JAK1, обладая функциональной селективностью к рецепторам, которые передают сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование тофацитинибом киназ JAK1 и JAK3 ослабляет передачу сигналов интерлейкинами (ИЛ-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонами типа I и типа II, что приводит к модулированию иммунного и воспалительного ответов. Фармакодинамические эффекты У пациентов с РА лечение тофацитинибом в течение периода до 6 месяцев сопровождалось дозозависимым снижением количества циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+ (НК-клеток), при этом расчетное максимальное снижение регистрировалось приблизительно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения лечения. Применение тофацитиниба сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Тлимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. После долгосрочного лечения (медианная продолжительность лечения тофацитинибом приблизительно 5 лет) медианное снижение количества CD4+ и CD8+ клеток составило 28 % и 27 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. В отличие от наблюдавшегося снижения после кратковременного применения препарата количество натуральных киллеров CD16/56+ продемонстрировало медианное увеличение на 73 % по сравнению с исходным уровнем. Дальнейшего увеличения количества B-лимфоцитов CD19+ после долгосрочного лечения тофацитинибом не наблюдалось. После временного прекращения терапии эти изменения количеств лимфоцитов указанных субпопуляций возвращались к исходному уровню. Данных о связи между серьезными или оппортунистическими инфекциями либо опоясывающим герпесом и снижением количества лимфоцитов указанных подгрупп отсутствуют (см. раздел 4.2). Изменения общих уровней IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с РА были небольшими, не зависели от дозы и были аналогичны изменениям, наблюдавшимся при приеме плацебо, что указывает на отсутствие системного подавления гуморального иммунного ответа. После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня Среактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении периода приема препарата. Изменения уровня СРБ, наблюдавшиеся в ходе лечения тофацитинибом, полностью не исчезали в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о более длительном фармакодинамическом действии препарата относительно его периода полувыведения. Исследования вакцинации В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА, начинавших терапию тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или плацебо, количество пациентов с иммунным ответом на вакцину против гриппа было сопоставимым в обеих группах: тофацитиниба (57 %) и плацебо (62 %). При применении пневмококковой полисахаридной вакцины количество пациентов с иммунным ответом на вакцину было следующим: 32 % пациентов, получавших тофацитиниб и МТТ; 62 % пациентов, получавших тофацитиниб в виде монотерапии; 62 % пациентов, получавших МТТ в виде монотерапии; 77 % пациентов, получавших плацебо. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, однако аналогичные результаты были получены в отдельном исследовании вакцинации при применении вакцин против гриппа и пневмококковой полисахаридной вакцины у пациентов, получавших долгосрочную терапию тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки. Было проведено контролируемое исследование у пациентов с РА, получавших фоновую терапию МТТ, которым была выполнена вакцинация живой ослабленной вакциной вируса герпеса за 2–3 недели до начала 12-недельного периода лечения тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки или плацебо. Через 6 недель были выявлены признаки гуморального и клеточного иммунных ответов на вакцину против вируса ветряной оспы как у пациентов, получавших тофацитиниб, так и у пациентов, получавших плацебо. Эти ответы были аналогичны наблюдаемым у здоровых добровольцев в возрасте от 50 лет и старше. У пациента без признаков инфекции вирусом ветряной оспы в анамнезе и отсутствием антител к вирусу ветряной оспы на исходном уровне развилась генерализованная форма ветряной оспы через 16 дней после вакцинации. Применение тофацитиниба было прекращено, и пациент выздоровел после лечения противовирусным лекарственным средством в стандартной дозе. В последующем у пациента развились устойчивые, хотя и отсроченные, гуморальный и клеточный иммунные ответы на вакцину (см. раздел 4.4). Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит Эффективность и безопасность таблеток тофацитиниба, покрытых пленочной оболочкой, оценивались в 6 рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях на пациентах старше 18 лет с активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR). В таблице 5 представлена информация, касающаяся дизайна исследования и характеристик популяции. Таблица 5.Клинические исследования 3 фазы с применением тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки у пациентов с РА Исследования — Исследование I (ORAL Solo) — Исследование II (ORAL Sync) — Исследование III (ORAL Standard) — Исследование IV (ORAL Scan) — Исследование V (ORAL Step) — Исследование VI (ORAL Start) — Исследование VII (ORAL Strategy) Популяция — БПРП-НО — БПРП-НО — МТТ-НО — МТТ-НО — иФНО-НО — Ранее не получавшие МТТa — МТТ-НО Контроль — Плацебо — Плацебо — Плацебо — Плацебо — Плацебо — МТТ — МТТ АДА Базисная терапия — Нетб — сБПРП — МТТ — МТТ — МТТ — Нетб — 3 параллельные группы: монотерапия тофацитинибом тофацитиниб + МТТ АДА + МТТ Основные характеристики — Монотерапия — Различные сБПРП — Активный контроль (АДА) — Рентгенография — иФНО-НО — Монотерапия, активный препарат сравнения (МТТ), Рентгенография — Тофацитиниб в комбинации с МТТ и без МТТ по сравнению с АДА в комбинации с МТТ Количество получавших лечение пациентов — 610 — 792 — 717 — 797 — 399 — 956 — 1 146 Общая длительность исследования — 6 мес. — 1 год — 1 год — 2 года — 6 мес. — 2 года — 1 год Составные первичные конечные точки оценки эффективностив — Месяц 3 ACR20 HAQ-DI DAS28-4 (СОЭ) < 2,6 — Месяц 6 ACR20 DAS28-4 (СОЭ) < 2,6 Месяц 3 HAQ-DI — Месяц 6 ACR20 DAS28-4 (СОЭ) < 2,6 Месяц 3 HAQ-DI — Месяц 6 ACR20 mTSS DAS28-4 (СОЭ) < 2,6 Месяц 3 HAQ-DI — Месяц 3 ACR20 HAQ-DI DAS28-4 (СОЭ) < 2,6 — Месяц 6 mTSS ACR70 — Месяц 6 ACR50 Время обязательного перехода с плацебо на тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки — Месяц 3 — Месяц 6 (пациентов, получавших плацебо, с улучшением по количеству отекших и болезненных при пальпации суставов < 20 %, переводили на терапию тофацитинибом на 3-м месяце) — Месяц 3 — НП — НП a. ≤ 3 трех доз еженедельно (пациенты, ранее не получавшие МТТ). б. Разрешалось применение противомалярийных средств. в. Использовались следующие составные первичные конечные точки: среднее изменение балла по шкале mTSS от исходного уровня; процент пациентов с ответами ACR20 или ACR70, среднее изменение балла по опроснику HAQ-DI от исходного уровня; доля пациентов с баллом по шкале DAS28-4(СОЭ) < 2,6 (ремиссия). mTSS — балл по модифицированной шкале Шарпа (modified Total Sharp Score); ACR20(70) — улучшение ≥ 20 % (≥ 70 %) по критериям Американской коллегии ревматологов; DAS28 — показатель активности заболевания (Disease Activity Score), определяемый путем оценки 28 суставов; СОЭ — скорость оседания эритроцитов, HAQ-DI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности (Health Assessment Questionnaire Disability Index); БПРП — базисный противоревматический препарат; НО — недостаточный ответ; сБПРП — синтетический базисный противоревматический препарат; иФНО — ингибитор фактора некроза опухоли; НП — неприменимо; АДА — адалимумаб; МТТ — метотрексат. Клинический ответ Ответ по критериям ACR Процентные доли пациентов, получавших тофацитиниб, у которых были достигнуты ответы ACR20, ACR50 и ACR70 в исследованиях ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start и ORAL Strategy, указаны в таблице 5. Во всех исследованиях у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг или 10 мг два раза в сутки, наблюдались статистически значимые значения частоты ответов ACR20, ACR50 и ACR70 на 3-м и 6-м месяце по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (или по сравнению с пациентами, получавшими МТТ, в исследовании ORAL Start). В ходе исследования ORAL Strategy ответ в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки в комбинации с МТТ был численно схожим с ответом в группе адалимумаба 40 мг в комбинации с МТТ, и оба они были численно выше, чем ответ в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки. Эффект от лечения пациентов был аналогичен вне зависимости от статуса по ревматоидному фактору, возраста, пола, расовой принадлежности или течения заболевания. Время до возникновения ответа было коротким (в исследованиях ORAL Solo, ORAL Sync и ORAL Step ответ появлялся уже на 2-й неделе), и степень выраженности ответа продолжала повышаться во время лечения. Как и общий ответ по критериям ACR среди пациентов, получавших Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, каждый компонент ответов по критериям ACR непрерывно улучшался с момента начала лечения, включая: количество болезненных при пальпации и отечных суставов, общая оценка состояния врачом и пациентом, показатели индекса инвалидности, оценка выраженности боли и уровень СРБ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с МТТ или другие БПРП во всех исследованиях. Таблица 6. Доля (%) пациентов с ответом по критериям ACR ORAL Solo: пациенты с недостаточным ответом на БПРП Конечная точка — Время — Плацебо N = 122 — Монотерапия тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки N = 241 — Монотерапия тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки N = 243 ACR20 — Месяц 3 — 26 — 60*** — 65*** Месяц 6 — НП — 69 — 71 ACR50 — Месяц 3 — 12 — 31*** — 37*** Месяц 6 — НП — 42 — 47 ACR70 — Месяц 3 — 6 — 15* — 20*** Месяц 6 — НП — 22 — 29 ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПРП Конечная точка — Время — Плацебо + БПРП N = 158 — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в комбинации с БПРП N = 312 — Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в комбинации с БПРП N = 315 ACR20 — Месяц 3 — 27 — 56*** — 63*** Месяц 6 — 31 — 53*** — 57*** Месяц 12 — НП — 51 — 56 ACR50 — Месяц 3 — 9 — 27*** — 33*** Месяц 6 — 13 — 34*** — 36*** Месяц 12 — НП — 33 — 42 ACR70 — Месяц 3 — 2 — 8** — 14*** Месяц 6 — 3 — 13*** — 16*** Месяц 12 — НП — 19 — 25 ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ Конечная точка — Время — Плацебо — Тофацитиниб два раза в сутки + МТТ — Адалимумаб 40 мг 1 р./2 нед.+ МТТ ACR20 — N = 105 — 5 мг N = 198 — 10 мг N = 197 — N = 199 Месяц 3 — 26 — 59*** — 57*** — 56*** Месяц 6 — 28 — 51*** — 51*** — 46** Месяц 12 — НП — 48 — 49 — 48 ACR50 — Месяц 3 — 7 — 33*** — 27*** — 24*** Месяц 6 — 12 — 36*** — 34*** — 27** Месяц 12 — НП — 36 — 36 — 33 ACR70 — Месяц 3 — 2 — 12** — 15*** — 9* Месяц 6 — 2 — 19*** — 21*** — 9* Месяц 12 — НП — 22 — 23 — 17 ORAL Scan: пациенты с недостаточным ответом на МТТ Конечная точка — Время — Плацебо + МТТ N = 156 — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ N = 316 — Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ N = 309 ACR20 — Месяц 3 — 27 — 55*** — 66*** Месяц 6 — 25 — 50*** — 62*** Месяц 12 — НП — 47 — 55 Месяц 24 — НП — 40 — 50 ACR50 — Месяц 3 — 8 — 28*** — 36*** Месяц 6 — 8 — 32*** — 44*** Месяц 12 — НП — 32 — 39 Месяц 24 — НП — 28 — 40 ACR70 — Месяц 3 — 3 — 10** — 17*** Месяц 6 — 1 — 14*** — 22*** Месяц 12 — НП — 18 — 27 Месяц 24 — НП — 17 — 26 ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО Конечная точка — Время — Плацебо + МТТ N = 132 — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ N = 133 — Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ N = 134 ACR20 — Месяц 3 — 24 — 41* — 48*** Месяц 6 — НП — 51 — 54 ACR50 — Месяц 3 — 8 — 26*** — 28*** Месяц 6 — НП — 37 — 30 ACR70 — Месяц 3 — 2 — 14*** — 10* Месяц 6 — НП — 16 — 16 ORAL Start: Ранее не получавшие МТТ Конечная точка — Время — МТТ N = 184 — Монотерапия тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки N = 370 — Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки монотерапия N = 394 ACR20 — Месяц 3 — 52 — 69*** — 77*** Месяц 6 — 51 — 71*** — 75*** Месяц 12 — 51 — 67** — 71*** Месяц 24 — 42 — 63*** — 64*** ACR50 — Месяц 3 — 20 — 40*** — 49*** Месяц 6 — 27 — 46*** — 56*** Месяц 12 — 33 — 49** — 55*** Месяц 24 — 28 — 48*** — 49*** ACR70 — Месяц 3 — 5 — 20*** — 26*** Месяц 6 — 12 — 25*** — 37*** Месяц 12 — 15 — 28** — 38*** Месяц 24 — 15 — 34*** — 37*** ORAL Strategy: пациенты с недостаточным ответом на МТТ Конечная точка — Время — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки N = 384 — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ N = 376 — Адалимумаб + МТТ N = 386 ACR20 — Месяц 3 — 62,50 — 70,48ǂ — 69,17 Месяц 6 — 62,84 — 73,14ǂ — 70,98 Месяц 12 — 61,72 — 70,21ǂ — 67,62 ACR50 — Месяц 3 — 31,51 — 40,96ǂ — 37,31 Месяц 6 — 38,28 — 46,01ǂ — 43,78 Месяц 12 — 39,31 — 47,61ǂ — 45,85 ACR70 — Месяц 3 — 13,54 — 19,41ǂ — 14,51 Месяц 6 — 18,23 — 25,00ǂ — 20,73 Месяц 12 — 21,09 — 28,99ǂ — 25,91 *p < 0,05 ** p < 0,001 ***p < 0,0001 по сравнению с плацебо (по сравнению с МТТ для исследования ORAL Start) ǂp < 0,05 — тофацитиниб 5 мг + МТТ по сравнению с тофацитинибом 5 мг для исследования ORAL Strategy (номинальные p-значения без поправки по методу множественных сравнений) 1 р./2 нед. — один раз в две недели; N — количество включенных в анализ пациентов; ACR20/50/70 — улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов ≥ 20, 50, 70 %; НП — неприменимо; МТТ — метотрексат. Ответ по шкале DAS28-4 (СОЭ) В исследованиях фазы 3 средний показатель активности заболевания (DAS28-4[СОЭ]) у пациентов на исходном уровне составил 6,1–6,7 баллов. На 3-м месяце у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг и 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенное снижение показателя DAS28-4(СОЭ) относительно исходного уровня (среднее улучшение) на 1,8–2,0 и 1,9–2,2 балла соответственно по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,7–1,1). Доля пациентов, достигших клинической ремиссии по показателю DAS28 (DAS28-4(СОЭ) < 2,6) в исследованиях ORAL Step, ORAL Sync и ORAL Standard, указана в таблице 7. Таблица 7.Количество (%) пациентов, у которых на 3-м и 6-м месяце была достигнута ремиссия, определяемая как балл DAS28-4(СОЭ) < 2,6 Временная точка — N — % ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ — Месяц 3 — 133 — 6 Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ — Месяц 3 — 134 — 8* Плацебо + МТТ — Месяц 3 — 132 — 2 ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПРП Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки — Месяц 6 — 312 — 8* Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки — Месяц 6 — 315 — 11*** Плацебо — Месяц 6 — 158 — 3 ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ — Месяц 6 — 198 — 6* Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ — Месяц 6 — 197 — 11*** Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. + МТТ — Месяц 6 — 199 — 6* Плацебо + МТТ — Месяц 6 — 105 — 1 * p < 0,05; *** p < 0,0001 по сравнению с плацебо; п/к — подкожно; 1 р./2 нед. — один раз в две недели; N — количество включенных в анализ пациентов; DAS28 — показатель активности заболевания, определяемый путем оценки 28 суставов; СОЭ — скорость оседания эритроцитов. Рентгенологическое подтверждение ответа В исследованиях ORAL Scan и ORAL Start сдерживание прогрессирования структурных поражений суставов оценивали по рентгенологическим данным и выражали как среднее изменение относительно исходного уровня балла по шкале mTSS и ее компонентам, балльной оценки эрозии и балльной оценки сужения суставной щели на 6-м и 12-м месяце. В исследовании ORAL Scan применение тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки с фоновой терапией МТТ привело к существенно более выраженному сдерживанию прогрессирования структурных повреждений по сравнению с плацебо в комбинации с МТТ при оценке на 6-м и 12-м месяце. При режиме дозирования 5 мг два раза в сутки тофацитиниб в комбинации с МТТ оказывал аналогичное влияние на среднее прогрессирование структурных поражений (статистически не значимое). Результаты анализа балльной оценки эрозии и сужения суставной щели соответствовали общим результатам. В группе плацебо в комбинации с МТТ у 78 % пациентов не отмечалось прогрессирования заболевания по данным рентгенологического исследования (изменения балла по шкале mTSS на 0,5 или менее) при оценке на 6 месяце по сравнению с 89 % и 87 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки (в комбинации с МТТ) соответственно (оба результата были значимыми по сравнению с комбинацией плацебо и МТТ). В исследовании ORAL Start монотерапия тофацитинибом приводила к существенно более выраженному сдерживанию прогрессирования структурных повреждений по сравнению с МТТ при оценке на 6-м и 12-м месяце, как показано в таблице 8. Этот эффект также сохранялся к 24 месяцу. Результаты анализов балльной оценки эрозии и сужения суставной щели соответствовали общим результатам. В группе МТТ у 70 % пациентов не отмечалось прогрессирования заболевания по результатам рентгенологического исследования при оценке на 6-м месяце по сравнению с 83 % и 90 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, соответственно. Оба результата были значимыми в сравнении с МТТ. Таблица 8.Рентгенологические изменения на 6-м и 12-м месяце ORAL Scan: пациенты с недостаточным ответом на МТТ Плацебо + МТТ N = 139 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб, 5 мг два раза в сутки + МТТ N = 277 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб, 5 мг два раза в сутки + МТТ Средняя разница в сравнении с плацебоб (ДИ) — Тофацитиниб, 10 мг два раза в сутки + МТТ N = 290 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб, 10 мг два раза в сутки + МТТ Средняя разница в сравнении с плацебоб (ДИ) mTSSв Исходный уровень Месяц 6 Месяц 12 — 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) — 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) — — –0,3 (–0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0) — 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) — — -0,4 (-0,8; 0,0) –0,9 (–1,5; –0,2) ORAL Start: Ранее не получавшие МТТ МТТ N = 168 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N = 344 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки Средняя разница в сравнении с МТТг (ДИ) — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 368 Среднее значение (СО)a — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки Средняя разница в сравнении с МТТг (ДИ) mTSSв Исходный уровень Месяц 6 Месяц 12 — 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) — 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) — — –0,7 (–1,0; –0,3) –0,9 (–1,4; –0,4) — 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) — — –0,8 (–1,2, –0,4) –1,3 (–1,8; –0,8) a СО — стандартное отклонение. б Разница между средними значениями для тофацитиниба и плацебо, рассчитанными по методу наименьших квадратов (95 % ДИ — 95 % доверительный интервал). в Данные за 6-й и 12-й месяц представляют собой среднее изменение относительно исходного уровня. г Разница между средними значениями для тофацитиниба и МТТ, рассчитанными по методу наименьших квадратов (95 % ДИ — 95 % доверительный интервал). Ответ со стороны функционального статуса и результаты, связанные с состоянием здоровья Было показано, что тофацитиниб в виде монотерапии или в комбинации с МТТ улучшал функциональное состояние, измеряемое с помощью опросника HAQ-DI. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, было продемонстрировано существенное улучшение функционального состояния относительно исходного уровня по сравнению с плацебо на 3-м месяце (исследования ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Step) и 6-м месяце (исследования ORAL Sync и ORAL Standard). В исследованиях ORAL Solo и ORAL Sync у пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенно более выраженное улучшение функционального статуса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, начиная уже со 2 недели. Изменения индекса HAQ-DI от исходного уровня в исследованиях ORAL Standard, ORAL Step и ORAL Sync представлены в таблице 9. Таблица 9.Среднее изменение индекса HAQ-DI относительно исходного уровня, рассчитанное по МНК, на 3-м месяце Плацебо + МТТ — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки + МТТ — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки + МТТ — Адалимумаб 40 мг 1 р./2 нед. + МТТ ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ N = 96 — N = 185 — N = 183 — N = 188 –0,24 — –0,54*** — –0,61*** — –0,50*** ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО N = 118 — N = 117 — N = 125 — НП –0,18 — –0,43*** — –0,46*** — НП Плацебо + БПРП — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки + БПРП — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки + БПРП ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПРП N = 147 — N = 292 — N = 292 — НП –0,21 — –0,46*** — –0,56*** — НП ***p < 0,0001, тофацитиниб в сравнении с плацебо + МТТ; МНК — метод наименьших квадратов; N — количество пациентов; 1 р./2 нед. — один раз в две недели; НП — неприменимо; HAQ-DI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности Оценка связанного со здоровьем качества жизни пациентов выполнялась с помощью краткого опросника оценки общего состояния здоровья (SF-36). У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг или 10 мг два раза в сутки, отмечалось существенно более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с плацебо по всем 8 разделам опросника, а также по суммарному баллу физического компонента и суммарному баллу психического компонента на 3-м месяце в исследованиях ORAL Solo, ORAL Scan и ORAL Step. В исследовании ORAL Scan среднее улучшение по опроснику SF-36 у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев. Улучшение показателя повышенной утомляемости оценивали по шкале «Функциональная оценка терапии хронических заболеваний: повышенная утомляемость» (FACITF) на 3-м месяце во всех исследованиях. Во всех 5 исследованиях у пациентов, получающих тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдались более благоприятные результаты в отношении повышенной утомляемости по сравнению с исходным уровнем, чем при приеме плацебо. В исследованиях ORAL Standard и ORAL Scan среднее улучшение по опроснику FACIT-F у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев. Оценка улучшения сна выполнялась с помощью кратких шкал «Индекс нарушений сна I и II» опросника «Исследование медицинских результатов для сна» (MOS-Sleep) на 3-м месяце во всех исследованиях. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенно более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в исследованиях ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Scan. В исследованиях ORAL Standard и ORAL Scan среднее улучшение по обеим шкалам у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев. Продолжительность клинических ответов Продолжительность эффекта лечения оценивалась на основании частоты ответов ACR20, ACR50, ACR70 в исследованиях длительностью до двух лет. Изменения средних значений балла по опроснику HAQ-DI и индекса DAS28-4(СОЭ) сохранялись в обеих группах лечения тофацитинибом до окончания исследований. Также представляются доказательства сохранения эффективности лечения тофацитинибом в течение периода до 5 лет на основании данных, полученных рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имевших не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также в завершенном открытом долгосрочном исследовании последующего наблюдения длительностью до 8 лет. Данные долгосрочных контролируемых исследований по безопасности Исследование ORAL Surveillance (A3921133) представляло собой большое (N = 4362) рандомизированное пострегистрационное исследование с активным контролем по наблюдению за безопасностью пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечнососудистых заболеваний (факторы риска ССЗ: курильщики в настоящее время; диагностированная артериальная гипертензия; сахарный диабет; преждевременная ишемическая болезнь сердца в семейном анамнезе; ишемическая болезнь сердца в анамнезе, включая наличие в анамнезе процедуры реваскуляризации, аортокоронарного шунтирования, инфаркта миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома; а также наличие внесуставных заболеваний, связанных с РА, например узелков, синдрома Шегрена, анемии хронических заболеваний, легочных проявлений). У большинства (более 90 %) пациентов, получавших тофацитиниб, которые были курильщиками в настоящее время или в прошлом, стаж курения составлял более 10 лет с медианой 35,0 и 39,0 года курения, соответственно. Пациенты должны были получать стабильную дозу метотрексата перед началом исследования; коррекция дозы разрешалась во время исследования. Была проведена рандомизация пациентов в группы открытого применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки, тофацитиниба 5 мг два раза в сутки или ингибитора ФНО (либо этанерцепта 50 мг один раз в неделю, либо адалимумаба 40 мг один раз в две недели) в соотношении 1 : 1 : 1. Составные первичные конечные точки включают подтвержденные случаи злокачественных новообразований (кроме НМРК) и подтвержденные СНССЯ; совокупная частота возникновения и статистическая оценка конечных точек являются данными, подлежащими маскировке кодов лечения. В данном исследовании план зависит от наступления событий, а также требуется вести наблюдение как минимум за 1500 пациентов в течение 3 лет. Терапия тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки в исследовании была прекращена, а пациентов перевели на применение дозы 5 мг два раза в сутки в связи с дозозависимым проявлением событий ВТЭ. Для пациентов в группе лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки данные, собранные до и после переключения дозы, были проанализированы в их первоначально рандомизированной группе лечения. Исследование не соответствовало критерию не меньшей эффективности для первичного сравнения комбинированных доз тофацитиниба и ингибитора ФНО, поскольку верхний предел 95% ДИ для ОВ превышал предварительно указанный критерий не меньшей эффективности 1,8 для установленного СНССЯ и выявленных злокачественных новообразований, за исключением НМРК. Ниже представлены результаты подтвержденных СНССЯ, подтвержденных злокачественных новообразований, за исключением НМРК, и некоторых других выборочных явлений. СНССЯ (включая инфаркт миокарда) и венозная тромбоэмболия (ВТЭ) У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдалось увеличение числа нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдалась повышенная дозозависимая частота развития явлений ВТЭ по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО (см. разделы 4.4 и 4.8). Таблица 10. Заболеваемость и соотношение рисков СНССЯ, инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки — Тофацитиниб 10 мг два раза в суткиа — Все тофацитинибб — ФНО ингибитор (ФНОi) СНССЯc IR (95% CI) на 100 PY — 0.91 (0.67, 1.21) — 1.05 (0.78, 1.38) — 0.98 (0.79, 1.19) — 0.73 (0.52, 1.01) ОВ (95% CI) vs ФНОi — 1.24 (0.81, 1.91) — 1.43 (0.94, 2.18) — 1.33 (0.91, 1.94) Смертельный MIc IR (95% ДИ) per 100 PY — 0.00 (0.00, 0.07) — 0.06 (0.01, 0.18) — 0.03 (0.01, 0.09) — 0.06 (0.01, 0.17) ОВ (95% ДИ) vs ФНОi — 0.00 (0.00, Inf) — 1.03 (0.21, 5.11) — 0.50 (0.10, 2.49) Несмертельный MIв IR (95% ДИ) на 100 PY — 0.37 (0.22, 0.57) — 0.33 (0.19, 0.53) — 0.35 (0.24, 0.48) — 0.16 (0.07, 0.31) ОВ (95% ДИ) vs ФНОi — 2.32 (1.02, 5.30) — 2.08 (0.89, 4.86) — 2.20 (1.02, 4.75) ВТЭг ЧВ (95%-ный ДИ) на 100 ПЛ — 0,33 (0,19; 0,53) — 0,70 (0,49; 0,99) — 0,51 (0,38; 0,67) — 0,20 (0,10; 0,37) ОР (95%-ный ДИ) по сравнению с иФНО — 1,66 (0,76; 3,63) — 3,52 (1,74; 7,12) — 2,56 (1,30; 5,05) ТЭЛАг ЧВ (95%-ный ДИ) на 100 ПЛ — 0,17 (0,08; 0,33) — 0,50 (0,32; 0,74) — 0,33 (0,23; 0,46) — 0,06 (0,01; 0,17) ОР (95%-ный ДИ) по сравнению с иФНО — 2,93 (0,79; 10,83) — 8,26 (2,49; 27,43) — 5,53 (1,70; 18,02) ТГВг ЧВ (95%-ный ДИ) на 100 ПЛ — 0,21 (0,11; 0,38) — 0,31 (0,17; 0,51) — 0,26 (0,17; 0,38) — 0,14 (0,06; 0,29) ОР (95%-ный ДИ) по сравнению с иФНО — 1,54 (0,60; 3,97) — 2,21 (0,90; 5,43) — 1,87 (0,81; 4,30) а Группа лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки включает данные пациентов, которые были переведены с тофацитиниба 10 мг два раза в сутки на тофацитиниб 5 мг два раза в сутки в результате модификации исследования. б Комбинированный тофацитиниб 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки. в На основании событий, произошедших во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения. г На основании явлений, возникших во время лечения или в течение 28 дней после прекращения терапии. Сокращения: СНССЯ —серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления, MI (ИМ) — инфаркт миокарда, ВТЭ — венозная тромбоэмболия; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ФНО — фактор некроза опухоли, IR — частота возникновения, ОВ — отношение вреда, ДИ — доверительный интервал, PY — пациент-лет, Inf — бесконечность. Следующие прогностические факторы для развития ИМ (летального и нефатального) были определены с использованием многофакторной модели Кокса с обратным отбором: возраст ≥ 65 лет, мужчина, курение в настоящее время или в прошлом, диабет и ишемическая болезнь сердца в анамнезе (которая включает инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца, стабильную стенокардию или вмешательства на коронарной артерии) (см. разделы 4.4 и 4.8). Злокачественные новообразования У пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с ингибитором ФНО наблюдалось увеличение злокачественных новообразований, за исключением НМРК, особенно рака легких, лимфомы и повышение частоты развития НМРК. Таблица 11. Заболеваемость и соотношение рисков злокачественных новообразованийа Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки б — Все тофацитинибв — ФНО ингибитор (ФНОi) Злокачественные новообразования, исключая НМРК IR (95% ДИ) на 100 PY — 1.13 (0.87, 1.45) — 1.13 (0.86, 1.45) — 1.13 (0.94, 1.35) — 0.77 (0.55, 1.04) ОВ (95% ДИ) на ФНОi — 1.47 (1.00, 2.18) — 1.48 (1.00, 2.19) — 1.48 (1.04, 2.09) Рак легких IR (95% ДИ) на 100 PY — 0.23 (0.12, 0.40) — 0.32 (0.18, 0.51) — 0.28 (0.19, 0.39) — 0.13 (0.05, 0.26) ОВ (95% ДИ) vs ФНОi — 1.84 (0.74, 4.62) — 2.50 (1.04, 6.02) — 2.17 (0.95, 4.93) Лимфома IR (95% ДИ) на 100 PY — 0.07 (0.02, 0.18) — 0.11 (0.04, 0.24) — 0.09 (0.04, 0.17) — 0.02 (0.00, 0.10) ОВ (95% ДИ) vs ФНОi — 3.99 (0.45, 35.70) — 6.24 (0.75, 51.86) — 5.09 (0.65, 39.78) НМРК ЧВ (95%-ный ДИ)на 100 ПЛ — 0,61 (0,41; 0,86) — 0,69 (0,47; 0,96) — 0,64 (0,50; 0,82) — 0,32 (0,18; 0,52) ОР (95%-ный ДИ)по сравнению с иФНО — 1,90 (1,04; 3,47) — 2,16 (1,19; 3,92) — 2,02 (1,17; 3,50) а Для злокачественных новообразований, за исключением НМРК, рака легких и лимфомы на основании явлений, произошедших во время лечения или после прекращения лечения до конца исследования. Для НМРК на основании явлений, возникших во время лечения или в течение 28 дней после прекращения терапии. б Группа лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки включает данные пациентов, которые были переведены с тофацитиниба 10 мг два раза в сутки на тофацитиниб 5 мг два раза в сутки в результате модификации исследования. в Комбинированный тофацитиниб 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки. Сокращения: НМРК — немеланомный рак кожи, ФНО — фактор некроза опухоли, IR — уровень заболеваемости, ОВ — отношение вреда, ДИ — доверительный интервал, PY — пациент-лет. Следующие прогностические факторы для развития злокачественных новообразований, за исключением НМРК, были определены с использованием многофакторной модели Кокса с обратным отбором: возраст ≥ 65 лет и курение в настоящее время или в прошлом (см. разделы 4.4 и 4.8). Смертность Отмечена повышенная смертность среди пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Смертность была обусловлена в основном сердечно-сосудистыми явлениями, инфекциями и злокачественными новообразованиями. Таблица 12.Частота возникновения и соотношение рисков смертностиа Тофацитиниб в дозе 5 мгдва раза в сутки — Тофацитинибв дозе 10 мгдва раза в суткиб — Все дозы тофацитинибав — Ингибитор ФНО (иФНО) Смертность (по любой причине) ЧВ (95%-ный ДИ)на 100 ПЛ — 0,50 (0,33; 0,74) — 0,80 (0,57; 1,09) — 0,65 (0,50; 0,82) — 0,34 (0,20; 0,54) ОР (95%-ный ДИ)по сравнению с иФНО — 1,49 (0,81; 2,74) — 2,37 (1,34; 4,18) — 1,91 (1,12; 3,27) Инфекции с летальным исходом ЧВ (95%-ный ДИ)на 100 ПЛ — 0,08 (0,02; 0,20) — 0,18 (0,08; 0,35) — 0,13 (0,07; 0,22) — 0,06 (0,01; 0,17) ОР (95%-ный ДИ)по сравнению с иФНО — 1,30 (0,29; 5,79) — 3,10 (0,84; 11,45) — 2,17 (0,62; 7,62) Сердечно-сосудистые явления с летальным исходом ЧВ (95%-ный ДИ)на 100 ПЛ — 0,25 (0,13; 0,43) — 0,41 (0,25; 0,63) — 0,33 (0,23; 0,46) — 0,20 (0,10; 0,36) ОР (95%-ный ДИ)по сравнению с иФНО — 1,26 (0,55; 2,88) — 2,05 (0,96; 4,39) — 1,65 (0,81; 3,34) Злокачественные новообразования с летальным исходом ЧВ (95%-ный ДИ)на 100 ПЛ — 0,10 (0,03; 0,23) — 0,00 (0,00; 0,08) — 0,05 (0,02; 0,12) — 0,02 (0,00; 0,11) ОР (95%-ный ДИ)по сравнению с иФНО — 4,88 (0,57; 41,74) — 0 (0,00; беск.) — 2,53 (0,30; 21,64) а На основании явлений, возникших во время лечения или в течение 28 дней после прекращения терапии. б Группа лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки включает данные пациентов, которые были переведены с тофацитиниба 10 мг два раза в сутки на тофацитиниб 5 мг два раза в сутки в результате модификации исследования. в Комбинированный тофацитиниб 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки. Сокращения: ФНО — фактор некроза опухоли; ЧВ — частота возникновения; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; ПЛ — пациенто-лет, беск. — бесконечность. Псориатический артрит Эффективность и безопасность тофацитиниба (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований фазы 3 у взрослых пациентов с активным ПсА (≥ 3 отечных и ≥ 3 болезненных при пальпации суставов). Требовалось, чтобы у пациентов на момент скринингового визита был активный бляшечный псориаз. В обоих исследованиях первичными конечными точками были частота ответа ACR20 и изменение оценки по опроснику HAQDI относительно исходного уровня на 3-м месяце. В исследовании ПсАI (OPAL BROADEN) была проведена оценка 422 пациентов, у которых ранее наблюдался недостаточный ответ (в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью) на сБПРП (для 92,7 % пациентов это был МТТ); у 32,7 % пациентов в этом исследовании ранее наблюдался недостаточный ответ на > 1 сБПРП или 1 сБПРП в комбинации с таргетным синтетическим БПРП (тсБПРП). В исследовании OPAL BROADEN не допускалась предыдущая терапия ингибитором ФНО. Требовалось, чтобы все пациенты одновременно принимали 1 сБПРП; 83,9 % пациентов одновременно получали МТТ, 9,5 % — сульфасалазин, а 5,7 % — лефлуномид. Медиана продолжительности заболевания ПсА составляла 3,8 года. На исходном уровне у 79,9 % и 56,2 % пациентов наблюдались энтезит и дактилит соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу тофацитиниба, получали препарат в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены с маскировкой кодов лечения на 3-м месяце на получение тофацитиниба либо в дозе 5 мг два раза в сутки, либо в дозе 10 мг два раза в сутки и получали лечение до месяца 12. Пациенты, рандомизированные в группу адалимумаба (группу активного контроля), получали препарат в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели в течение 12 месяцев. В исследовании ПсАII (OPAL BEYOND) была проведена оценка 394 пациентов, которые прекратили применение ингибитора ФНО в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью; у 36,0 % ранее наблюдался недостаточный ответ на > 1 биологический БПРП. Требовалось, чтобы все пациенты одновременно принимали 1 сБПРП; 71,6 % пациентов одновременно получали МТТ, 15,7 % — сульфасалазин, а 8,6 % — лефлуномид. Медиана продолжительности заболевания ПсА составляла 7,5 года. На исходном уровне у 80,7 % и 49,2 % пациентов наблюдались энтезит и дактилит, соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу тофацитиниба, получали препарат в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены с маскировкой кодов лечения на 3-м месяце на получение тофацитиниба либо в дозе 5 мг два раза в сутки, либо в дозе 10 мг два раза в сутки и получали лечение до месяца 6. Признаки и симптомы Терапия тофацитинибом привела на 3-м месяце к существенному улучшению некоторых признаков и симптомов ПсА по оценке согласно критериям ответа ACR20 по сравнению с плацебо. Результаты оценки эффективности по важным конечным точкам приведены в таблице 13. Таблица 13.Доля (%) пациентов с ПсА, у которых был достигнут клинический ответ и среднее изменение относительно исходного уровня, в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND Пациенты с недостаточным ответом на стандартный синтетический БПРПа (ранее не получавшие иФНО) — Пациенты с недостаточным ответом на иФНОб OPAL BROADEN — OPAL BEYONDв Группа терапии — Плацебо — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки — Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. — Плацебо — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки N — 105 — 107 — 106 — 131 — 131 ACR20 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — 33 % НП НП — 50 %г,* 59 % 68 % — 52 %* 64 % 60 % — 24 % НП — — 50 %г,*** 60 % — ACR50 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — 10 % НП НП — 28 %д,** 38 % 45 % — 33 %*** 42 % 41 % — 15 % НП — — 30 %д,* 38 % — ACR70 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — 5 % НП НП — 17 %д,* 18 % 23 % — 19 %* 30 % 29 % — 10 % НП — — 17 % 21 % — ∆LEIе Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — –0,4 НП НП — –0,8 –1,3 –1,7 — –1,1* –1,3 –1,6 — –0,5 НП — — –1,3* –1,5 — ∆DSSе Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — –2,0 НП НП — –3,5 –5,2 –7,4 — –4,0 –5,4 –6,1 — –1,9 НП — — –5,2* –6,0 — PASI75ж Месяц 3 Месяц 6 Месяц 12 — 15 % НП НП — 43 %г,*** 46 % 56 % — 39 %** 55 % 56 % — 14 % НП — — 21 % 34 % — * Номинальное значение p ≤ 0,05; ** Номинальное значение p < 0,001; *** Номинальное значение p < 0,0001 для активной терапии по сравнению с плацебо на 3-м месяце. Сокращения: ППТ — площадь поверхности тела; ∆LEI — изменение относительно исходного уровня согласно Лидскому индексу энтезопатий (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS — изменение относительно исходного уровня по шкале тяжести дактилита (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 — улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов ≥ 20, 50, 70 %; сБПРП — синтетический базисный противоревматический препарат; N — количество рандомизированных и получавших лечение пациентов; НП — неприменимо, поскольку данные о терапии плацебо недоступны после 3 месяцев в связи с переходом на применение тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки; п/к 1 р./2 нед. — подкожно один раз в 2 недели; иФНО — ингибитор фактора некроза опухоли; PASI — индекс распространенности и степени тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index); PASI75 — улучшение показателя PASI ≥ 75 %. аНедостаточный ответ по крайней мере на 1 сБПРП из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности. бНедостаточный ответ по крайней мере на 1 иФНО из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности. в Продолжительность исследования OPAL BEYOND составляла 6 месяцев. г Достигнута статистическая значимость во всем мире при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования. д Достигнута статистическая значимость в группе показателей ACR (ACR50 и ACR70) при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования. е Для пациентов с баллом > 0 на исходном уровне. ж Для пациентов с ППТ ≥ 3 % и PASI > 0 на исходном уровне. На 3-м месяце показатели ответа ACR20 были существенно выше среди пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, включая как пациентов, ранее не получавших ингибиторы ФНО, так и пациентов с недостаточным ответом на ингибитор ФНО, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При анализе возраста, пола, расовой принадлежности, активности заболевания на исходном уровне и подтипа ПсА различия в ответе на тофацитиниб не выявлены. Количество пациентов с мутилирующим артритом или поражением осевого скелета было слишком мало для проведения обоснованной оценки. Статистически значимые показатели ответа ACR20 наблюдались при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в обоих исследованиях уже на 2 неделе (при первой оценке после оценки исходного состояния) по сравнению с применением плацебо. В исследовании OPAL BROADEN ответ по показателю минимальной активности заболевания (МАЗ) был достигнут у 26,2 %, 25,5 % и 6,7 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, адалимумаб и плацебо, соответственно, (разница между терапией тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки и плацебо — 19,5 % [95 % ДИ: 9,9; 29,1]) на 3-м месяце. В исследовании OPAL BEYOND ответ по показателю MAЗ был достигнут у 22,9 % и 14,5 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и плацебо, соответственно; однако для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки не была достигнута номинальная статистическая значимость (разница между терапией тофацитинибом и плацебо — 8,4 % [95 % ДИ: –1,0; 17,8] на 3-м месяце). Рентгенологическое подтверждение ответа В исследовании OPAL BROADEN прогрессирование структурных поражений суставов оценивали по рентгенологическим данным, используя шкалу Шарпа в модификации Ван дер Хейде (mTSS). Долю пациентов с прогрессированием заболевания по результатам рентгенологического исследования (увеличение оценки mTSS относительно исходного уровня более чем на 0,5 балла) оценивали на 12-м месяце. Через 12 месяцев у 96 % и 98 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и адалимумаб в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели, соответственно, не наблюдалось рентгенологического прогрессирования (увеличение оценки mTSS относительно исходного уровня не более чем на 0,5 балла). Функциональный статус и связанное со здоровьем качество жизни Улучшение функционального статуса суставов оценивали с помощью опросника HAQ-DI. На 3-м месяце у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, наблюдалось более выраженное улучшение (p ≤ 0,05) функционального статуса относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 14). Таблица 14.Изменение оценки по HAQ-DI относительно исходного уровня в исследованиях ПсА OPAL BROADEN и OPAL BEYOND Среднее изменение оценки по HAQ-DI, рассчитанное по методу наименьших квадратов, относительно значения на исходном уровне Пациенты с недостаточным ответом на стандартный синтетический БПРПа (ранее не получавшие иФНО) — Пациенты с недостаточным ответом на иФНОб OPAL BROADEN — OPAL BEYOND Группа терапии — Плацебо — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки — Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. — Плацебо — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки N — 104 — 107 — 106 — 131 — 129 Месяц 3 — –0,18 — –0,35в,* — –0,38* — –0,14 — –0,39в,*** Месяц 6 — НП — –0,45 — –0,43 — НП — –0,44 Месяц 12 — НП — –0,54 — –0,45 — НП — НП * Номинальное значение p ≤ 0,05; *** Номинальное значение p < 0,0001 для активной терапии по сравнению с плацебо на 3-м месяце. Сокращения: БПРП — базисный противоревматический препарат; HAQDI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности; N — общее количество пациентов, включенных в статистический анализ; п/к 1 р./2 нед. — подкожно один раз в 2 недели; и ФНО — ингибитор фактора некроза опухоли. а Недостаточный ответ по крайней мере на один синтетический БПРП (сБПРП) из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности. б Недостаточный ответ по крайней мере на один ингибитор ФНО (иФНО) из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности. вДостигнута статистическая значимость во всем мире при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования. Частота ответа согласно оценке по HAQ-DI (ответ определяется как уменьшение оценки относительно исходного уровня на ≥ 0,35 балла) на 3-м месяце в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND составила 53 % и 50 %, соответственно, у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, 31 % и 28 %, соответственно, у пациентов, получавших плацебо, и 53 % у пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели (только исследование OPAL BROADEN). Связанное со здоровьем качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника SF-36v2, а повышенную утомляемость оценивали по шкале FACIT-F. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, отмечено более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по показателям раздела физического статуса SF-36v2, суммарному баллу физического компонента SF-36v2 и баллам по шкале FACIT-F на 3-м месяце в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинальное значение p ≤ 0,05). Улучшения относительно исходного уровня по показателям SF-36v2 и FACIT-F сохранялись до 6 месяца (OPAL BROADEN и OPAL BEYOND) и 12 месяца включительно (OPAL BROADEN). У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, на 2 неделе (при первой оценке после оценки исходного состояния) и до 3 месяца отмечалось более выраженное улучшение оценки артритической боли (измеряемой по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100) относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинальное значение p ≤ 0,05). Анкилозирующий спондилит Программа клинической разработки тофацитиниба по оценке эффективности и безопасности включала одно плацебо-контролируемое подтверждающее исследование (исследование AS-I). Исследование AS-I было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим исследованием продолжительностью 48 недель с участием 269 взрослых пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ (недостаточный клинический ответ или непереносимость) на лечение как минимум 2 НПВП. Пациентов рандомизировали для получения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или плацебо в течение 16 недель лечения в слепом режиме, а затем всех перевели в группу получения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки на протяжении дополнительных 32 недель. У пациентов наблюдалась активная стадия заболевания согласно определению по Батскому индексу активности заболевания при анкилозирующем спондилите (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) и оценка боли в спине (вопрос 2 по BASDAI), равная 4 или выше, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), кортикостероидами или БПРП. Приблизительно 7 % и 21 % пациентов принимали метотрексат или сульфасалазин в качестве сопутствующего лечения соответственно, начиная с исходного уровня до 16 недели. Пациентам разрешили принимать постоянную низкую дозу пероральных кортикостероидов (принимали 8,6 %) и/или НПВП (принимали 81,8 %), начиная с исходного уровня до 48 недели. У двадцати двух процентов пациентов наблюдался недостаточный ответ на 1 или 2 блокатора ФНО. Первичной конечной точкой была оценка доли пациентов, достигших ответа ASAS20 на 16 неделе. Клинический ответ Пациенты, получавшие тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, достигли более значительного улучшения ответа ASAS20 и ASAS40 по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 16 неделе (таблица 15). Ответ у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, сохранялся, начиная с 16 недели до 48 недели. Таблица 15.Ответ ASAS20 и ASAS40 на 16 неделе, исследование AS-I Плацебо (N = 136) — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки (N = 133) — Отличие от плацебо (95 % ДИ) Ответ ASAS20*, % — 29 — 56 — 27 (16, 38)** Ответ ASAS40*, % — 13 — 41 — 28 (18, 38)** * с контролем по ошибке первого рода. ** p < 0,0001. Эффективность тофацитиниба была продемонстрирована у пациентов, не получавших лечения бБПРП, и пациентов с недостаточным ответом на ФНО (НО) / пациентов, получавших бБПРП (не НО) (таблица 16). Таблица 16.Ответ ASAS20 и ASAS40 (%) с распределением по анамнезу лечения на 16 неделе, исследование AS-I Предшествующий анамнез лечения — Конечная точка эффективности ASAS20 — ASAS40 Плацебо N — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N — Отличие от плацебо (95 % ДИ) — Плацебо N — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N — Отличие от плацебо (95 % ДИ) Не получавшие бБПРП — 105 — 102 — 28 (15, 41) — 105 — 102 — 31 (19, 43) иФНО-НО или получавшие бБПРП (не НО) — 31 — 31 — 23 (1, 44) — 31 — 31 — 19 (2, 37) ASAS20 — улучшение от исходного уровня на ≥ 20 % и увеличение на ≥ 1 единицу как минимум в 3 областях по шкале от 0 до 10, а также отсутствие ухудшения на ≥ 20 % и ≥ 1 единицу в оставшейся области; ASAS40 — улучшение от исходного уровня на ≥ 40 % и ≥ 2 единицы как минимум в 3 областях по шкале от 0 до 10, а также полное отсутствие ухудшения в оставшейся области; бБПРП — биологический базисный противоревматический препарат; ДИ — доверительный интервал; Не НО — не недостаточный ответ; иФНО-НО — ингибитор фактора некроза опухоли, недостаточный ответ. Улучшение компонентов ответа ASAS и других параметров активности заболевания было более значительным в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, по сравнению с группой, получавшей плацебо, на неделе 16, как показано в таблице 17. Улучшение у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, сохранялось, начиная с недели 16 до недели 48. Таблица 17.Компоненты ASAS и другие параметры активности заболевания на 16 неделе, исследование AS-I Плацебо (N = 136) — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N = 133) Исходный уровень (среднее) — Неделя 16 (изменение от исходного уровня, МНК) — Исходный уровень (среднее) — Неделя 16 (изменение от исходного уровня, МНК) — Отличие от плацебо (95 % ДИ) Компоненты ASAS Общая оценка активности заболевания пациентом (0–10)а,* — 7,0 — −0,9 — 6,9 — −2,5 — −1,6 (−2,07, −1,05)** Общая оценка боли в спине (0–10)а,* — 6,9 — −1,0 — 6,9 — −2,6 — −1,6 (−2,10, −1,14)** BASFI (0–10)б,* — 5,9 — −0,8 — 5,8 — −2,0 — −1,2 (−1,66, −0,80)** Воспаление (0–10)в,* — 6,8 — −1,0 — 6,6 — −2,7 — −1,7 (−2,18, −1,25)** Оценка по BASDAIг — 6,5 — −1,1 — 6,4 — −2,6 — −1,4 (−1,88, −1,00)** BASMIд,* — 4,4 — −0,1 — 4,5 — −0,6 — −0,5 (−0,67, −0,37)** hsCRPе,* (мг/дл) — 1,8 — −0,1 — 1,6 — −1,1 — −1,0 (−1,20, −0,72)** ASDAScrpж,* — 3,9 — −0,4 — 3,8 — −1,4 — −1,0 (−1,16, −0,79)** * с контролем по ошибке первого рода. ** p < 0,0001. а Измерено по числовой оценочной шкале, где 0 — неактивно или нет боли, 10 — очень активно или самая сильная боль. б Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите измерен по числовой оценочной шкале, где 0 – легко, а 10 — невозможно. в Воспаление представляет собой среднее значение по двум самостоятельным оценкам ригидности, сообщаемым пациентами в рамках BASDAI. г Общая оценка по Батскому индексу активности заболевания при анкилозирующем спондилите. д Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита. е Высокочувствительный C-реактивный белок. ж Индекс активности анкилозирующего спондилита с использованием C-реактивного белка. МНК — метод наименьших квадратов Другие результаты, связанные с состоянием здоровья Пациенты, получавшие тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, достигли более значительного улучшения от исходного уровня согласно Оценке качества жизни при анкилозирующем спондилите (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (−4,0 против −2,0) и общей оценке по Опроснику для оценки функционального состояния при лечении хронического заболевания — усталость (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) (6,5 против 3,1) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 16 неделе (p < 0,001). Пациенты, получавшие тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, достигли более значительного стабильного улучшения от исходного уровня согласно Краткой форме опросника о состоянии здоровья, версия 2 (SF-36v2), в области индекса физического здоровья (Physical Component Summary, PCS) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 16 неделе. Язвенный колит Эффективность и безопасность тофацитиниба (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) для лечения взрослых пациентов с активным ЯК от умеренной до тяжелой степени (оценка по шкале Майо от 6 до 12 баллов при оценке ≥ 2 и по эндоскопической части шкалы ≥ 1 по показателю ректального кровотечения) оценивали в ходе 3 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований: 2 идентичных исследования индукционной терапии (OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2) с 1 последующим исследованием поддерживающей терапии (OCTAVE Sustain). Включенные в исследования пациенты не ответили, как минимум на 1 стандартный метод терапии, включая применение кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или ингибитора ФНО. Был разрешен одновременный прием стабильных доз пероральных аминосалицилатов и кортикостероидов (преднизона или эквивалента в суточной дозе не более 25 мг) с постепенным уменьшением дозы кортикостероидов до обязательного прекращения терапии в течение 15 недель с момента включения в исследование поддерживающей терапии. Тофацитиниб применяли в виде монотерапии (т. е. без одновременного применения биологических препаратов и иммуносупрессантов) для лечения ЯК. В таблице 18 представлена дополнительная информация о дизайне соответствующих исследований и характеристиках популяций пациентов. Таблица 18.Клинические исследования 3 фазы с применением тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки у пациентов с ЯК OCTAVE Induction 1 — OCTAVE Induction 2 — OCTAVE Sustain Группы лечения (коэффициент рандомизации) — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки Плацебо (4 : 1) — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки Плацебо (4 : 1) — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки Плацебо (1 : 1 : 1) Количество включенных пациентов — 598 — 541 — 593 Продолжительность исследования — 8 недель — 8 недель — 52 недели Первичная конечная точка оценки эффективности — Ремиссия — Ремиссия — Ремиссия Ключевые вторичные конечные точки оценки эффективности — Улучшение вида слизистой при эндоскопии — Улучшение вида слизистой при эндоскопии — Улучшение вида слизистой при эндоскопии Устойчивая ремиссия без применения кортикостероидов у пациентов с ремиссией на исходном уровне Неэффективная предшествующая терапия иФНО — 51,3 % — 52,1 % — 44,7 % Неэффективность предшествующей терапии кортикостероидами — 74,9 % — 71,3 % — 75,0 % Неэффективность предшествующей терапии иммуносупрессантами — 74,1 % — 69,5 % — 69,6 % Применение кортикостероидов на исходном уровне — 45,5 % — 46,8 % — 50,3 % Сокращения: иФНО — ингибитор фактора некроза опухоли; ЯК — язвенный колит. Кроме того, безопасность и эффективность тофацитиниба оценивали в ходе открытого долгосрочного расширенного исследования (OCTAVE Open). Пациенты, которые завершили 1 из исследований индукционной терапии (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2), но не достигли клинического ответа, или пациенты, которые завершили исследование поддерживающей терапии (OCTAVE Sustain) или досрочно вышли из него из-за неэффективности лечения, были пригодны для участия в исследовании OCTAVE Open. Пациенты, участвовавшие в исследовании OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2, у которых не был достигнут клинический ответ через 8 недель в рамках исследования OCTAVE Open, исключались из исследования OCTAVE Open. Также при включении в исследование OCTAVE Open требовалось постепенное уменьшение дозы кортикостероидов. Данные по эффективности индукции (OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2) Первичной конечной точкой в исследованиях OCTAVE Induction 1 и OCTAVE Induction 2 была доля пациентов в стадии ремиссии на 8 неделе, а ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов с улучшением вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании на 8 неделе. Ремиссию определяли как клиническую ремиссию (суммарная оценка по шкале Майо ≤ 2, причем ни один отдельный показатель не может быть > 1) и показатель ректального кровотечения 0. Улучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы 0 или 1. В ходе обоих исследований существенно большая доля пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, достигла ремиссии, улучшения вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании и клинического ответа на 8 неделе по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, как показано в таблице 19. Результаты оценки эффективности, основанные на показаниях эндоскопии в исследовательских центрах, соответствовали результатам, основанным на показаниях центральной эндоскопии. Таблица 19. Доля пациентов, достигших конечных точек оценки эффективности, на 8 неделе (исследование OCTAVE Induction 1 и исследованиеOCTAVE Induction 2) Исследование OCTAVE Induction 1 Централизованный анализ результатов эндоскопии — Локальный анализ результатов эндоскопии Конечная точка — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 122 — N = 476 — N = 122 — N = 476 Ремиссияа — 8,2 % — 18,5 %‡ — 11,5 % — 24,8 %‡ Улучшение вида слизистой при эндоскопииб — 15,6 % — 31,3 %† — 23,0 % — 42,4 %* Нормализация вида слизистой при эндоскопиив — 1,6 % — 6,7 %‡ — 2,5 % — 10,9 %‡ Клинический ответг — 32,8 % — 59,9 %* — 34,4 % — 60,7 %* Исследование OCTAVE Induction 2 Централизованный анализ результатов эндоскопии — Локальный анализ результатов эндоскопии Конечная точка — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 112 — N = 429 — N = 112 — N = 429 Ремиссияа — 3,6 % — 16,6 %† — 5,4 % — 20,7 %† Улучшение вида слизистой при эндоскопииб — 11,6 % — 28,4 %† — 15,2 % — 36,4 %* Нормализация вида слизистой при эндоскопиив — 1,8 % — 7,0 %‡ — 0,0 % — 9,1 %‡ Клинический ответг — 28,6 % — 55,0 %* — 29,5 % — 58,0 %* * p < 0,0001. † p < 0,001. ‡ p < 0,05. N — количество пациентов в анализируемой популяции. aПервичная конечная точка: ремиссию определяли как клиническую ремиссию (оценка по шкале Майо ≤ 2, причем ни один отдельный показатель не может быть > 1) и показатель ректального кровотечения 0. бКлючевая вторичная конечная точка: улучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0 (норма или неактивное заболевание) или 1 (эритема, ослабление сосудистого рисунка). вНормализацию вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0. гКлинический ответ определяли как снижение оценки по шкале Майо относительно исходного уровня на ≥ 3 балла и ≥ 30 %, сопровождающееся снижением показателя ректального кровотечения на ≥ 1 балл или абсолютным показателем ректального кровотечения 0 или 1. В обеих подгруппах пациентов, как с предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО, так и без нее, у большей доли пациентов, принимавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, отмечена ремиссия и улучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании на 8 неделе по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это разница в лечении была одинаковой между двумя подгруппами (таблица 20). Таблица 20. Доля пациентов, достигших первичной и ключевой вторичной конечных точек оценки эффективности на 8 неделе , по подгруппам терапии ингибитором ФНО (исследование OCTAVE Induction 1 и исследование OCTAVE Induction 2, централизованный анализ результатов эндоскопии) Исследование OCTAVE Induction 1 Конечная точка — Плацебо N = 122 — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 476 Ремиссияа С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 1,6 % (1/64) — 11,1 % (27/243) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 15,5 % (9/58) — 26,2 % (61/233) Улучшение вида слизистой при эндоскопиив С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 6,3 % (4/64) — 22,6 % (55/243) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 25,9 % (15/58) — 40,3 % (94/233) Исследование OCTAVE Induction 2 Конечная точка — Плацебо N = 112 — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 429 Ремиссияа С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 0,0 % (0/60) — 11,7 % (26/222) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 7,7 % (4/52) — 21,7 % (45/207) Улучшение вида слизистой при эндоскопиив С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 6,7 % (4/60) — 21,6 % (48/222) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 17,3 % (9/52) — 35,7 % (74/207) ФНО — фактор некроза опухоли; N — количество пациентов в анализируемой популяции. аРемиссию определяли как клиническую ремиссию (оценка по шкале Майо ≤ 2, причем ни один отдельный показатель не может быть > 1) и показатель ректального кровотечения 0. бВключены пациенты, которые ранее не получали лечения ингибитором ФНО. вУлучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0 (норма или неактивное заболевание) или 1 (эритема, ослабление сосудистого рисунка). Уже на 2 неделе, во время первого планового визита в исследовании, а также на каждом последующем визите наблюдались существенные различия между пациентами, получавшими тофацитиниб 10 мг два раза в сутки, и пациентами, получавшими плацебо, в величине изменения относительно исходного уровня показателей ректального кровотечения и частоты стула, а также в оценке по частичной шкале Майо. Поддерживающая терапия (OCTAVE Sustain) Пациенты, которые завершили 8 недель в одном из исследований индукционной терапии и достигли клинического ответа, были повторно рандомизированы в исследование OCTAVE Sustain; 179 из 593 (30,2 %) пациентов находились в стадии ремиссии на исходном уровне в исследовании OCTAVE Sustain. Первичной конечной точкой в исследовании OCTAVE Sustain была доля пациентов в стадии ремиссии на 52 неделе. Были определены 2 ключевые вторичные конечные точки: доля пациентов с улучшением результатов при эндоскопическом исследовании на 52 неделе и доля пациентов с устойчивой ремиссией без применения кортикостероидов на 24 неделе и на 52 неделе у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровне исследования OCTAVE Sustain. Существенно большая доля пациентов в группах терапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки достигала следующих конечных точек на 52 неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: ремиссия, улучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании, нормализация вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании, сохранение клинического ответа, ремиссия у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровне и устойчивая ремиссия без применения кортикостероидов на 24 и 52 неделях у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровне, как показано в таблице 21. Таблица 21.Доля пациентов, достигших конечных точек оценки эффективности, на 52 неделе (исследование OCTAVE Sustain) Централизованный анализ результатов эндоскопии — Локальный анализ результатов эндоскопии Конечная точка — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N = 198 — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 197 — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N = 198 — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 197 Ремиссияа — 11,1 % — 34,3 %* — 40,6 %* — 13,1 % — 39,4 %* — 47,7 %* Улучшение вида слизистой при эндоскопииб — 13,1 % — 37,4 %* — 45,7 %* — 15,7 % — 44,9 %* — 53,8 %* Нормализация вида слизистой при эндоскопиив — 4,0 % — 14,6 %** — 16,8 %* — 5,6 % — 22,2 %* — 29,4 %* Сохранение клинического ответаг — 20,2 % — 51,5 %* — 61,9 %* — 20,7 % — 51,0 %* — 61,4 %* Ремиссия у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровнеа, е — 10,2 % — 46,2 %* — 56,4 %* — 11,9 % — 50,8 %* — 65,5 %* Устойчивая ремиссия без приема кортикостероидов на неделях 24 и 52 у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровнед, е — 5,1 % — 35,4 %* — 47,3 %* — 11,9 % — 47,7 %* — 58,2 %* Ремиссия без приема кортикостероидов у пациентов, принимавших кортикостероиды на исходном уровнеа, ж — 10,9 % — 27,7 %† — 27,6 %† — 13,9 % — 32,7 %† — 31,0 %† * р < 0,0001. ** p < 0,001. † p < 0,05 для тофацитиниба в сравнении с плацебо. N — количество пациентов в анализируемой популяции. аРемиссию определяли как клиническую ремиссию (оценка по шкале Майо ≤ 2, причем ни один отдельный показатель не может быть > 1) и показатель ректального кровотечения 0. бУлучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0 (норма или неактивное заболевание) или 1 (эритема, ослабление сосудистого рисунка). вНормализацию вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0. гСохранение клинического ответа определяли как снижение оценки по шкале Майо на ≥ 3 балла и ≥ 30 % относительно исходного уровня в исследовании индукционной терапии (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), сопровождающееся снижением отдельного показателя ректального кровотечения на ≥ 1 балл или показателем ректального кровотечения, равным 0 или 1. У пациентов должен был наблюдаться клинический ответ на исходном уровне исследования поддерживающей терапии OCTAVE Sustain. дУстойчивую ремиссию без приема кортикостероидов определяли как ремиссию без применения кортикостероидов в течение как минимум 4 недель до визита на 24 и 52 неделях . еN = 59 для плацебо, N = 65 для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, N = 55 для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки. жN = 101 для плацебо, N = 101 для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, N = 87 для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки. В обеих подгруппах пациентов, как с предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО, так и без нее, у большей доли пациентов, принимавших либо тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, либо тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, отмечено достижение следующих конечных точек на 52 неделе исследования OCTAVE Sustain по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: ремиссия, улучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании или устойчивая ремиссия без приема кортикостероидов как на 24 неделе , так и на 52 неделе у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровне (таблица 22). Это различие в результатах терапии по сравнению с плацебо было сходным для групп, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в подгруппе пациентов без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНО. В подгруппе пациентов с предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО наблюдаемая разница в результатах терапии по сравнению с плацебо была численно больше для группы тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, чем для группы тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, на 9,7–16,7 процентных пункта по первичным и ключевым вторичным конечным точкам. Таблица 22. Доля пациентов, достигших первичной и ключевой вторичной конечных точек оценки эффективности на 52 неделе, по подгруппам терапии ингибитором ФНО (исследование OCTAVE Sustain, централизованный анализ результатов эндоскопии) Конечная точка — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки N = 198 — Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки N = 197 Ремиссияа С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 10/89 (11,2 %) — 20/83 (24,1 %) — 34/93 (36,6 %) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 12/109 (11,0 %) — 48/115 (41,7 %) — 46/104 (44,2 %) Улучшение вида слизистой при эндоскопиив С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 11/89 (12,4 %) — 25/83 (30,1 %) — 37/93 (39,8 %) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 15/109 (13,8 %) — 49/115 (42,6 %) — 53/104 (51,0 %) Устойчивая ремиссия без приема кортикостероидов на неделях 24 и 52 у пациентов в стадии ремиссии на исходном уровнег С предшествующей неэффективной терапией ингибитором ФНО — 1/21 (4,8 %) — 4/18 (22,2 %) — 7/18 (38,9 %) Без предшествующей неэффективной терапии ингибитором ФНОб — 2/38 (5,3 %) — 19/47 (40,4 %) — 19/37 (51,4 %) ФНО — фактор некроза опухоли; N — количество пациентов в анализируемой популяции. аРемиссию определяли как клиническую ремиссию (оценка по шкале Майо ≤ 2, причем ни один отдельный показатель не может быть > 1) и показатель ректального кровотечения 0. бВключены пациенты, которые ранее не получали лечения ингибитором ФНО. вУлучшение вида слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании определяли как показатель эндоскопической части шкалы Майо, равный 0 (норма или неактивное заболевание) или 1 (эритема, ослабление сосудистого рисунка). гУстойчивую ремиссию без приема кортикостероидов определяли как ремиссию без применения кортикостероидов в течение как минимум 4 недель до визита на неделях 24 и 52. Доля пациентов в обеих группах лечения тофацитинибом, у которых лечение было неэффективным, была ниже по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в каждой временной точке начиная с 8 недели, первой временной точки, когда оценивали неэффективность лечения, что показано на рисунке 2. Рисунок 2.Время до констатации факта неэффективности лечения в исследовании поддерживающей терапии OCTAVE Sustain (кривые Каплана — Мейера) ДОЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЯВЛЕНИЯМИДОЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЯВЛЕНИЯМИТОФАЦИТИНИБ 10 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 10 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 5 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 5 мг 2 р./сут.ПЛАЦЕБОПЛАЦЕБОПЛАЦЕБОПЛАЦЕБОТОФАЦИТИНИБ 10 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 10 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 5 мг 2 р./сут.ТОФАЦИТИНИБ 5 мг 2 р./сут.ВРЕМЯ ДО НЕУДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ (НЕДЕЛЬ)ВРЕМЯ ДО НЕУДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ (НЕДЕЛЬ)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 600 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 600,80,70,60,50,40,30,20,10,00,80,70,60,50,40,30,20,10,0 p < 0,0001 для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в сравнении с плацебо. p < 0,0001 для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки в сравнении с плацебо. 2 р./сут. — два раза в сутки. Неэффективность лечения определяли как увеличение оценки по шкале Майо на ≥ 3 балла относительно исходного уровня в исследовании поддерживающей терапии, сопровождающееся увеличением показателя ректального кровотечения на ≥ 1 балл и увеличением показателя эндоскопической части шкалы на ≥ 1 балл, в результате которого абсолютный показатель эндоскопической части шкалы достигал значения ≥ 2 баллов после минимальной длительности лечения в исследовании 8 недель. Исходы, связанные с состоянием здоровья и качеством жизни При применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки продемонстрировано более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с применением плацебо по суммарному баллу физического компонента и суммарному баллу психического компонента, а также по всем 8 разделам опросника SF-36 в исследованиях индукционной терапии (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). В исследовании поддерживающей терапии (OCTAVE Sustain) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки продемонстрировано более стойкое сохранение улучшения по сравнению с применением плацебо по суммарному баллу физического компонента и суммарному баллу психического компонента, а также по всем 8 разделам опросника SF-36 на 24 неделе и 52 неделе. В исследованиях индукционной терапии (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки продемонстрировано более выраженное улучшение на 8 неделе относительно исходного уровня по сравнению с применением плацебо по суммарной оценке и баллам по всем 4 разделам опросника для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire — IBDQ) (симптомы со стороны кишечника, системная функция, эмоциональная функция и социальная функция). В исследовании поддерживающей терапии (OCTAVE Sustain) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки продемонстрировано более стойкое сохранение улучшения по сравнению с применением плацебо по суммарной оценке и баллам по всем 4 разделам опросника IBDQ на 24 неделе и 52 неделе. Также в исследованиях как индукционной, так и поддерживающей терапии наблюдались улучшения оценки по европейскому опроснику оценки качества жизни по 5 показателям (EuroQoL 5-Dimension — EQ-5D) и оценки по различным разделам опросника «Нарушение трудоспособности и повседневной деятельности при язвенном колите» (WPAI-UC) по сравнению с плацебо. Открытое расширенное исследование (OCTAVE Open) Пациентам, у которых не был достигнут клинический ответ в одном из исследований индукционной терапии (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2) после 8 недель терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки, разрешалось принять участие в открытом исследовании-продолжении (OCTAVE Open). После дополнительных 8 недель терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки в исследовании OCTAVE Open у 53 % (154/293) пациентов был достигнут клинический ответ, а 14 % (42/293) пациентов достигли ремиссии. Для пациентов, у которых был достигнут клинический ответ в одном из исследований индукционной терапии (OCTAVE Induction 1 или OCTAVE Induction 2) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, но у которых отмечена неэффективность лечения после уменьшения дозы тофацитиниба до 5 мг два раза в сутки или после прерывания терапии в исследовании OCTAVE Sustain (т. е. после рандомизации в группу плацебо), доза тофацитиниба была увеличена до 10 мг два раза в сутки в исследовании OCTAVE Open. После 8 недель применения тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки в исследовании OCTAVE Open ремиссия была достигнута у 35 % (20/58) пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в исследовании OCTAVE Sustain, и у 40 % (40/99) пациентов, у которых лечение прерывалось в исследовании OCTAVE Sustain. На 12-й месяц в исследовании OCTAVE Open ремиссия была достигнута у 52 % (25/48) и 45 % (37/83) этих пациентов соответственно. Кроме того, на 12-й месяц в исследовании OCTAVE Open у 74 % (48/65) пациентов, достигших ремиссии к окончанию исследования OCTAVE Sustain при применении тофацитиниба в дозе либо 5 мг два раза в сутки, либо 10 мг два раза в сутки, сохранялась стадия ремиссии при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства о предоставлении результатов исследований применения тофацитиниба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста при других, более редких типах ювенильного идиопатического артрита и язвенного колита (информацию о применении у детей см. в разделе 4.2). Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и ювенильный ПсА Программа 3 фазы тофацитиниба для лечения ЮИА состояла из одного завершенного исследования 3 фазы (исследование ЮИА-I [A3921104]) и одного продолжающегося долгосрочного исследования (ДСИ) (A3921145). В эти исследования были включены следующие подгруппы ЮИА: пациенты с RF+ или RF- полиартритом, распространенным олигоартритом, системным ЮИА с активным артритом и отсутствием текущих системных симптомов (обозначенный как данный по полиартикулярному ЮИА) и две отдельные подгруппы пациентов с ювенильным ПсA и энтезит-ассоциированным артритом (ЭАА). Однако популяция, по которой оценивали эффективность полиартикулярного ЮИА, включает только подгруппы с RF+ или RF- полиартритом или распространенным олигоартритом. Результаты, полученные в подгруппе пациентов с системным ЮИА с активным артритом и отсутствием текущих системных симптомов, были неубедительными. Пациенты с ювенильным ПсА включены в отдельную подгруппу по эффективности. Пациенты с ЭАА не включены в анализ эффективности. Все подходящие пациенты в исследовании ЮИА-I получали в открытом доступе таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалент раствора тофацитиниба для перорального приема в пересчете на массу два раза в сутки в течение 18 недель (подготовительная фаза). Пациенты, у которых в конце открытой фазы был достигнут по крайней мере ответ ACR30 при ЮИА, были рандомизированы (1:1) либо в активную группу таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой или перорального раствора тофацитиниба, либо плацебо в ходе 26-недельной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы. Пациенты, которые не достигли ответа ACR30 при ЮИА в конце открытой подготовительной фазы или испытали единичный эпизод обострения болезни в любое время, были исключены из исследования. В открытую подготовительную фазу были включены в общей сложности 225 пациентов. Из них 173 (76,9 %) пациента соответствовали критериям для рандомизации в двойную слепую фазу в активную группу для приема таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой или эквивалента перорального раствора тофацитиниба в пересчете на массу два раза в сутки (n = 88), либо в группу плацебо (n = 85). 58 (65,9 %) пациентов в группе тофацитиниба и 58 (68,2 %) пациентов в группе плацебо принимали метотрексат во время двойной слепой фазы, что было разрешено, но необязательно в соответствии с протоколом. 133 пациента с полиартикулярным ЮИА [RF+ или RF- полиартрит и распространенный олигоартрит] и 15 пациентов с ювенильным ПсА были рандомизированы в двойную слепую фазу исследования и включены в анализ эффективности, представленный ниже. Признаки и симптомы В исследовании ЮИА-I у значительно меньшей доли пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалент раствора тофацитиниба для перорального приема в пересчете на массу два раза в сутки, наблюдалось обострение заболевания на 44 неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У значительно большей доли пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, или раствор тофацитиниба для перорального приема, был достигнут ответ к ACR30, 50 и 70 ЮИА по сравнению с пациентами, получавшими плацебо на 44 неделе (таблица 23). Возникновение обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА были благоприятными для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо при подтипах RF+ полиартрита, RF- полиартрита, распространенного олигоартрита и ювенильного ПсА при ЮИА и соответствовали таковым для всей исследуемой популяции. Возникновение обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА были благоприятными для лечения тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для пациентов с полиартирулярным ЮИА, которые получали тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки с одновременным приемом МТТ в 1 день [n = 101 (76 %)] и те, кто получал монотерапию тофацитинибом [n = 32 (24 %)]. Кроме того, частота обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА также были благоприятными для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для пациентов с полиартикулярным ЮИА, которые ранее имели опыт применения бБПРП [n = 39 (29 %)], и тех, кто ранее не принимал бБПРП [n = 94 (71 %)]. В исследовании ЮИА-I на 2 неделе открытой подготовительной фазы ответ ACR30 при ЮИА у пациентов с полиартикулярным ЮИА составил 45,03 %. Таблица 23. Первичные и вторичные конечные точки эффективности у пациентов с полиартикулярным ЮИА на неделе 44 * в исследовании ЮИА-I (все значения p <0,05) Первичная конечная точка (с контролем ошибки I рода) — Группа лечения — Частота встречаемости — Разница по сравнению с плацебо (95% ДИ) (%) Частота обострений заболеваний — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N=67) — 28% — -24.7 (-40.8, -8.5) Плацебо (N=66) — 53% Вторичные конечные точки с контролем ошибки I рода) — Группа лечения — Скорость отклика — Разница по сравнению с плацебо (95%ДИ) (%) ACR30 при ЮИА — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки — 72% — 24.7 (8.50, 40.8) Плацебо (N=66) — 47% ACR50 при ЮИА — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N = 67) — 67% — 20.2 (3.72, 36.7) Плацебо (N=66) — 47% ACR70 при ЮИА — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N = 67) — 55% — 17.4 (0.65, 34.0) Плацебо (N=66) — 38% Вторичная конечная точка (с контролем ошибки I рода) — Группа лечения — LS среднее значение, рассчитанное МНК (СO) — Разница по сравнению с приемом плацебо (95% ДИ) Изменение индекса нарушения жизнедеятельности CHAQ относительно исходного уровня двойной слепой фазы — Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N=67; n=46) — -0.11 (0.04) — -0.11 (-0.22, -0.01) Плацебо (N=66; n=31) — 0.00 (0.04) ACR —Американский колледж ревматологии; CHAQ —опросник оценки здоровья детей (childhood health assessment questionnaire); ДИ — доверительный интервал; LS — наименьшие квадраты; n — количество пациентов с наблюдениями во время визита; N — общее количество пациентов; ЮИА — ювенильный идиопатический артрит; CO — стандартная ошибка. * 26-недельная двойная слепая фаза длится с 18 по 44 неделю в день рандомизации и после него. Конечные точки с контролем ошибки I рода анализировали в следующем порядке: вспышка заболевания, ЮИА ACR50, ЮИА ACR30, ЮИА ACR70, индекс инвалидности по CHAQ. В двойной слепой фазе каждый из компонентов ACR-ответа ЮИА показал большее улучшение по сравнению с исходным открытым уровнем (день 1) на 24-й неделе и 44-й неделе у пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших пероральный раствор тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или в перерасчете на массу тела два раза в сутки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании ЮИА-I. Функциональный статус и связанное со здоровьем качество жизни Изменения физических функций в исследовании ЮИА-I измерялись индексом инвалидизации по CHAQ. Среднее изменение по сравнению с двойным слепым исходным уровнем индекса инвалидизации по CHAQ у пациентов с полиартикулярным ЮИА было значительно ниже для таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалента перорального раствора тофацитиниба в перерасчете на массу два раза в сутки по сравнению с плацебо на неделе 44 (таблица 23). Среднее отклонение по сравнению с двойным слепым исходным уровнем результатов индекса инвалидизации по CHAQ было благоприятным для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для подтипов RF+ полиартрита, RF- полиартрита, расширенного олигоартрита и ювенильного ПсА ЮИА и соответствовало таковым для всей исследуемой популяции.

Лечение препаратом Ксельжанс® должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат Ксельжанс®. Режим дозирования Ревматоидный артрит и псориатический артрит Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг (одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой) два раза в сутки. Не следует превышать рекомендуемую дозу. Коррекция дозы* При применении в комбинации с МТТ коррекции дозы препарата не требуется. Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая доза тофацитиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Язвенный колит Индукционная терапия Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально два раза в сутки для индукции в течение 8 недель. Пациенты, у которых к 8 неделе не достигается достаточный терапевтический эффект, могут продолжать прием препарата в индукционном режиме (10 мг два раза в сутки) еще 8 недель (т. е. всего в течение 16 недель), после чего перейти на прием препарата в дозе 5 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии. Следует прекратить индукционную терапию тофацитинибом пациентам, у которых к 16 неделе не будет отмечено признаков терапевтического эффекта. Поддерживающее лечение Рекомендуемая доза тофацитиниба для поддерживающей терапии составляет 5 мг внутрь два раза в сутки. Применение тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии не рекомендуется пациентам с ЯК, у которых есть известные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (СНСНЯ) и злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда отсутствуют подходящие альтернативные методы лечения (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Пациентам с ЯК, у которых наблюдается снижение ответа на тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день и нет ответа на терапию альтернативными методами лечения язвенного колита, таких как терапия ингибиторами фактора некроза опухоли (ингибиторы ФНО) и у которых нет повышенного риска ВТЭ, СНССЯ и злокачественных новообразований (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), можно рассмотреть возможность назначения тофацитиниба в дозе 10 мг перорально два раза в день. Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии следует применять в течение как можно более короткого периода времени. Следует применять наиболее низкую эффективную дозу, необходимую для поддержания ответа. Пациентам, ответившим на лечение тофацитинибом, можно уменьшить дозу и (или) прекратить применение кортикостероидов в соответствии со стандартом терапии. Повторный курс лечения при ЯК В случае перерыва в лечении можно рассмотреть возможность возобновления лечения тофацитинибом. В случае потери ответа можно рассмотреть возможность повторной индукционной терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях период перерыва в лечении продолжался до 1 года. Эффективность может быть восстановлена после 8 недель терапии с применением дозы 10 мг два раза в сутки. Временное прекращение применения препарата и его отмена В случае возникновения серьезной инфекции, лечение препаратом Ксельжанс® необходимо приостановить до тех пор, пока не будет установлен контроль над инфекцией. При дозозависимых отклонениях лабораторных параметров, в том числе лимфопении, нейтропении и анемии, может понадобиться временное прекращение применения препарата. Рекомендации по временному прекращению применения препарата или его отмене, указанные в таблицах 1, 2 и 3 ниже, основаны на тяжести отклонений от нормы результатов лабораторных показателей. Начинать терапию препаратом у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) менее 750 клеток/мм3 не рекомендуется. Таблица 1. Низкое абсолютное количество лимфоцитов Низкое абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) Лабораторный показатель (клеток/мм3) — Рекомендации АКЛ больше или равно 750 — Доза должна быть сохранена. АКЛ 500–750 — При стойком (2 определенных подряд значения в пределах этого диапазона при стандартном лабораторном обследовании) уменьшении этого показателя до значений в пределах указанного диапазона дозировку следует уменьшить или прервать прием препарата. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, следует уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг два раза в сутки. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки, прием препарата следует прервать. Если АКЛ составляет более 750, лечение следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями. АКЛ менее 500 — Если эта величина лабораторного показателя подтверждается при повторном анализе в течение 7 дней, применение препарата должно быть прекращено. Начинать терапию препаратом у взрослых пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм3 не рекомендуется. Начинать терапию препаратом у детей с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1200 клеток/мм3 не рекомендуется. Таблица 2. Низкое абсолютное количество нейтрофилов Низкое абсолютное количество нейтрофилов (АКН) Лабораторный показатель (клеток/мм3) — Рекомендации АКН больше 1000 — Доза должна быть сохранена. АКН 500–1000 — При стойком (2 определенных подряд значения в пределах этого диапазона при стандартном лабораторном обследовании) уменьшении этого показателя до значений в пределах указанного диапазона дозировку следует уменьшить или прервать прием препарата. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, следует уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг два раза в сутки. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки, прием препарата следует прервать. Если АКН составляет более 1000, применение препарата следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями. АКН менее 500 — Если эта величина лабораторного показателя подтверждается при повторном анализе в течение 7 дней, применение препарата должно быть прекращено. Начинать терапию препаратом у взрослых пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл не рекомендуется. Начинать терапию препаратом у детей с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл не рекомендуется. Таблица 3. Низкий уровень гемоглобина Низкий уровень гемоглобина Лабораторный показатель (г/дл) — Рекомендации Снижение не более чем на 2 г/дл или уровень не менее 9,0 г/дл — Доза должна быть сохранена. Снижение более чем на 2 г/дл или уровень менее 8,0 г/дл (подтверждено повторным анализом) — Применение препарата должно быть приостановлено до нормализации уровня гемоглобина. Особые группы пациентов Дети Полиартикулярный ЮИА и ювенильный ПсА (пациенты детского возраста от 2 до 18 лет) Тофацитиниб может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с МТТ. Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 2 лет и старше основана на следующих весовых категориях: Таблица 4: Доза тофацитиниба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и ювенильным ПсА в возрасте двух лет и старше Масса тела (кг) — Режим дозирования 10 - < 20 — 3.2 мг (3.2 мл раствора для приема внутрь) два раза в сутки 20 - < 40 — 4 мг (4 мл раствора для приема внутрь) два раза в сутки ≥ 40 — 5 мг (5 мл раствора для приема внутрь или таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг) два раза в сутки Пациенты с массой тела ≥ 40 кг, получавшие тофацитиниб в форме раствора для приема внутрь 5 мл два раза в сутки, могут быть переведены на тофацитиниб в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки. Пациенты с массой тела < 40 кг не могут быть переведены с тофацитиниба в форме раствора для приема внутрь на другую форму. Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней степенью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточности (включая пациентов, находящихся на гемодиализе), доза препарата должна быть снижена до 5 мг один раз в сутки. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности должны продолжать получать сниженную дозу 5 мг один раз в сутки, когда показанная доза при нормальной функции почек составляет 5 мг два раза в сутки, а также доза препарата должна быть снижена до 5 мг два раза в сутки, если рекомендованная доза при нормальной функции почек составляет 10 мг два раза в сутки. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности должны продолжать получать сниженную дозу препарата даже после гемодиализа. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд — Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд — Пью) доза препарата должна быть снижена до 5 мг один раз в сутки, когда показанная доза при нормальной функции печени составляет 5 мг два раза в сутки. Также у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд — Пью) доза препарата должна быть снижена до 5 мг два раза в сутки, когда показанная доза при нормальной функции печени составляет 10 мг два раза в сутки. Препарат Ксельжанс® не должен применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд — Пью). Лекарственные взаимодействия У пациентов, получающих сильные ингибиторы цитохрома (CYP) P450 3A4 (например, кетоконазол), и у пациентов, получающих один или более сопутствующих лекарственных препаратов, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Ксельжанс® должна быть снижена вдвое, следующим образом: • Пациентам, получающим дозу 5 мг два раза в сутки, следует уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки (взрослые пациенты и дети). • Пациентам, получающим дозу 10 мг два раза в сутки, следует уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг два раза в сутки (взрослые пациенты). Только у пациентов детского возраста: Имеющиеся данные позволяют предположить, что клиническое улучшение наблюдается в течение 18 недель после начала лечения препаратом Ксельжанс®. Если у пациента не наблюдается клинических улучшений в течение этого периода, следует тщательно рассмотреть вопрос о продолжении терапии. Прекращение приема при АС Имеющиеся данные позволяют предположить, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала лечения препаратом Ксельжанс®. Следует тщательно обдумать целесообразность продолжения лечения пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения в течение этого периода времени. Метод и путь введения • Препарат Ксельжанс® предназначен для перорального применения. Препарат Ксельжанс® принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Пациенты с трудностями при глотании могут разламывать таблетки и запивать водой. Частота применения с указанием времени приема • Старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день (одна таблетка утром и одна таблетка вечером). • Таблетки препарата Ксельжанс® можно разламывать и принимать, запивая водой. • Врач может уменьшить дозу препарата, если у Вас есть проблемы с печенью или почками или если Вы принимаете некоторые другие лекарственные препараты. Врач также может приостановить или полностью отменить лечение, если анализы крови показывают уменьшение количества лейкоцитов или эритроцитов. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропуск приема пропущенной таблетки. Примите следующую таблетку в обычное время и продолжайте лечение как и прежде. Указание на наличие риска симптомов отмены Вам не следует прекращать прием препарата Ксельжанс® без консультации с лечащим врачом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • активный туберкулез (ТБ), серьезные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции • тяжелая степень печеночной недостаточности • беременность и период лактации • наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции • детский и подростковый возраст (только для дозировки 10 мг)

• Данный препарат, как и все другие лекарственные средства, может вызывать нежелательные реакции хотя и не у всех пациентов. • Некоторые из них могут быть серьезными и требовать медицинской помощи. • Нежелательные реакции у пациентов с полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита и ювенильного псориатического артрита соответствовали побочным эффектам, наблюдаемым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, за исключением некоторых инфекций (грипп, фарингит, синусит, вирусная инфекция) и желудочно-кишечных или общих расстройств (боль в животе, тошнота, рвота, лихорадка, головная боль, кашель), которые чаще встречались у детей с идиопатическим ювенильным артритом. Возможные серьезные нежелательные реакции В редких случаях инфекции могут угрожать жизни. Также сообщалось о раке легких, лейкозе и сердечном приступе. При возникновении любой из указанных ниже серьезных нежелательных реакций, Вам следует немедленно сообщить об этом врачу. Часто • пневмония • грипп • опоясывающий герпес • инфекция мочевыводящих путей • синусит • бронхит • назофарингит • фарингит • лимфопения • анемия • головная боль • артериальная гипертензия • кашель • боль в животе • рвота • диарея • тошнота • гастрит • диспепсия • сыпь • акне • артралгия • периферический отек • повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Нечасто • туберкулез • дивертикулит • пиелонефрит • воспаление подкожно-жировой клетчатки • простой герпес • вирусный гастроэнтерит • вирусная инфекция • рак легких • немеланомный рак кожи • лейкопения • нейтропения • дислипидемия • гиперлипидемия • обезвоживание • бессонница • парестезия • инфаркт миокарда • венозная тромбоэмболия** • одышка • заложенность придаточных пазух носа • жировой гепатоз • повышение уровня печеночных ферментов • повышение уровня трансаминаз • повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы • эритема • зуд • опухание суставов • тендинит • пирексия • повышенная утомляемость • повышение уровня креатинина в крови • повышение уровня холестерина в крови • повышение уровня липопротеинов низкой плотности • увеличение массы тела • растяжение связок • растяжение мышцы Редко • сепсис • уросепсис • диссеминированный туберкулез • бактериемия • пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii • пневмококковая пневмония • бактериальная пневмония • цитомегаловирусная инфекция • бактериальный артрит • лимфома • отклонение от нормы биохимических показателей функции печени • скелетно-мышечная боль Очень редко • туберкулез центральной нервной системы • менингит криптококковый • некротизирующий фасциит • энцефалит • стафилококковая бактериемия • инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium • атипичная микобактериальная инфекция Частота неизвестна • реакция гиперчувствительности* • ангионевротический отек* • крапивница* * Данные, полученные от спонтанных сообщений. ** Венозная тромбоэмболия включает ТЭЛА, ТГВ и венозный тромбоз сетчатки. • В целом, при монотерапии препаратом Ксельжанс® наблюдалось меньше побочных эффектов, чем при применении в комбинации с метотрексатом при ревматоидном артрите. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

• Если Вы приняли больше таблеток, чем необходимо, немедленно сообщите об этом врачу. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на наличие признаков и симптомов нежелательных реакций. Специфического антидота для лечения передозировки препарата Ксельжанс® нет. Следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернативных методов лечения у пациентов: - в возрасте 65 лет и старше; - с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациентов-курильщиков в течение длительного периода в настоящее время или в прошлом); - с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, злокачественная опухоль в настоящее время или в анамнезе) Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше Принимая во внимание повышенный риск серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти по любой причине при приеме препарата Ксельжанс® у пациентов в возрасте 65 лет и старше, этим пациентам следует применять препарат Ксельжанс® только при отсутствии подходящих альтернативных методов лечения. Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами Применение препарата Ксельжанс® не изучалось и поэтому его использования следует избегать в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)-1R, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммуносупрессанты, например азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим повышением риска развития инфекции. При применении препарата Ксельжанс® в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении препарата Ксельжанс® в виде монотерапии. Применение препарата Ксельжанс® в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 типа не изучалось. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) У пациентов, принимавших препарат Ксельжанс®, наблюдались серьезные явления ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые в некоторых случаях имели летальный исход, а также тромбоза глубоких вен (ТГВ). У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет или старше по меньшей мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось дозозависимое повышение риска ВТЭ при применении препарата Ксельжанс® по сравнению с применением ингибиторов ФНО. По результатам дополнительного углубленного анализа у пациентов с известными факторами риска ВТЭ случаи последующей ВТЭ наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение тофацитинибом, у которых через 12 месяцев лечения уровень D-димера был ≥ 2 × верхняя граница нормы (ВГН), чем у пациентов, у которых уровень D-димера был < 2 × ВГН; это не было очевидно у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО. Интерпретация ограничена малым числом явлений ВТЭ и ограниченной доступностью анализа на D-димер (анализ выполнялся только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЭ, средние уровни D-димера были значительно снижены через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения. Однако уровни D-димера ≥ 2 × ВГН через 12 месяцев наблюдались приблизительно у 30 % пациентов без последующих явлений ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность анализа на D-димер. Применение препарата Ксельжанс® в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии не рекомендуется для пациентов с ЯК, у которых есть известные факторы риска ВТЭ, СНССЯ и злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда отсутствуют подходящие альтернативные методы лечения. У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований (см. также подразделы «Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (включая инфаркт миокарда)» и «Злокачественные новообразования и лимфопролиферативное заболевание») Ксельжанс® следует применять только при отсутствии подходящих альтернативных методов лечения. У пациентов с факторами риска развития ВТЭ, за исключением факторов риска развития СНССЯ или злокачественных новообразований, препарат Ксельжанс® следует применять с осторожностью. Факторы риска ВТЭ, за исключением факторов риска СНССЯ или злокачественных новообразований, включают наличие ВТЭ в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство у пациентов, иммобилизацию, применение комбинированных гормональных контрацептивов или гормонозаместительной терапии, наследственное нарушение свертываемости крови. В течение терапии препаратом Ксельжанс® следует периодически проводить повторную оценку состояния пациентов для анализа изменения риска ВТЭ. Для пациентов с РА с известными факторами риска ВТЭ следует рассмотреть возможность определения уровней D-димера после приблизительно 12 месяцев лечения. Если результат анализа на D-димер составлял ≥ 2 × ВГН, следует убедиться в том, что клиническая польза превышает риски до принятия решения о продолжении лечения препаратом Ксельжанс®. Необходимо незамедлительно провести обследование пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и прекратить применение препарата Ксельжанс® у пациентов с подозрением на ВТЭ независимо от дозы или показания к применению. Венозный тромбоз сетчатки (ВТС) Сообщалось о случаях венозного тромбоза сетчатки (ВТС) у пациентов, получавших тофацитиниб. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления симптомов, указывающих на ВТС. Серьезные инфекции У пациентов, получавших препарат Ксельжанс®, сообщалось о серьезных и иногда об инфекциях со смертельным исходом, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными микроорганизмами. Риск возникновения оппортунистических инфекций выше у пациентов, проживающих в регионах Азии. Пациенты с ревматоидным артритом, принимающие глюкокортикостероиды, могут иметь предрасположенность к инфекциям. Не следует начинать применение препарата Ксельжанс® у пациентов с активной инфекцией, включая локализованные инфекции. Перед назначением препарата Ксельжанс® следует оценить риски и пользу его применения у пациентов: •с рецидивирующей инфекцией; •с серьезной или оппортунистической инфекцией в анамнезе; •проживавших или путешествовавших в регионах, эндемичных по микозам; •с сопутствующими патологическими состояниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекции. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции в ходе лечения препаратом Ксельжанс® и после его завершения. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, лечение препаратом Ксельжанс® следует приостановить. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения препаратом Ксельжанс®, должен пройти немедленное и полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антибактериальную терапию, а за пациентом необходимо вести тщательное наблюдение. Поскольку у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в общем наблюдается повышенная частота инфекций, при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Лечение препаратом Ксельжанс® пациентов в возрасте 65 лет и старше следует рассматривать только в случае отсутствия подходящих альтернативных методов терапии. Риск развития инфекции может повышаться с увеличением степени лимфопении, при оценке индивидуального риска развития инфекции у пациента следует уделять внимание количеству лимфоцитов. Критерии отмены и мониторинга лимфопении обсуждаются в разделе «Режим дозирования». Туберкулез Перед назначением препарата Ксельжанс® следует оценить риски и пользу его применения у пациентов: •с туберкулезом в анамнезе; •проживавших или путешествовавших в регионы, эндемичные по туберкулезу. До начала и во время терапии препаратом Ксельжанс® следует оценить состояние пациента и провести обследование на латентную или активную инфекцию в соответствии с применимыми рекомендациями. Пациентам с латентным туберкулезом с положительным результатом обследования на эту инфекцию, следует пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии до начала лечения препаратом Ксельжанс®. Также до начала применения препарата Ксельжанс® следует рассмотреть вопрос о проведении противотуберкулезной терапии у пациентов с отрицательным результатом обследования на туберкулез, но с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых адекватный курс лечения не может быть подтвержден, а также у пациентов с отрицательным результатом обследования на туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы облегчить принятие решения о том, целесообразно ли начинать противотуберкулезное лечение у конкретного пациента. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, в том числе пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез перед началом терапии. Реактивация вируса У пациентов, получавших препарат Ксельжанс®, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса). Частота возникновения опоясывающего герпеса, по всей видимости, повышена: • У пациентов азиатского происхождения • У пациентов с количеством лимфоцитов (АКЛ) менее 1000 клеток/мм3 • У пациентов с длительно-текущим РА, ранее получавших лечение одним или несколькими биологическими БПРП • У пациентов, получавших 10 мг два раза в сутки Влияние препарата Ксельжанс® на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Перед началом терапии препаратом Ксельжанс® должен проводиться скрининг на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (включая инфаркт миокарда) У пациентов, принимавших препарат Ксельжанс®, наблюдались серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СНССЯ). У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет или старше, имевших не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась повышенная частота возникновения инфарктов миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО). Пациентам в возрасте 65 лет и старше, которые курят в настоящее время или в прошлом курили в течение длительного периода, а также с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими сердечно-сосудистыми факторами риска, препарат Ксельжанс® следует применять только при отсутствии подходящих альтернативных методов лечения. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативное заболевание Препарат Ксельжанс® может влиять на защиту организма от злокачественных новообразований. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет или старше, имевших не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, при применении препарата Ксельжанс® по сравнению с ингибиторами ФНО наблюдалась повышенная частота злокачественных новообразований, в частности немеланомного рака кожи (НМРК), рака легких и лимфомы. Также наблюдались НМРК, рак легких и лимфома у пациентов, получавших препарат Ксельжанс®. У пациентов, получавших препарат Ксельжанс® наблюдались другие злокачественные новообразования, включая, помимо прочего, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом курили в течение длительного периода, а также пациентов с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, текущая злокачественная опухоль или история злокачественных новообразований, кроме успешно пролеченного немеланомного рака кожи), препарат Ксельжанс® следует применять только в том случае, если альтернативный вариант лечения не доступен. Всем пациентам, особенно пациентам с повышенным риском возникновения рака кожи, рекомендуется периодически проводить обследование кожи. Интерстициальная болезнь легких Также рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с наличием в анамнезе хронического заболевания легких, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям. Случаи интерстициальной болезни легких (некоторые из которых были с летальным исходом) были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Ксельжанс®, хотя роль ингибирования янус-киназы (JAK) в развитии этих явлений неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА подвержены более высокому риску развития интерстициальной болезни легких, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Перфорация желудочно-кишечного тракта Препарат Ксельжанс® следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами и (или) нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами). Пациентов, у которых отмечаются впервые возникшие абдоминальные признаки и симптомы, следует немедленно обследовать для раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта. Переломы У пациентов, получавших лечение препаратом Ксельжанс®, были зарегистрированы переломы. Препарат Ксельжанс® следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска переломов, например, пожилым пациентам, женщинам и пациентам, получающим кортикостероиды, независимо от показания и режима дозирования. Печеночные ферменты При лечении препаратом Ксельжанс® у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов. Следует с особым вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Ксельжанс® у пациентов с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как МТТ. После начала лечения, для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени, рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночных ферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение препаратом Ксельжанс® следует приостановить до исключения этого диагноза. Гиперчувствительность Сообщалось о случаях развития реакции гиперчувствительности в связи с применением препарата Ксельжанс®. Наблюдались такие аллергические реакции как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. В случае возникновения серьезных аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить применение препарата Ксельжанс®. Параметры лабораторных анализов Лимфоциты При применении препарата Ксельжанс® наблюдалась более высокая частота возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Снижение количества лимфоцитов до уровня менее 750 клеток/мм3 было связано с повышением частоты возникновения серьезных инфекций. У пациентов с подтвержденным количеством лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 начинать или продолжать терапию препаратом Ксельжанс® не рекомендуется. Следует контролировать количество лимфоцитов на исходном уровне и затем каждые 3 месяца. Рекомендации по изменению дозы на основании количества лимфоцитов см. в разделе «Режим дозирования». Нейтрофилы При лечении препаратом Ксельжанс® наблюдалась более высокая частота возникновения нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. У взрослых пациентов с подтвержденным АКН менее 1000 клеток/мм3 и у детей с подтвержденным АКН менее 1200 клеток/мм3 начинать терапию препаратом Ксельжанс® не рекомендуется. АКН следует контролировать на исходном уровне, по прошествии 4–8 недель лечения и затем каждые 3 месяца. Рекомендации по изменению дозы в зависимости от АКН см. в разделе «Режим дозирования». Гемоглобин При лечении препаратом Ксельжанс® наблюдалась более высокая частота снижения уровня гемоглобина. Начинать терапию препаратом Ксельжанс® у взрослых пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и у детей с уровнем гемоглобина менее 10 г/дл не рекомендуется. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, по прошествии 4–8 недель лечения и затем каждые 3 месяца. Рекомендации по изменению дозы на основании уровня гемоглобина cм. в разделе «Режим дозирования». Мониторинг уровня липидов При лечении препаратом Ксельжанс® наблюдалось повышение уровней липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальное влияние на эти показатели обычно наблюдалось через 6 недель. Оценку липидных показателей следует проводить приблизительно через 8 недель после начала лечения препаратом Ксельжанс®. Лечение пациентов необходимо проводить в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, связанные с приемом препарата Ксельжанс®, могут быть снижены до уровней до начала лечения посредством терапии статинами. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение от диабета Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии препаратом Ксельжанс® у пациентов, получавших препараты для лечения диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться корректировка дозы противодиабетического препарата. Вакцинация До начала терапии препаратом Ксельжанс® рекомендуется выполнить все необходимые прививки в соответствии с действующими рекомендациями по проведению профилактической вакцинации всем пациентам, особенно пациентам с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА. Вакцинация живыми вакцинами одновременно с применением препарата Ксельжанс® не рекомендуется. При принятии решения о применении живых вакцин до начала лечения препаратом Ксельжанс®, следует учитывать ранее существующую иммуносупрессию у конкретного пациента. Проведение профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Следует с особым вниманием подходить к пациентам с длительно текущим РА, получавшим ранее лечение двумя или несколькими биологическим БПРП. При необходимости применения живой вакцины против опоясывающего герпеса ее следует вводить только пациентам с наличием в анамнезе ветряной оспы или пациентам с наличием антител к вирусу ветряной оспы (VZV). Если сведения о наличии ветряной оспы в анамнезе считаются сомнительными или ненадежными, рекомендуется выполнить анализ на антитела к VZV. Вакцинация живыми вакцинами должна выполняться по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительнее за 4 недели, до начала лечения препаратом Ксельжанс® в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации, касающимися применения иммуномодулирующих лекарственных препаратов. Данные о вторичной передаче инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим лечение препаратом Ксельжанс®, отсутствуют. Специальные предупреждения • Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас появятся признаки и симптомы сердечного приступа, включая сильную боль или чувство стеснения в груди (которые могут распространяться на руки, челюсть, шею, спину), одышку, холодный пот, предобморочное состояние или внезапное головокружение. Были сообщения о пациентах, получавших препарат Ксельжанс®, у которых развивались проблемы с сердцем, включая сердечный приступ. Ваш врач оценит риск развития проблем с сердцем и определит, подходит ли Вам препарат Ксельжанс®. • Если Вы, Ваш партнер или человек, ухаживающий за Вами, заметите новое появление или ухудшение неврологических симптомов, включая общую мышечную слабость, нарушение зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания, а также изменения личности, немедленно обратитесь к врачу, поскольку это могут быть симптомы очень редкой, серьезной инфекции головного мозга, называемой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). • Пациенты пожилого возраста • У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота возникновения инфекций является более высокой, некоторые из них могут быть серьезными. При возникновении каких-либо признаков или симптомов инфекции сообщите об этом врачу как можно скорее. • Пациенты в возрасте 65 лет и старше могут подвергаться повышенному риску развития инфекций, сердечного приступа и некоторых видов рака. Ваш врач может решить, что препарат Ксельжанс® Вам не подходит. • Пациенты азиатского происхождения • У японцев и корейцев частота возникновения опоясывающего герпеса является более высокой. При возникновении болезненных пузырей на коже сообщите об этом врачу. • У Вас также может быть повышен риск некоторых проблем со стороны легких. При возникновении трудностей с дыханием сообщите об этом врачу. • Препарат Ксельжанс® содержит лактозу • Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат Ксельжанс® содержит натрий • Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в педиатрии • Безопасность и эффективность препарата Ксельжанс® у детей младше 2 лет еще не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами • Препарат Ксельжанс® не оказывает влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами или влияет на нее в незначительной степени.

• В качестве меры предосторожности применение препарата Ксельжанс® во время беременности не рекомендуется. • Способность препарата Ксельжанс® проникать в женское грудное молоко не установлена. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. В качестве меры предосторожности применение препарата Ксельжанс® во время кормления грудью не рекомендуется. • Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин • Женщинам детородного возраста, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Ксельжанс® и в течение по крайней мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику (ФК) препарата Ксельжанс® В связи с тем, что препарат Ксельжанс® метаболизируется CYP3A4, существует вероятность его взаимодействия с препаратами, ингибирующими или индуцирующими активность CYP3A4. Уровень воздействия препарата Ксельжанс® повышается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или при одновременном применении с одним или несколькими препаратами, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом). Уровень воздействия препарата Ксельжанс® уменьшается при его одновременном применении с сильными индукторами CYP (например, рифампицином). Маловероятно, что ингибиторы только CYP2C19 или P-гликопротеина существенно изменят фармакокинетику препарата Ксельжанс®. Одновременное применение препарата Ксельжанс® с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4 и сильный ингибитор CYP2C19), такролимусом (слабый ингибитор CYP3A4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP3A4) приводило к повышению значения AUC препарата Ксельжанс®, тогда как его одновременное применение с рифампицином (сильный индуктор CYP) приводило к снижению значения AUC препарата Ксельжанс®. Одновременное применение препарата Ксельжанс® с сильными индукторами CYP (например, рифампицином) может приводить к потере или снижению клинического ответа на лечение. Одновременное применение препарата Ксельжанс® и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется. При одновременном применении препарата Ксельжанс® с кетоконазолом и флуконазолом наблюдалось повышение значения Cmax препарата Ксельжанс®, тогда как при совместном применении с такролимусом, циклоспорином и рифампицином наблюдалось снижение его значения Cmax. Совместное применение препарата Ксельжанс® с МТТ в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на фармакокинетику препарата Ксельжанс® у пациентов с РА. Влияние препарата Ксельжанс® на фармакокинетику других лекарственных препаратов Препарат Ксельжанс® при совместном применении с пероральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел и этинилэстрадиол, не изменял их фармакокинетику у женщин. У пациентов с РА совместное применение препарата Ксельжанс® с МТТ в дозе 15–25 мг один раз в неделю приводило к снижению значений AUC и Cmax МТТ на 10 % и 13 % соответственно. Степень снижения воздействия МТТ не требует изменения индивидуально подобранной дозы этого препарата.

Срок хранения 4 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 ºС. • Хранить препарат в недоступном для детей месте!