Механизм действия
Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Основной метаболит, N-десметил энзалутамид, продемонстрировал in vitro активность, сходную с таковой энзалутамида. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. Энзалутамид не обладает агонистической активностью в отношении андрогенных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов с неэффективной предшествующей терапией доцетакселом у 54 % пациентов, получавших терапию энзалутамидом, и только 1,5 % пациентов, получавших плацебо, было отмечено снижение уровня ПСА, как минимум, на 50 % по сравнению с исходным значением.
В другом клиническом исследовании III фазы (PREVAIL) у ранее не получавших химиотерапию пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 78,0 % и 3,5 % соответственно (разница = 74,5 %, р< 0,0001).
В клиническом исследовании II фазы (TERRAIN) с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 82,1 % и 20,9 % соответственно (разница = 61,2 %, р< 0,0001).
В несравнительном исследовании (9785CL0410) при участии пациентов, ранее получавших терапию абиратероном (и преднизоном), по крайней мере, в течение 24 недель, у 22,4 % было отмечено снижение уровня ПСА на ≥50 % по сравнению с исходным значением. В зависимости от наличия в анамнезе химиотерапии доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥50 % составила 22,1 % и 23,2 % в группах пациентов с отсутствием в анамнезе химиотерапии и с наличием в анамнезе химиотерапии соответственно.
В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим КРРПЖ, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 82,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50,0 %, р< 0,0001).
В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница = 73,9 %, р< 0,0001).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], в которых приняли участие пациенты с прогрессирующим раком предстательной железы с отсутствием эффекта антиандрогенной терапии [аналогами РФЛГ или после двусторонней орхиэктомии]. В исследование PREVAIL были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию, в то время как в исследование AFFIRM были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел; в исследование PROSPER были включены пациенты с неметастатическим КРРПЖ. Эффективность у пациентов с с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП) была также установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы [MDV3100-13 (EMBARK)] была подтверждена эффективность у пациентов с нмГЧРПЖ с БХР высокого риска. Всем пациентам была продолжена терапия аналогом РФЛГ, или ранее была проведена двусторонняя орхиэктомия, если не указано иное. В группе активной терапии пациенты получали внутрь препарат Кстанди в дозе 160 мг один раз в сутки. В пяти клинических исследованиях (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM and PREVAIL), пациенты получали плацебо в контрольной группе, и пациентам было разрешено, но не требовалось применять преднизолон.
Сами по себе изменения сывороточной концентрации ПСА не всегда являются прогностическим фактором клинической эффективности. Поэтому в пяти исследованиях пациентам было рекомендовано продолжать исследуемую терапию до появления критериев приостановления или прекращения терапии, которые указаны ниже для каждого исследования.
Исследование MDV3100-13 (EMBARK) (пациенты с неметастатическим ГЧРПЖ с БХР высокого риска)
В исследование EMBARK были включены 1068 пациентов с нмГЧРПЖ с БХР высокого риска, которые были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки одновременно с АДТ (N = 355), на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки в режиме монотерапии по открытой схеме (N = 355) или на прием плацебо внутрь один раз в сутки одновременно с АДТ (N = 358) (в качестве АДТ использовался лейпролид). Все пациенты проходили предшествующее радикальное лечение — радикальную простатэктомию, или лучевую терапию (включая брахитерапию), или оба данных вида терапии с целью излечения. Пациенты должны были иметь неметастатическое заболевание, подтвержденное слепой независимой централизованной оценкой (BICR), и биохимический рецидив высокого риска (определен как время удвоения ПСА ≤ 9 месяцев). Пациенты также должны были иметь концентрацию ПСА ≥ 1 нг/мл в том случае, если ранее им выполнялась радикальная простатэктомия (в сочетании с лучевой терапией или без нее) в качестве первичного лечения по поводу рака предстательной железы, или концентрацию ПСА не менее чем на 2 нг/мл выше минимальной концентрации в том случае, если ранее им проводилась только лучевая терапия. К участию в исследовании не допускались пациенты, которым была выполнена предшествующая простатэктомия и которые являлись подходящими кандидатами для проведения спасительной лучевой терапии согласно оценке исследователя.
Пациенты были стратифицированы по уровню ПСА на момент скрининга (≤ 10 нг/мл и > 10 нг/мл), времени удвоения ПСА (≤ 3 месяцев и от > 3 месяцев до ≤ 9 месяцев) и предшествующей гормональной терапии (с предшествующей гормональной терапией и без предшествующей гормональной терапии). Для пациентов, у которых уровни ПСА являлись неопределяемыми (< 0,2 нг/мл) на 36-й неделе, лечение было приостановлено на 37-й неделе, а затем возобновлено после повышения ПСА до ≥ 2,0 нг/мл у пациентов, которым ранее была выполнена простатэктомия, или до ≥ 5,0 нг/мл у пациентов, которым простатэктомия ранее не выполнялась. Для пациентов, у которых уровни ПСА были определяемыми на 36-й неделе (≥ 0,2 нг/мл), лечение продолжалось без остановки до достижения критериев полной отмены лечения. Лечение полностью отменялось в том случае, если рентгенологическое прогрессирование было подтверждено посредством централизованной оценки после первоначальной локальной интерпретации.
Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированными между тремя группами лечения. Общая медиана возраста при рандомизации составляла 69 лет (диапазон: 49,0–93,0). Большинство пациентов в общей популяции были пациентами европеоидной расы (83,2%), 7,3% — монголоидной расы, 4,4% — негроидной расы. Медиана времени удвоения ПСА составляла 4,9 месяца. Для 74% пациентов ранее была выполнена радикальная простатэктомия, 75% пациентов ранее проходили лучевую терапию (включая брахитерапию), а для 49% пациентов ранее были проведены оба данных вида терапии. У 32% пациентов оценка по шкале Глисона составляла ≥ 8. На момент включения в исследование оценка функционального статуса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 92% пациентов и 1 для 8% пациентов.
Первичной конечной точкой являлась выживаемость без метастазирования у пациентов, рандомизированных на получение энзалутамида в комбинации с АДТ, по сравнению с пациентами, рандомизированными на получение плацебо в комбинации с АДТ. Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была определена как время от момента рандомизации до рентгенологического прогрессирования или смерти во время исследования, в зависимости от того, что наступило ранее.
К проверенным на множественность вторичным конечным точкам, которые оценивались в исследовании, относились время до увеличения ПСА, время до первого применения противоопухолевой терапии и общая выживаемость. Другой проверенной на множественность вторичной конечной точкой являлась ВБМ у пациентов, рандомизированных на получение энзалутамида в режиме монотерапии, по сравнению с пациентами, рандомизированными на получение плацебо в комбинации с АДТ.
Энзалутамид в комбинации с АДТ и в режиме монотерапии продемонстрировал статистически достоверное улучшение ВБМ по сравнению с плацебо в комбинации с АДТ. Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 2.
Таблица 2. Обобщенная информация об эффективности у пациентов, получавших энзалутамид и АДТ, плацебо и АДТ или энзалутамид в режиме монотерапии в исследовании EMBARK (анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)
Энзалутамид плюс АДТ (N = 355) — Плацебо плюс АДТ (N = 358) — Энзалутамид в режиме монотерапии (N = 355)
Выживаемость без метастазирования1
Количество явлений, %2 — 45 (12,7) — 92 (25,7) — 63 (17,7)
Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Н/д (н/д; н/д) — Н/д (85,1; н/д) — Н/д (н/д; н/д)
Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0,42 (0,30; 0,61) — -- — 0,63 (0,46; 0,87)
P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0,0001 — -- — p = 0,0049
Время до увеличения ПСА6
Количество явлений, %2 — 8 (2,3) — 93 (26,0) — 37 (10,4)
Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Н/д (н/д; н/д) — Н/д (н/д; н/д) — Н/д (н/д; н/д)
Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0,07 (0,03; 0,14) — -- — 0,33 (0,23; 0,49)
P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001
Время до начала новой противоопухолевой терапии
Количество явлений, %7 — 58 (16,3) — 140 (39,1) — 84 (23,7)
Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Н/д (н/д; н/д) — 76,2 (71,3; н/д) — Н/д (н/д; н/д)
Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0,36 (0,26; 0,49) — -- — 0,54 (0,41; 0,71)
P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001
Общая выживаемость8
Количество явлений, % — 33 (9,3) — 55 (15,4) — 42 (11,8)
Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Н/д (н/д; н/д) — Н/д (н/д; н/д) — Н/д (н/д; н/д)
Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0,59 (0,38; 0,91) — -- — 0,78 (0,52; 1,17)
P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p = 0,01539 — -- — p = 0,23049
Н/д = не достигнуто.
• Медиана периода последующего наблюдения составляет 61 месяц.
• Основано на наиболее раннем обусловливающем явлении (рентгенологическое прогрессирование или смерть).
• На основе оценок методом Каплана—Мейера.
• Отношение рисков основано на регрессионной модели Кокса, стратифицированной по уровню ПСА на момент скрининга, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии.
• Двустороннее P-значение основано на логранговом критерии, стратифицированном по уровню ПСА на момент скрининга, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии.
• Основано на увеличении ПСА согласно критериям Рабочей группы по клиническим исследованиям рака предстательной железы 2.
• Основано на первом (после исходного момента времени) применении противоопухолевого препарата для лечения рака предстательной железы.
• Основано на предустановленном промежуточном анализе с датой окончания сбора данных 31 января 2023 г. и медианой периода последующего наблюдения, составляющей 65 месяцев.
• Результат не соответствовал предустановленному двустороннему уровню значимости p ≤ 0,0001.
Плацебо + АДТ:Пациенты в группе рискаПлацебо + АДТ:Пациенты в группе рискаЭнзалутамид + АДТ:Пациенты в группе рискаЭнзалутамид + АДТ:Пациенты в группе рискаСтратифицированный логранговый критерий: p = < 0,0001Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): 0,424 (0,296; 0,607)Стратифицированный логранговый критерий: p = < 0,0001Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): 0,424 (0,296; 0,607)Исследуемое лечениеЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТИсследуемое лечениеЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТВыживаемость без метастазирования (%)Выживаемость без метастазирования (%)МесяцыМесяцыКоличество субъектовКоличество субъектов
Рисунок 1. Кривые Каплана—Мейера выживаемости без метастазирования в группе, получавшей энзалутамид и АДТ, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АДТ, в исследовании EMBARK (анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)
Плацебо + АДТ:Пациенты в группе рискаПлацебо + АДТ:Пациенты в группе рискаПациенты в группе рискаПациенты в группе рискаЭнзалутамид в режиме монотерапии:Энзалутамид в режиме монотерапии:Стратифицированный логранговый критерий: p = 0,0049Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): 0,631 (0,456; 0,871)Стратифицированный логранговый критерий: p = 0,0049Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): 0,631 (0,456; 0,871)Исследуемое лечениеЭнзалутамид в режиме монотерапииПлацебо + АДТИсследуемое лечениеЭнзалутамид в режиме монотерапииПлацебо + АДТВыживаемость без метастазирования (%)Выживаемость без метастазирования (%)МесяцыМесяцыКоличество субъектовКоличество субъектов
Рисунок 2. Кривые Каплана—Мейера выживаемости без метастазирования в группе, получавшей энзалутамид в режиме монотерапии, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АДТ, в исследовании EMBARK (анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)
После начала АДТ (в рамках схемы «энзалутамид плюс АДТ» или «плацебо плюс АДТ») уровни тестостерона резко снизились до кастрационных и оставались низкими до прерывания лечения на 37-й неделе. После данного прерывания уровни тестостерона постепенно увеличились до уровней, близких к исходным. После возобновления лечения они снова снизились до кастрационных уровней. В группе пациентов, получавших энзалутамид в режиме монотерапии, уровни тестостерона увеличились после начала лечения и вернулись к практически исходным уровням после прерывания лечения. После возобновления лечения энзалутамидом они снова увеличились.
9785-CL-0335 (ARCHES) исследование (пациенты с метастатическим ГЧРПЖ)
В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП), рандомизированных 1: 1 для лечения энзалутамидом плюс ADT или плацебо плюс ADT (ADT определяется как аналог LHRH или двусторонняя орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 574) или плацебо (N = 576).
Подходили пациенты с метастатическим раком простаты, подтвержденным положительным результатом сканирования костей (для костного заболевания) или метастатическими поражениями на компьютерной томографии или МРТ (для мягких тканей). Пациенты, у которых заболевание ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, не включались в исследование. Пациентам было разрешено пройти до 6 циклов терапии доцетакселом с последним введением лечения, завершенным в течение 2 месяцев с 1-го дня, и без признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Исключались пациенты с известными или предполагаемыми метастазами в головной мозг или активным лептоменингеальным заболеванием, или с припадками в анамнезе или любыми факторами, способствующими припадку.
Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст при рандомизации составлял 70 лет в обеих группах лечения. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5%); 13,5% были азиатами и 1,4% - черными. На момент включения в исследование оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 78% пациентов и 1 для 22% пациентов. Пациенты были разделены на группы с низким и высоким уровнем заболевания и предшествующей терапией доцетакселом по поводу рака простаты. Тридцать семь процентов пациентов имели низкий уровень заболевания, а 63% пациентов имели высокий уровень заболевания. 82% пациентов не получали ранее терапию доцетакселом, 2% получали 1-5 циклов и 16% получали 6 предыдущих циклов. Одновременное лечение доцетакселом не разрешалось.
Рентгенографическая выживаемость без прогрессирования (rPFS), основанная на независимом центральном обзоре, была первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первого объективного свидетельства радиографического прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине с момента рандомизации до 24 недель с момента рандомизации). прекращение приема исследуемого препарата), в зависимости от того, что произошло раньше.
Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска события rPFS на 61% по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95% ДИ: 0,30, 0,50); р <0,0001]. Стабильные результаты rPFS наблюдались у пациентов с высоким или низким уровнем заболевания, а также у пациентов с предшествующей терапией доцетакселом и без нее. Среднее время до события rPFS не было достигнуто в группе энзалутамида и составило 19,0 месяцев (95% ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо.
Таблица 3. Сводная информация об эффективности у пациентов, получавших энзалутамид или плацебо в исследовании ARCHES (анализ намерения лечить)
Энзалутамид плюс АДТ (N= 574) — Плацебо плюс АДТ(N= 576)
Рентгенологическое выживание без прогрессирования
Количество явлений (%) — 91 (15.9) — 201 (34.9)
Медиана, в месяцах (95% ДИ)1 — NR — 19.0 (16,6, 22,2)
Соотношение рисков (95% ДИ) 2 — 0.39 (0.30, 0.50)
P-значение2 — р > 0.0001
NR = не достигнуто
1. Рассчитано с использованием метода Брукмейера и Кроули.
2. Стратификация по объему заболевания (низкий или высокий) и предшествующему применению доцетаксела (да или нет)
Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера rPFS в исследовании ARCHES (анализ лечения)
Ключевыми вторичными конечными точками эффективности, оцененными в исследовании, были время до прогрессирования ПСА, время до начала новой противоопухолевой терапии, неопределяемый уровень ПСА (снижение до <0,2 мкг / л) и частота объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого обзора). Статистически значимые улучшения у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с плацебо были продемонстрированы для всех этих вторичных конечных точек.
Еще одной ключевой вторичной конечной точкой эффективности, которую оценивали в исследовании, была общая выживаемость. В момент предварительно указанного итогового анализа в отношении общей выживаемости, проведенного при фиксировании 356 летальных исходов, в группе, рандомизированной для получения энзалутамида, отмечалось статистически значимое снижение риска наступления смерти на 34% по сравнению с группой, рандомизированной для получения плацебо [ОР = 0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Медиана времени для общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения. Оценочная медиана времени последующего наблюдения для всех пациентов составляла 44, 6 месяца (см. рисунок 4).
Выживаемость (%)Выживаемость (%)Количество пациентовКоличество пациентовСтратифицированный логранговый критерий: < 0,0001Отношение рисков (95% ДИ) = 0,66 (0,53, 0,81)Стратифицированный логранговый критерий: < 0,0001Отношение рисков (95% ДИ) = 0,66 (0,53, 0,81)ЛечениеЛечениеПациенты в группе рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты в группе рискаЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоМесяцыМесяцы
Рисунок 4: Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании ARCHES (анализ всех включенных пациентов)
Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ)
В исследование PROSPER был включен 1401 пациент с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, который продолжил антиандрогенную терапию (ААТ; применение аналога РФЛГ или предшествующая двухсторонняя орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании требовались время удваивания уровня ПСА ≤10 месяцев, уровень ПСА ≥2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованно проведенной независимой слепой оценке (ЦНСО).
В исследовании было разрешено принимать участие пациентам с сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, вызывающие снижение судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или ранее получавшие некоторые препараты по поводу рака предстательной железы (т.е., химиотерапию, кетоконазол, абиратерона ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид).
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удваивания уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ВУПСА) (<6 месяцев или ≥6 месяцев) и применения препаратов, воздействующих на кости (да или нет).
Демографические и исходные характеристики были сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составила 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (около 71 %) в исследовании были европеоидной расы; 16 % - монголоидной расы, 2 % - негроидной расы. У восьмидесяти одного процента (81 %) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, и у 19 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 1.
Выживаемость без метастазирования (ВБМ) являлась первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или смерти в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие имело место первым. Основные вторичные конечные точки, оцениваемые в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии. См. результаты ниже (Таблица 4).
При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически значимое снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или смертельного исхода на 71 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95 % ДИ: 0,24 - 0,35), p <0,0001]. Медиана ВБМ составила 36,6 месяцев (95 % ДИ: 33,1 - НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяцев (95 % ДИ: 14,2 - 15,0) в группе плацебо. Сопоставимые результаты по ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, включающих ВУПСА (<6 месяцев или ≥6 месяцев), демографический регион (Северная Америка, Европа, остальные регионы), возраст (<75 лет или ≥75 лет), предшествующее применение препаратов, воздействующих на кости (да или нет) ) (см. рисунок 5).
Таблица 3: Краткое описание результатов оценки эффективности в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Энзалутамид (N = 933) — Плацебо (N = 468)
Первичная конечная точка
Выживаемость без метастазирования
Количество явлений (%) — 219 (23,5) — 228 (48,7)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 36,6 (33,1 - НД) — 14,7 (14,2 - 15,0)
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,29 (0,24 - 0,35)
Значение р3 — p <0,0001
Основные вторичные конечные точки оценки эффективности
Общее выживание4
Количество явлений (%) — 288 (30.9) — 178 (38.0)
Медиана, в месяцах (95 % ДИ)1 — 67.0 (64.0, NR) — 56.3 (54.4, 63.0)
Соотношение рисков (95% ДИ) 2 0.734 (0.608, 0.885)
P-значение3 p = 0,0011
Время до прогрессирования по уровню ПСА
Количество явлений (%) — 208 (22,3) — 324 (69,2)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 37,2 (33,1 - НД) — 3,9 (3,8 - 4,0)
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,07 (0,05 - 0,08)
Значение р3 — p <0,0001
Время до первого применения новой противоопухолевой терапии
Количество явлений (%) — 142 (15,2) — 226 (48,3)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 39,6 (37,7 - НД) — 17,7 (16,2 - 19,7)
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,21 (0,17 - 0,26)
Значение р3 — p <0,0001
НД = не достигнуто.
• На основании расчетов по кривым Каплана-Мейера.
• ОР основано на регрессионной модели Кокса (с лечением в качестве единственной ковариаты), стратифицированной по времени удваивания ПСА и предшествующему или сопутствующему применению препаратов, воздействующих на кости. ОР относительно плацебо с <1 в пользу энзалутамида.
• Значение р основано на стратифицированном лог-ранговом критерии по времени удваивания ПСА (< 6 месяцев, ≥ 6 месяцев) и предшествующему или сопутствующему применению препарата, воздействующего на кости (да, нет).
4. На основе предварительно определенного промежуточного анализа с датой прекращения сбора данных 15 октября 2019 г.
Медиана 36,6 месяцевМедиана 14,7 месяцевМедиана 36,6 месяцевМедиана 14,7 месяцевЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Отношение рисков = 0,2995 % ДИ (0,24 - 0,35), p< 0,0001Отношение рисков = 0,2995 % ДИ (0,24 - 0,35), p< 0,0001МесяцыМесяцыВыживаемость без метастазирования (%)Выживаемость без метастазирования (%)Пациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебо
Рисунок 5: Кривые выживаемости без метастазирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением)
При окончательном анализе общей выживаемости, проведенном при 466 случаях смерти, статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со снижением риска смерти на 26,6% [соотношение рисков ( HR) = 0,734, (95% ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (см. Рисунок 6). Среднее время наблюдения составляло 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо, соответственно. Тридцать три процента пациентов, получавших энзалутамид, и 65% пациентов, получавших плацебо, получали по крайней мере одну последующую противоопухолевую терапию, которая может продлить общую выживаемость.
Рисунок 6: Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании PROSPER (анализ лечения)
Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,07 (95 % ДИ: 0,05 - 0,08), p <0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 37,2 месяцев (95 % ДИ: 33,1 - НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,8, 4,0) в группе плацебо.
Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое замедление времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ОР = 0,21 (95 % ДИ: 0,17 - 0,26), p <0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составила 39,6 месяцев (95 % ДИ: 37,7 - НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяцев (95 % ДИ: 16,2 - 19,7) в группе плацебо (см. Рисунок 7).
МесяцыМесяцыОтношение рисков = 0,2195 % ДИ (0,17 - 0,26), p <0,0001Отношение рисков = 0,2195 % ДИ (0,17 - 0,26), p <0,0001Медиана 39,6 месяцевМедиана 17,7 месяцевМедиана 39,6 месяцевМедиана 17,7 месяцевЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Пациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПротивоопухолевая терапия (%)Противоопухолевая терапия (%)
Рисунок 7: Кривые времени до первого применения новой противоопухолевой терапии, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (ранее не получавшие химиотерапию пациенты с неметастатическим/метастатическим КРРПЖ)
В исследование STRIVE были включены 396 пациентов с неметастатическим или метастатическим КРРПЖ с серологическими или рентгенографическими признаками прогрессирования заболевания, несмотря на первичную антиандрогенную терапию, которые были рандомизированы в группу энзалутамида 160 мг один раз в сутки (N = 198) или бикалутамида 50 мг один раз в сутки (N = 198). ВБП являлась первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первого объективного проявления рентгенографического прогрессирования, прогрессирования по уровню ПСА или смертельного исхода во время исследования. Медиана ВБП составила 19,4 месяцев (95 % ДИ: 16,5 - не достигнуто) в группе энзалутамида и 5,7 месяцев (95 % ДИ: 5,6 - 8,1) в группе бикалутамида [ОР = 0,24 (95 % ДИ: 0,18 - 0,32), p <0,0001]. Во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов отмечалось неизменное превосходство энзалутамида над бикалутамидом с точки зрения ВБП. В подгруппе неметастатического заболевания (N = 139) всего 19 (27,1 %) из 70 пациентов, получавших энзалутамид, и 49 (71,0 %) из 69 пациентов, получавших бикалутамид, имели события ВБП (в общей сложности, 68 событий). Отношение рисков составило 0,24 (95 % ДИ: 0,14 - 0,42), а медиана времени до явлений ВБП не была достигнута в группе энзалутамида в сравнении с 8,6 месяцами в группе бикалутамида (см. Рисунок 8).
МесяцыМесяцыПациенты группы рискаЭнзалутамидБикалутамидПациенты группы рискаЭнзалутамидБикалутамидОтношение рисков = 0,2495 % ДИ (0,18 - 0,32), p <0,0001Отношение рисков = 0,2495 % ДИ (0,18 - 0,32), p <0,0001Медиана 19,4 месяцевМедиана 5,7 месяцевМедиана 19,4 месяцевМедиана 5,7 месяцевЭнзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Выживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%)
Рисунок 8: Кривые выживаемости без прогрессирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании STRIVE (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, с метастатическим КРРПЖ)
В исследование TERRAIN были включены 375 ранее не получавших антиандрогенную терапию и химиотерапию пациентов, которые были рандомизированы на получение энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184) или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП у получавших энзалутамид пациентов составляла 15,7 месяцев в сравнении с 5,8 месяцами у получавших бикалутамид пациентов [ОР = 0,44 (95 % ДИ: 0,34 - 0,57), р <0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена как выживаемость до появления объективных признаков рентгенографического прогрессирования заболевания согласно централизованно проведенной независимой оценке, связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или смертельного исхода по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Во всех заранее определенных подгруппах пациентов был отмечен постоянный положительный эффект в отношении ВБП.
Исследование MDV310003 (PREVAIL) (ранее не получавшие химиотерапию пациенты с метастатическим КРРПЖ)
В общей сложности, 1717 ранее не получавших химиотерапию пациентов с бессимптомным течением или с симптомами заболевания легкой степени тяжести были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 872) или плацебо внутрь один раз в сутки (N = 845). В исследовании было разрешено принимать участие пациентам с заболеванием внутренних органов, пациентам с сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, вызывающие снижение судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными припадками в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, и пациенты с болевым синдромом на фоне рака предстательной железы умеренной или тяжелой степени. Исследуемую терапию продолжали до прогрессирования заболевания (признаки рентгенографического прогрессирования, событие, связанное со скелетом, или клиническое прогрессирование) и начала цитотоксической химиотерапии или терапии исследуемым препаратом, или до развития неприемлемой токсичности.
Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах лечения. Медиана возраста составила 71 год (диапазон 42 93 года), а расовая принадлежность была распределена следующим образом: европеоидная раса - 77 %, монголоидная раса - 10 %, негроидная раса - 2 %, и 11 % - другая или неизвестная раса. У шестидесяти восьми процентов (68 %) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, и у 32 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 1. Исходная оценка боли составила 0 - 1 (бессимптомное течение) у 67 % и 2 - 3 (симптомы легкой степени) у 32 % пациентов при определении с помощью Краткого опросника оценки выраженности болевого синдрома (наиболее сильная боль в течение последних 24 часов по шкале от 0 до 10). На момент включения в исследование примерно у 45 % пациентов было поддающееся измерению заболевание с поражением мягких тканей, и у 12 % пациентов были метастазы во внутренних органах (легких и/или печени).
Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без рентгенографического прогрессирования (рВБП). В дополнение к комбинированным конечным точкам преимущество также оценивали с использованием времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшего общего ответа на терапию со стороны мягких тканей, времени до первого связанного со скелетом события, ответа по ПСА (снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением), времени до прогрессирования по уровню ПСА и времени до ухудшения общей функциональной оценки противоопухолевой терапии рака предстательной железы (FACT-P).
Рентгенографическое прогрессирование было оценено с использованием последовательно проведенных визуализирующих исследований согласно критериям 2-ой рабочей группы по клиническим исследованиям рака предстательной железы (PCWG2) (для поражений костей) и/или Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST версия 1.1) (для поражений мягких тканей). При анализе рВБП была использована централизованно проведенная оценка прогрессирования по результатам рентгенографических исследований.
В промежуточном анализе общей выживаемости после 540 случаев смерти в группе лечения энзалутамидом было продемонстрировано статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с группой плацебо со снижением риска смерти на 29,4 % [ОР = 0,706 (95 % ДИ: 0,60 - 0,84), p <0,0001]. Анализ выживаемости по обновленным данным был проведен после 784 случаев смерти. Результаты этого анализа соответствовали результатам промежуточного анализа (Таблица 5, Рисунок 6). Во время анализа по обновленным данным, 52 % получавших энзалутамид пациентов и 81 % получавших плацебо пациентов получали последующую терапию по поводу метастатического КРРПЖ, которая могла увеличить общую выживаемость.
Окончательный анализ 5-летних данных PREVAIL показал, что статистически значимое увеличение общей выживаемости сохранялось у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с плацебо [HR = 0,835, (95% ДИ: 0,75, 0,93); p-value = 0,0008], несмотря на то, что 28% пациентов переходили с плацебо на энзалутамид. Пятилетняя выживаемость составила 26% в группе энзалутамида по сравнению с 21% в группе плацебо.
Таблица 5: Общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид или плацебо, в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Энзалутамид (N = 872) — Плацебо (N = 845)
Заранее предусмотренный промежуточный анализ
Количество случаев смерти (%) — 241 (27,6 %) — 299 (35,4 %)
Медиана выживаемости, месяцы (95 % ДИ) — 32,4 (30,1 - НД) — 30,2 (28,0 - НД)
Значениер1 — p <0,0001
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,71 (0,60 - 0,84)
Анализ выживаемости по обновленным данным
Количество случаев смерти (%) — 368 (42,2 %) — 416 (49,2 %)
Медиана выживаемости, месяцы (95 % ДИ) — 35,3 (32,2 - НД) — 31,3 (28,8 - 34,2)
Значениер1 — p = 0,0002
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,77 (0,67 - 0,88)
Анализ 5-летней выживаемости
Количество смертей (%) — 689 (79) — 693 (82)
Средняя выживаемость, месяцы (95% ДИ) — 35.5 (33.5, 38.0) — 31.4 (28.9, 33.8)
P-значение1 — р = 0.0008
Коэффициент опасности (95% ДИ)2 — 0.835 (0.75, 0.93)
НД = не достигнуто.
• Значениер получено с помощью нестратифицированного логрангового критерия.
• Отношение рисков получено с помощью нестратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует о большей эффективности энзалутамида.
Пациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоМедиана 35,3 месяцевМедиана 31,3 месяцМедиана 35,3 месяцевМедиана 31,3 месяцМесяцыМесяцыОтношение рисков = 0,7795 % ДИ (0,67 - 0,88), p = 0,0002Отношение рисков = 0,7795 % ДИ (0,67 - 0,88), p = 0,0002Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Выживаемость (%)Выживаемость (%)
Рисунок 9: Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплана-Мейера, на основании результатов анализа 5-летних данных в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Подгруппа — Число пациентов Энзалутамид/ Плацебо — Отношение рисков для смертельного исхода (95 % ДИ)
Все пациенты — 872/845 — 0,77 (0,67 - 0,88)
Оценка общего состояния по шкале ECOG = 0 — 584/585 — 0,80 (0,67 - 0,96)
Оценка общего состояния по шкале ECOG = 1 — 288/260 — 0,68 (0,54 - 0,86)
Возраст <75 лет — 555/553 — 0,87 (0,72 - 1,04)
Возраст ≥75 лет — 317/292 — 0,62 (0,50 - 0,78)
Географический регион - Северная Америка — 218/208 — 0,88 (0,66 - 1,17)
Географический регион - Европа — 465/446 — 0,74 (0,61 - 0,90)
Географический регион - остальные страны мира — 189/191 — 0,71 (0,52 - 0,97)
Поражение внутренних органов (легких и/или печени) - Да — 98/106 — 0,69 (0,48 - 1,01)
Поражение внутренних органов (легких и/или печени) - Нет — 774/739 — 0,78 (0,67 - 0,91)
В пользу энзалутамида — В пользу плацебо
Рисунок 10: Общая выживаемость по 5-ти летним данным в подгруппах: Отношение рисков и 95 % доверительный интервал в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением)
В заранее предусмотренном анализе рВБП было продемонстрировано статистически значимое улучшение между группами лечения и снижение риска рентгенографического прогрессирования или смерти составило 81,4 % [ОР = 0,19 (95 % ДИ: 0,15 - 0,23), p <0,0001]. У ста восемнадцати (14 %) получавших энзалутамид пациентов и 321 (40 %) получавшего плацебо пациента было отмечено событие. Медиана рВБП не была достигнута (95 % ДИ: 13,8 - не достигнуто) в группе энзалутамида и составила 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,7 - 5,4) в группе плацебо (Рисунок 11). Во всех заранее определенных подгруппах пациентов (например, по возрасту, исходной оценке общего состояния по шкале ECOG, исходному значению ПСА и ЛДГ, индексу Глисона на момент постановки диагноза и наличию поражения внутренних органов при скрининге) был отмечен постоянный положительный эффект в отношении рВБП. В заранее предусмотренном последующем анализе рВБП на основании оценки исследователем рентгенографического прогрессирования было продемонстрировано статистически значимое улучшение между группами лечения со снижением риска рентгенографического прогрессирования или смерти на 69,3 % [ОР = 0,31 (95 % ДИ: 0,27 - 0,35), p <0,0001]. Медиана рВБП составила 19,7 месяцев в группе энзалутамида и 5,4 месяцев в группе плацебо.
На момент первичного анализа были рандомизированы 1633 пациента.
Рисунок 11: Кривые выживаемости без рентгенографического прогрессирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением)
В дополнение к комбинированным первичным конечным точкам оценки эффективности статистически значимое улучшение было также продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек.
Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 10,8 месяцев у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,35 (95 % ДИ: 0,30 - 0,40), p <0,0001].
Среди получавших энзалутамид пациентов с исходно поддающимся измерению заболеванием доля пациентов с объективным ответом на терапию со стороны мягких тканей составила 58,8 % (95 % ДИ: 53,8 - 63,7), среди получавших плацебо пациентов доля составила 5,0 % (95 % ДИ: 3,0 - 7,7). Абсолютная разница в объективном ответе на терапию со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составила [53,9 % (95 % ДИ: 48,5 - 59,1), р <0,0001]. Полные ответы были отмечены у 19,7 % получавших энзалутамид пациентов и 1,0 % получавших плацебо пациентов, а частичные ответы были отмечены у 39,1 % получавших энзалутамид пациентов и 3,9 % получавших плацебо пациентов.
Энзалутамид значимо снижал риск наступления первого связанного со скелетом события на 28 % [ОР = 0,718 (95 % ДИ: 0,61 - 0,84), p <0,0001]. Связанное со скелетом событие было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. В анализ было включено 587 связанных со скелетом событий, из которых 389 событий (66,3 %) представляли собой лучевую терапию костных поражений, 79 событий (13,5 %) представляли собой компрессию спинного мозга, 70 событий (11,9 %) представляли собой патологический перелом кости, 45 событий (7,6 %) представляли собой изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли, и 22 события (3,7 %) представляли собой хирургическое вмешательство на костях.
У получавших энзалутамид пациентов была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 78,0 % и 3,5 % соответственно (разница = 74,5 %, р <0,0001).
Медиана времени до прогрессирования по ПСА согласно критериям PCWG2 составила 11,2 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 2,8 месяца у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,17, (95 % ДИ: 0,15 - 0,20), p <0,0001].
Терапия энзалутамидом снизила риск ухудшения оценки FACT-P на 37,5 % по сравнению с плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ухудшения оценки FACT-P составила 11,3 месяцев в группе энзалутамида и 5,6 месяцев в группе плацебо.
Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее получавшие химиотерапию)
Оценка эффективности и безопасности энзалутамида была проведена в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы с участием пациентов с метастатическим КРРПЖ, получавших доцетаксел и аналог РФЛГ, или перенесших орхиэктомию. В общей сложности, 1199 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 800) или плацебо один раз в сутки (N = 399). Пациентам было разрешено, но не требовалось применять преднизон (максимальная разрешенная суточная доза составила 10 мг преднизона или эквивалент). Пациенты, рандомизированные в любую группу лечения, должны были продолжать терапию до прогрессирования заболевания (определенного как подтвержденное рентгенографическое прогрессирование или наступление связанного со скелетом события) и начала новой системной противоопухолевой терапии, до развития неприемлемой токсичности или исключения из исследования.
Следующие демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимыми в группах лечения. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 41 92 года), а расовая принадлежность была распределена следующим образом: европеоидная раса - 93 %, негроидная раса - 4 %, монголоидная раса - 1 %, и 2 % - другая раса. У 91,5 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 0 1, и у 8,5 % пациентов – 2; у 28 % пациентов средняя оценка боли при определении с помощью Краткого опросника оценки выраженности болевого синдрома составила ≥4 (средняя оценка наиболее сильной боли в течение последних 24 часов, рассчитываемая в течение семи дней до рандомизации). У большинства пациентов (91 %) были отмечены метастазы в костях, и у 23 % было отмечено поражение печени и/или легких. На момент включения в исследование у 41 % рандомизированных пациентов было отмечено прогрессирование только по уровню ПСА, в то время как у 59 % было отмечено рентгенографическое прогрессирование. Пятьдесят один процент пациентов (51 %) получал бисфосфонаты на момент исходного визита.
Из исследования AFFIRM были исключены пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать развитию судорог (см. раздел 4.8), и пациенты, получающие препараты, которые, как известно, уменьшают судорожный порог, а также пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенные инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (за исключением пациентов с фракцией выброса ≥45 %), клинически значимые желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада (без установки постоянного кардиостимулятора).
В заранее запланированном в протоколе промежуточном анализе после 520 случаев смерти была продемонстрирована статистически значимо лучшая общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с получавшими плацебо пациентами (Таблица 6 и Рисунки 12 и 13).
Таблица 6: Общая выживаемость пациентов, получавших терапию энзалутамидом или плацебо, в исследовании AFFIRM (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Энзалутамид (N = 800) — Плацебо (N = 399)
Случаи смерти (%) — 308 (38,5 %) — 212 (53,1 %)
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) — 18,4 (17,3 - НД) — 13,6 (11,3 - 15,8)
Значение р1 — p <0,0001
Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,63 (0,53 - 0,75)
НД = не достигнуто.
• Значение р получено с помощью лог-рангового критерия, стратифицированного по оценке общего состояния по шкале ECOG (0 - 1 в сравнении с 2) и средней оценке боли (<4 в сравнении с ≥4).
• Отношение рисков получено в стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует о большей эффективности энзалутамида.
Рисунок 12: Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании AFFIRM (анализ в соответствии с назначенным лечением)
Подгруппа — Число пациентов Энзалутамид / Плацебо — Отношение рисков для смертельного исхода (95 % ДИ) — Медиана общей выживаемости (мес) Энзалутамид/ Плацебо
Все пациенты — 800/399 — 063 (0,53-0,75) — 18,4/13,6
Возраст
<65 лет — 232/130 — 0,63 (0,46-0,87) — -/12,4
≥65 лет — 568/269 — 0,63 (0,51-0,78) — 18,4/13,9
Исходная оценка общего состояния по шкале ECOG
0-1 — 730/367 — 0,62 (0,52-0,75) — -/14,2
2 — 70/32 — 0,65 (0,39-1,07) — 10,5/7,2
Исходная средняя оценка боли по BPI-SF (Вопрос №3)
<4 — 574/284 — 0,59 (0,47-0,74) — -/16,2
≥4 — 226/115 — 0,71 (0,54-0,94) — 12,4/9,1
Число ранее проведенных режимов химиотерапии
1 — 579/296 — 0,59 (0,48-0,73) — -/14,2
≥2 — 221/103 — 0,74 (0,54-1,03) — 15,9/12,3
Тип прогрессирования на момент включения в исследование
Прогрессирование только по уровню ПСА — 326/164 — 0,62 (0,46-0,83) — —/19,5
Рентгенографическое прогрессирование ± прогрессирование по уровню ПСА — 470/234 — 0,64 (0,52-0,80) — 17,3/13,0
Исходное значение ПСА
≤ медиана (111,2 мкг/л) — 412/188 — 0,67 (0,50-0,89) — —/19,2
> медиана (111,2 мкг/л) — 389/211 — 0,62 (0,50-0,78) — 15,3/10,3
Исходное значение ЛДГ
≤ медиана (211 мкг/л) — 411/192 — 0,63 (0,46-0,86) — -/19,2
> медиана (211 мкг/л) — 389/205 — 0,61 (0,50-0,76) — 12,4/8,5
Общий показатель индекса Глисона при постановке диагноза
≤7 — 360/175 — 0,67 (0,51-0,88) — 18,4/14,8
≥8 — 366/193 — 0,60 (0,47-0,76) — 18,2/11,3
Поражение легких и/или печени при скрининге
Да — 196/82 — 0,78 (0,56-1,09) — 13,4/9,5
Нет — 604/317 — 0,56 (0,46-0,69) — -/14,2
В пользу энзалутамида — В пользу плацебо
ECOG: Восточная объединенная онкологическая группа; BPI-SF: Краткий опросник оценки выраженности болевого синдрома; ПСА: Простат-специфический антиген
Рисунок 13: Общая выживаемость в подгруппах в исследовании AFFIRM – отношение рисков и 95 % доверительный интервал
В дополнение к наблюдаемому улучшению общей выживаемости в группе энзалутамида было отмечено улучшение по ключевым вторичным конечным точкам (прогрессирование по ПСА, выживаемость без рентгенографического прогрессирования и время до первого связанного со скелетом события), которое являлось статистически значимым после поправки на множественность сравнений.
Выживаемость без рентгенографического прогрессирования по оценке исследователя с учетом критериев RECIST версии 1.1 для поражения мягких тканей и появления 2 или более костных метастазов при проведении остеосцинтиграфии составила 8,3 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 2,9 месяца у получавших плацебо пациентов (ОР = 0,40; 95 % ДИ: 0,35 - 0,47), p <0,0001]. При анализе было выявлено 216 случаев смерти без документально подтвержденного прогрессирования и 645 случаев с документально подтвержденным прогрессированием, из которых 303 (47 %) были обусловлены прогрессированием с поражением мягких тканей, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием с появлением костных метастазов, и 74 (11 %) были обусловлены прогрессированием с поражением мягких тканей и появлением костных метастазов.
Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 % или 90 % было отмечено у 54,0 % и 24,8 % соответственно получавших энзалутамид пациентов и у 1,5 % и 0,9 % соответственно получавших плацебо пациентов (р <0,0001). Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 8,3 месяцев в группе энзалутамида и 3,0 месяца в группе плацебо [ОР = 0,25; 95 % ДИ: 0,20 - 0,30), p <0,0001].
Медиана времени до появления первого связанного со скелетом события составила 16,7 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 13,3 месяцев у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,69; 95 % ДИ: 0,57 - 0,84), p <0,0001]. Связанное со скелетом событие было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костях, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. В анализ было включено 448 связанных со скелетом событий, из которых 277 событий (62 %) представляли собой лучевую терапию костных поражений, 95 событий (21 %) представляли собой компрессию спинного мозга, 47 событий (10 %) представляли собой патологический перелом кости, 36 событий (8 %) представляли собой изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли, и 7 событий (2 %) представляли собой хирургическое вмешательство на костях.
Исследование 9785-CL-0410 (применение энзалутамида после абиратерона у пациентов с метастатическим КРРПЖ)
Исследование представляло собой несравнительное исследование при участии 214 пациентов с прогрессирующим метастатическим КРРПЖ, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после терапии абиратерона ацетатом и преднизоном в течение, по крайней мере, 24 недель. Медиана рВБП (выживаемость без рентгенографического прогрессирования, первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяцев (95 % ДИ: 6,1 - 8,3). Медиана ОВ не была достигнута. Ответ по уровню ПСА (определен как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) был отмечен у 22,4 % (95 % ДИ: 17,0 - 28,6). У 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 7,9 месяцев (95 % ДИ: 5,5 - 10,8). Ответ по уровню ПСА был отмечен у 23,2 % (95 % ДИ: 13,9 - 34,9). У 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 8,1 месяцев (95 % ДИ: 5,7 - 8,3). Ответ по уровню ПСА был отмечен у 22,1 % (95 % ДИ: 15,6 - 29,7).
Хотя у некоторых пациентов при проведении терапии энзалутамидом после применения абиратерона был отмечен ограниченный ответ, причина данного результата в настоящее время неизвестна. Дизайн исследования не позволял выявить пациентов, у которых вероятен положительный эффект терапии, и оптимальную последовательность применения энзалутамида и абиратерона.
Лица пожилого возраста
Из 5110 пациентов из контролируемых клинических исследований, которые получали энзалутамид, 3988 пациентов (78 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 1703 пациента (33 %) были в возрасте 75 лет и старше. Не было отмечено отличий относительно безопасности и эффективности между этими пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.
Дети
Европейское агентство лекарственных средств допустило отклонение от обязательства предоставлять результаты исследований энзалутамида при раке предстательной железы во всех подгруппах популяции детей и подростков (информацию по применению у детей и подростков см. в разделе 4.2).