Ланиб таблетки 250 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – лапатиниба дитозилата моногидрат эквивалентно лапатинибу 250 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Перлитол 25С), гипромеллоза Е5, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, пленочное покрытие Табкоат ТС-520127 желтый: гипромеллоза 2910 6 мПас (Е 464), титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол (Е1521), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, гладкие с обеих сторон.

Ланиб показан для лечения взрослых пациентов с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2): - в комбинации с капецитабином у больных с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний атрациклинами, таксанами и трастузумабом - в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у больных с прогрессированием гормонально негативного метастатического заболевания на начальной терапии трастузумабом - лечение гормонально позитивного метастатического заболевания в комбинации с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию. Известно, что у пациентов ранее не принимающих трастузумаб или ингибиторы ароматазы, данные об эффективности у этих пациентов такой комбинации препаратов, как трастузумаб и ингибиторы ароматазы, отсутствуют.

Механизм действия Лапатиниб, 4-анилиноквиназолин, ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетное значение Kiapp 3нМ и 13 нМ, соответственно) с медленной скоростью диссоциации этих рецепторов (период полураспада больше или равен 300 мин.) Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток под действием ErbB in vitro в различных экспериментальных моделях на животных. Сочетание лапатиниба и трастузумаба может содействовать дополнительным механизмам действия, а также возможным неперекрывающимся механизмам устойчивости. Ингибирующее воздействие лапатиниба на рост было оценено в клеточных линиях, находящихся под действием трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность в отношении клеточных линий рака молочной железы, усиленных HER2, выбранных для длительного роста in vitro в средах, содержащих трастузумаб, оказывая синергическое действие в сочетании с трастузумабом на эти клеточные линии. Клиническая эффективность и безопасность Сочетанное применение лапатиниба и капецитабина Эффективность и безопасность применения лапатиниба в сочетании с капецитабином при лечении пациенток с раком молочной железы оценивались в рандомизированном исследовании фазы III. Пациенты, допущенные к исследованию, имели местнораспространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, прогрессирующий после предварительного лечения, которое включало таксаны, антрациклины и трастузумаб. Оценивалась фракция выброса левого желудочка у всех пациентов (с использованием эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии [MUGA]) до начала лечения лапатинибом, чтобы исходное значение фракции выброса левого желудочка было в пределах нормы. В клиническом исследовании во время лечения лапатинибом фракция выброса левого желудочка контролировалась примерно с интервалом в восемь недель, чтобы значение не оказалось ниже нижнего предела нормы. Большинство сниженных значений фракции выброса левого желудочка (больше 60% случаев) наблюдались в течение первых девяти недель лечения, однако имеются ограниченные данные в отношении длительного воздействия. Пациентов случайным образом распределили для получения лапатиниба в дозе 1250 мг один раз в день (постоянно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждый 21 день) или капецитабина в качестве монотерапии (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждый 21 день). Первичной конечной точкой было время до прогрессирования (ВДП). Оценки проводились исследователями и независимой группой экспертов в слепом исследовании. Исследование было остановлено по результатам предварительно указанного промежуточного анализа, которое показало улучшение ВДП для пациентов, получающих лапатиниб в сочетании с капецитабином. Еще 75 пациентов были включены в исследование между временем промежуточного анализа и концом исследования. Анализ экспертов по данным в конце исследования представлен в таблице 1. Таблица 1. Данные в отношении времени до прогрессирования, полученные из исследования EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) Оценка эксперта Лапатиниб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждый 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждый 21 день) (N = 198) — (N = 201) Количество ВДП — 121 — 126 Среднее количество недель ВДП — 23,9 — 18,3 Соотношение рисков — 0,72 (95 % CI) — (0,56, 0,92) Значение p — 0,008 Независимая оценка данных также показала, что лапатиниб в сочетании с капецитабином значительно увеличивает время до прогрессирования (соотношение рисков 0,57 [95% CI 0,43, 0,77] р = 0,0001) по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии. Результаты обновленного анализа данных общей выживаемости по состоянию на 28 сентября 2007 представлены в таблице 2. Таблица 2. Данные общей выживаемости, полученные из исследования EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) Лапатиниб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) (N = 207) — (N = 201) Количество пациентов, которые умерли — 148 — 154 Среднее значение общей выживаемости, недели — 74,0 — 65,9 Соотношение рисков — 0,9 (95% CI) — (0,71, 1,12) Значение p — 0,3 В группе с комбинированным лечением сообщалось о 4 (2%) случаях прогрессии со стороны центральной нервной системы по сравнению с 13 (6%) случаями прогрессии в группе капецитабина в качестве монотерапии. Имеются данные об эффективности и безопасности лапатиниба в сочетании с капецитабином по отношению к трастузумабу в комбинации с капецитабином. Есть данные о рандомизированном исследовании III фазы (EGF111438) (N = 540) было проведено сравнение воздействия двух схем лечения на заболеваемость ЦНС, как участок первого рецидива у женщин с гиперэкспрессией HER2 метастатического рака молочной железы. Пациентов случайным образом распределили по следующим группам: лапатиниб в дозе 1250 мг один раз в день (постоянно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день) или трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) плюс капецитабин (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день). Распределение проводилось в соответствии с предварительным лечением трастузумабом и рядом предшествующих видов лечения метастатической болезни. Исследование было остановлено, так как промежуточный анализ (N = 475) показал низкий уровень осложнений со стороны ЦНС, а также высокую эффективность в группе трастузумаба в сочетании с капецитабином в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (см. результаты окончательного анализа в таблице 3). В группе лечения лапатинибом в сочетании с капецитабином 8 пациентов (3,2%) испытали осложнения со стороны ЦНС, как места первого прогрессирования, по сравнению с 12 пациентами (4,8%) в группе лечения трастузумабом в сочетании с капецитабином. Влияние лапатиниба на метастазы ЦНС В плане объективных ответов лапатиниб показал умеренную активность в лечении установленных метастазов ЦНС. При профилактике метастазов ЦНС в метастатическом и начальном раке молочной железы обнаруженная активность была ограничена. Таблица 3. Анализы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по оценке экспертов Выживаемость без прогрессирования по оценке экспертов — Общая выживаемость Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) Пациенты, включенные в исследование N — 271 — 269 — 271 — 269 Количество (%) с осложнением1 — 160 (59) — 134 (50) — 70 (26) — 58 (22) Расчёт по методу Каплан-Майера, месяцы a Медиана (95 % ДИ: — 6,6 (5,7; 8,1) — 8,0 (6,1; 8,9) — 22,7 (19,.5; -) — 27,3 (23,7; -) Стратифицированное отношение рисковb Соотношение рисков (95% CI) — 1,30 (1,04; 1,64) — 1,34 (0,95; 1,90) р-значение — 0,021 — 0,095 Пациенты, которые предварительно получали трастузумаб * N — 167 — 159 — 167 — 159 Количество (%) с осложнением 1 — 103 (62) — 86 (54) — 43 (26) — 38 (24) Медиана (95 % ДИ: — 6,6 (5,7; 8,3) — 6,1 (5,7; 8,0) — 22,7 (20,1; -) — 27,3 (22,5; 33,6) Соотношение рисков (95% CI) — 1,13 (0,85; 1,50) — 1,18 (0,76; 1,83) Пациенты, которые предварительно не получали трастузумаб * N — 104 — 110 — 104 — 110 Количество (%) с осложнением 1 — 57 (55) — 48 (44) — 27 (26) — 20 (18) Медиана (95 % ДИ: — 6,3 (5,6; 8,1) — 10,9 (8,3; 15,0) — NE2 (14,6, -) — NE2 (21,6, -) Соотношение рисков (95% CI) — 1,70 (1,15; 2,50) — 1,67 (0,94; 2,96) CI - доверительный интервал Выживаемость без прогрессирования определялась как время от рандомизации до даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет ранее, или до даты оценки. Оценка Пайка соотношения риска лечения <1 указывает на низкий риск применения лапатиниба в сочетании с капецитабином по сравнению с применением трастузумаба в сочетании с капецитабином. Случай выживаемости без прогрессирования -это прогрессирование или смерть, а случай общей выживаемости - это смерть по любой причине. NE = медиана не достигнута. * Ретроспективный анализ Сочетанное применение лапатиниба и трастузумаба В рандомизированном исследовании были оценены эффективность и безопасность применения лапатиниба в сочетании с трастузумабом для лечения метастатического рака молочной железы. Пациентами, подходящими для участия в исследовании, были женщины с метастатическим раком молочной железы IV стадии, амплифицированным геном ErbB2 (или со сверхэкспрессией белка), которые прошли лечение антрациклинами и таксанами. Кроме того, согласно протоколу сообщалось о пациентах, которые имели прогрессирование заболевания в результате недавней терапии метастатических форм рака, содержащей трастузумаб. Среднее количество предварительных схем лечения, содержащих трастузумаб - три. Пациенты были отобраны в случайном порядке для получения либо 1,000 мг лапатиниба один раз в день в сочетании с трастузумабом 4 мг/кг, принимаемыми в качестве внутривенной насыщающей дозы с последующим приемом 2 мг/кг внутривенно еженедельно (N=148), либо 1,500 мг лапатиниба перорально один раз в день (N=148). Пациенты с объективным прогрессированием заболевания после получения лапатиниба в качестве монотерапии в течение, по крайней мере, 4 недель были переведены на комбинированную терапию. Из 148 пациентов, получавших лечение в качестве монотерапии, 77 (52%) пациентов выбрали комбинированное лечение в момент прогрессирования заболевания. Выживаемость без прогрессирования была основным конечным показателем исследования с частотой случаев объективного ответа и общей выживаемостью в качестве вспомогательных конечных показателей. Средний возраст составлял 51 год, и 13% были в возрасте 65 лет и старше. 94% (девяносто четыре процента) составляли лица кавказской расы. Большинство пациентов в обоих группах лечения имели висцеральное заболевание (в общей сложности 215 [73%] пациентов). Кроме того, 150 [50%] пациентов имели отрицательное значение рецептора гормона. Сводная информация о критериях эффективности и данные по общей выживаемости представлены в Таблице 4. Результаты анализа подгруппы на основе предварительно определенного коэффициента стратификации (статус рецептора гормона) также представлены в Таблице 5. Таблица 4. Данные выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (лапатиниб / трастузумаб) Лапатиниб + трастузумаб (N = 148) — Лапатиниб в качестве монотерапии (N = 148) Медиана ВБП1, недель (95 % ДИ) — 12,0 (8,1; 16,0) — 8,1 (7,6; 9,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,73 (0,57; 0,93) Значение Р — 0,008 Частота ответа, % (95 % ДИ) — 10,3 (5,9; 16,4) — 6,9 (3,4; 12,3) Количество умерших — 105 — 113 Медианная общая выживаемость1, месяцев (95 % ДИ) — 14,0 (11,9; 17,2) — 9,5 (7,6; 12,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,74 (0,57; 0,97) Значение Р — 0,026 PFS = выживаемость без прогрессирования; CI = доверительный интервал. 1оценка Каплана-Майера Таблица 5. Краткие сведения о выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в исследованиях с отрицательным значением рецептора гормона. Среднее значение выживаемости без прогрессирования — Среднее значение общей выживаемости Лапатиниб + трастузумаб — 15,4 недель (8,4; 16,9) — 17,2 месяцев (13,9; 19,2) Лапатиниб — 8,2 недель (7,4; 9,3) — 8,9 месяцев (6,7; 11,8) Соотношение рисков (95% CI) — 0,73 (0,52; 1,03) — 0,62 (0,42; 0,90) Сочетанное применение лапатиниба и летрозола Лапатиниб изучался в комбинации с летрозолом для лечения женщин в период после менопаузы с гормонально позитивным (позитивный рецептор эстрогена и /или позитивный рецептор прогестерона) распространенным или метастатическим раком молочной железы. Исследование фазы III (EGF30008) представляло собой рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. В данном исследовании были задействованы пациенты, которые не получали предварительного лечения метастатического заболевания. В группу с гиперэкспрессией HER2 были включены только 2 пациента, которые предварительно принимали трастузумаб, 2 пациента, которые предварительно принимали ингибитор ароматазы, и приблизительно половина пациентов принимали тамоксифен. Пациенты были разделены на группы, принимающие 2,5 мг летрозола один раз в день в сочетании с 1500 мг лапатиниба один раз в день, или летрозол с плацебо. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от участков заболевания и от времени после прекращения предварительной адъювантной антиэстрогенной терапии. Статус рецептора HER2 был определен позднее с помощью центрального лабораторного тестирования. Из всех пациентов, выбранных для лечения, 219 пациентов имели опухоли с гиперэкспрессией рецептора HER2, которые и составили предварительно определенную начальную группу для анализа эффективности. В исследовании было 952 пациента с опухолями с негативным HER2 и 115 пациентов с опухолями с неподтвержденным статусом HER2 (нет образца опухоли, нет результатов анализов или по другим причинам). У пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 выживаемость без прогрессирования, определенная экспертами, была значительно выше при применении летрозола с лапатинибом по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо. В группе с негативным значением HER2 не было существенной разницы в выживаемости без прогрессирования при применении летрозола в сочетании с лапатинибом по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо (см. Таблицу 6). Таблица 6. Данные в отношении выживаемости без прогрессирования, полученные из исследования EGF30008 (лапатиниб/летрозол) Группа пациентов с гиперэкспрессией HER2 — Группа пациентов с негативным HER2 N = 111 — N = 108 — N = 478 — N = 474 Лапатиниб 1500 мг /сутки + летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо — Лапатиниб 1500 мг /сутки + летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо Среднее значение выживаемости без прогрессирования, недели (95% CI) — 35,4 (24,1; 39,4) — 13,0 (12,0; 23,7) — 59,7 (48,6; 69,7) — 58,3 (47,9; 62,0) Соотношение рисков — 0,71 (0,53; 0,96) — 0,90 (0,77; 1,05) Р-значение — 0,019 — 0,188 Частота объективных ответов — 27,9% — 14,8% — 32,6% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,9) — 0,9 (0,7; 1,3) Р-значение — 0,021 — 0,26 Частота клинической эффективности — 47,7% — 28,7% — 58,2% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,8) — 1,0 (0,7; 1,2) Р-значение — 0,003 — 0,199 CI = доверительный интервал Гиперэкспрессия HER2 = позитивный IHC 3+ и / или FISH; негативный HER2 = негативный IHC 0, 1+ или 2+ и / или FISH Частоту клинической эффективности определяли как полный ответ плюс частичный ответ, плюс стабилизация заболевания на протяжении 6 месяцев. На момент последнего анализа выживаемости без прогрессирования (с медианным последующим наблюдением в течение 2,64 года) данные по общей выживаемости еще не были готовы, и существенные различия между группами лечения в HER2-позитивной популяции отсутствовали; эти данные не изменились с увеличением времени последующего наблюдения (медианный период последующего наблюдения >7,5 лет; Таблица 7). Таблица 7. Результаты общей выживаемости, полученные из исследования EGF30008 (только в группе с позитивным HER2) Лапатиниб 1500 мг/сутки + Летрозол 2,5 мг /сутки N = 111 — Летрозол 2,5 мг/день + плацебо N = 108 Предварительно запланированный анализ общей выживаемости (проведенный на момент выполнения анализа выживаемости без прогрессирования 03 июня 2008 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 2,64 — 2,64 Смертность (%) — 50 (45) — 54 (50) Соотношение рискаa (95% CI), р-показательb — 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Финальный анализ общей выживаемости (вторичный анализ 07 августа 2013 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 7,78 — 7,55 Смертность (%) — 86 (77) — 78 (72) Соотношение риска (95% CI), р-показатель — 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Средние значения из анализа выживаемости Каплана-Мейера; значения соотношения рисков и р-значения в соответствии с моделью пропорциональных рисков, приспособленные для важных прогностических факторов Оценка отношения рисков лечения, где <1 указывает на меньший риск в случае применения 2,5 мг летрозола + 1500 мг лапатиниба по сравнению с 2,5 мг летрозола + плацебо. Р-значение из модели регрессии Кокса с разделением по области заболевания и предварительной антиадъювантной терапии при скрининге. Электрофизиология сердца Воздействие лапатиниба на интервал QT оценивалось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перекрестного типа с фиксированной последовательностью приема препарата (плацебо и активного лечения), в котором участвовали пациенты с солидными опухолями высокой стадии (EGF114271) (n=58). В течение 4-дневного периода лечения три дозы соответствующего плацебо были даны с интервалом в 12 часов утром и вечером первого дня и утром второго дня. Затем пациенты получали три дозы лапатиниба (по 2000 мг) таким же образом. Измерения, включая ЭКГ, и взятие фармакокинетических образцов выполнялись до начала исследования и в одно и то же время на 2 и 4 день. В группе пациентов, допускающей оценку (n = 37), максимальное среднее значение ΔΔQTcF 8,75 мс; 90%-ный ДИ (4,08–13,42)) наблюдалось спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Наблюдалось многократное превышение порога ΔΔQTcF в 5 мс, а также выход верхней границы 90%-ного ДИ за пределы порогового значения в 10 мс. Результаты в группе пациентов фармакодинамики (n=52) соответствовали тем, что были получены для оцениваемой группы пациентов (максимальное значение ΔΔQTcF составило 7,91 мс при 90%-ном ДИ в пределах 4,13–11,68) и наблюдались спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Имеется положительная связь меду концентрациями лапатиниба в плазме и значением ΔΔQTcF. Максимальная средняя концентрация лапатиниба в плазме составляла 3920 (3450–4460) нг/мл (геометрическое среднее/95% ДИ), что превышало среднее геометрическое значение Cmax.ss и значения, наблюдаемые для 95%-го ДИ при соблюдении утвержденного режима приема. Дополнительное увеличение пикового воздействия лапатиниба можно предполагать в тех случаях, когда лапатиниб принимается неоднократно вместе с пищей (см. разделы 4.2 и 5.2) или в одно и то же время с сильными ингибиторами CYP3A4. При совместном приеме лапатиниба и сильных ингибиторов CYP3A4 можно ожидать увеличения интервала QTc на 16,1 мс (12,6–20,3 мс), как это было продемонстрировано в прогнозе, основанном на моделировании (см. раздел 4.4). Влияние пищи на экспозицию лапатиниба Биодоступность и соответственно концентрация лапатиниба в плазме увеличиваются в зависимости от содержания и времени приема пищи. Прием лапатиниба через час после еды приводит к системному воздействию, которое приблизительно в 2–3 раза выше по сравнению с приемом лапатиниба за один час до еды. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств предоставлять результаты исследований с применением лапатиниба во всех подгруппах детской популяции при лечении рака молочной железы (см. раздел 4.2 для получения информации о применении препарата в педиатрии).

Режим дозирования Лечение Ланибом должно назначаться только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Опухоли с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2) определяются с помощью IHC3 + или IHC2 + с амплификацией гена или только с помощью амплификации гена. Необходимо определить статус HER2, используя точные и обоснованные методы диагностики. Ланиб в комбинации с капецитабином Рекомендуемая доза Ланиба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, постоянно. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2/сутки, которую принимают в 2 приема с интервалом 12 часов с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды. Смотрите инструкцию по применению препарата капецитабин. Ланиб в комбинации с трастузумабом Рекомендуемая доза Ланиба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, постоянно. Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной внутривенной инъекции, и затем 2 мг/кг внутривенно – еженедельно. Смотрите инструкцию по применению препарата трастузумаб. Ланиб в комбинации с ингибитором ароматазы Рекомендуемая доза Ланиба составляет 1500 мг (шесть таблеток) однократно в сутки, постоянно. Смотрите инструкцию в отношении данных по дозированию при комбинации с ингибитором ароматазы. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с незначительным и умеренным нарушением функции почек корректировка дозы не требуется. Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с тяжелым нарушением функции почек, так как опыт использования Ланиба в данной группе пациентов отсутствует. Нарушение функции печени Пациентам с тяжелым нарушением функции печени необходимо отменить терапию Ланибом без последующего возобновления приема. Пациентам со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени следует соблюдать осторожность при приеме Ланиба в связи с увеличением экспозиции лекарственного средства. В связи с недостаточностью данных нет возможности предоставить рекомендации по корректировке дозы у пациентов с нарушением функции печени. Пожилые пациенты Данные по применению Ланиба в сочетании с капецитабином и Ланиба в сочетании с трастузумабом у пациентов ≥ 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности и безопасности применения лапатиниба в сочетании с летрозолом у пациентов с гормонально позитивным метастатическим раком молочной железы в возрасте ≥ 65 лет и пациентов < 65 лет. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения лапатиниба у детей в возрасте до 18 лет не была установлена. Нет данных. Метод и путь введения Перорально. Частота применения с указанием времени приема Не следует разделять суточную дозу препарата. Препарат необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды. Чтобы свести к минимуму прием препарата в разное время, его следует принимать по стандартному графику в отношении приема пищи, например, всегда принимать за час до еды. Указание на наличие риска симптомов отмены Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Лечение Ланибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше, или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение Ланибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки при сочетании с ингибитором ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. Интерстициальный легочный процесс/пневмонит Лечение Ланибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов 3 степени или выше. Диарея Прием Ланиба должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия Ланибом может быть возобновлена меньшими дозами препарата при степени диареи 1 или ниже (снижение дозы с 1000 мг/сутки до 750 мг/сутки, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или с 1500 мг/сутки до 1250 мг/сутки). Ланиб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени. Другие проявления токсичности препарата Решение о прекращении и приостановке применения Ланиба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений. Если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше, лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при назначении с капецитабином или 1500 мг/сутки при назначении с ингибитором ароматазы. В случае повторного возникновения токсических эффектов лечение Ланибом должно возобновляться в более низкой дозе (750 мг/сутки при введении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при введении с капецитабином или 1250 мг/сутки при введении с ингибитором ароматазы).

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

Сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с приемом лапатиниба в качестве монотерапии или лапатиниба в сочетании с капецитабином, трастузумабом или летрозолом. Следующие обозначения использовались для классификации частоты возникновения: очень часто ((≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не могло быть оценено из имеющихся данных). Очень часто - анорексия - бессонница* - головная боль† - приливы† - носовые кровотечения†, кашель†, одышка† - диарея, которая может приводить к дегидратации, тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запоры*, боль в животе* - сыпь (включая дерматит в виде акне), сухость кожи* †, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии *, алопеция †, зуд † - боль в конечностях* †, боли в спине* †, артралгия † - усталость, воспаление слизистой оболочки*, астения † Часто - головная боль* - снижение фракции выброса левого желудочка - запоры† - гипербилирубинемия, гепатотоксичность - поражения ногтей (паранихия) Нечасто - интерстициальные заболевания легких, пневмонит Редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции Неизвестно - вентрикулярные аритмии/пируэтная тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме** - легочная артериальная гипертензия** - серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз** *Эти побочные реакции наблюдались при назначении лапатиниба в комбинации с капецитабином. †Эти побочные реакции наблюдались при назначении лапатиниба в комбинации с летрозолом. **Неблагоприятные реакции, известные по данным добровольных отчетов и литературы При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Не существует специфического антидота для ингибирования фосфорилирования тирозина EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2). Максимальная пероральная суточная доза лапатиниба составляла 1800 мг. Сообщалось о бессимптомных и симптоматичных случаях передозировки у пациентов, принимавших лапатиниб. У пациентов, которые приняли лапатиниб в дозе до 5000 мг наблюдались симптомы, связанные с лапатинибом, в некоторых случаях – раздражение кожи и/или воспаление слизистых. Известно, что при приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии (с изменением ЭКГ). Лапатиниб, в основном, не выводится через почки и сильно связан с белками плазмы, поэтому считается, что гемодиализ не является эффективным методом для улучшения выведения лапатиниба. Дальнейшие меры принимаются в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национальных токсикологических центров, если имеются.

Специальные предупреждения Согласно имеющимся данным лапатиниб в сочетании с химиотерапией является менее эффективным, чем трастузумаб в сочетании с химиотерапией. Кардиотоксичность Сообщалось о случаях уменьшения фракции выброса левого желудочка, связанных с приемом лапатиниба. Действие лапатиниба не оценивалось в отношении пациентов с симптомами сердечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка (в том числе при совместном введении с потенциально кардиотоксичными препаратами). Перед началом лечения Ланибом всем пациентам необходимо оценить сердечную функцию, а также определить уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы убедиться, что уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах допустимых значений. Необходимо продолжать оценивать фракцию выброса левого желудочка во время лечения Ланибом, чтобы фракция выброса левого желудочка не снизилась до неприемлемого уровня. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть очень серьезным и привести к сердечной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена. Существуют данные, что у лиц с солидными опухолями высокой стадии продемонстрировано зависящее от концентрации увеличение интервала QTc. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к удлинению интервала QTc (включая гипокалиемию, гипомагниемию и синдром врожденного длинного интервала QT), а также при одновременном назначении других медицинских препаратов, о которых известно, что они способствуют удлинению интервала QT, или при наличии клинических состояний, которые увеличивают воздействие лапатиниба, например, при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии. До начала лечения Ланибом и спустя две недели после начала приема препарата нужно выполнить ЭКГ с измерением интервала QT. При наличии клинических показаний, например, после начала одновременного приема препаратов, которые могут влиять на длину интервала QT или взаимодействовать с лапатинибом, также следует предусмотреть выполнение ЭКГ. Интерстициальный легочный процесс и пневмонит Сообщалось о случаях легочной токсичности, включая интерстициальное заболевание легких и пневмонит, связанных с применением лапатиниба. Пациенты должны контролироваться на предмет наличия симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка), и пациентам, которые испытывают симптомы 3 степени или выше, следует прекратить лечение препаратом. Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена. Гепатотоксичность Применение лапатиниба сопровождается токсическим влиянием препарата на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу. Гепатотоксичность может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Пациенты должны быть предупреждены о возможной гепатотоксичности в начале терапии. Функцию печени (уровень трансаминазы, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем ежемесячно либо по клиническим показаниям. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени необходимо отменить терапию Ланибом без последующего возобновления. Рекомендуется назначать лапатиниб с осторожностью в случае применения препарата у пациентов с умеренной и тяжелой степенью поражения печени. Следует с осторожностью применять лапатиниб у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Диарея Применение лапатиниба может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести. Диарея может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в начале лечения лапатинибом; почти половина пациентов отмечали появление диареи в первые 6 дней от начала лечения. Обычно диарея продолжается в течение 4–5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще является легкой. Необходимо раннее выявление расстройств желудочно-кишечного тракта и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда), чтобы определить изменения во время лечения и тех пациентов, которые больше всего подвержены риску диареи. В случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом. В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться введение электролитов и жидкости (перорально или внутривенно), назначение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки или нейтропении 3–4 степени), приостановка приема или полная отмена лапатиниба. Серьезные кожные реакции Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях в ответ на прием лапатиниба. Если имеются основания подозревать наличие мультиморфной эритемы или опасных для жизни реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (т. е. прогрессирующая кожная сыпь, зачастую с образованием пузырей и изъязвлением слизистых оболочек), прекратите лечение Ланибом. Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Следует избегать сопутствующего лечения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции лапатиниба. Следует избегать сопутствующего лечения с сильными ингибиторами CYP3A4 из-за риска увеличения экспозиции лапатиниба. Во время лечения Ланибом следует избегать употребления грейпфрутового сока. Совместное применение препарата Ланиб с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8, не рекомендуется. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста во время терапии лапатинибом и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ланиб не оказывает никакого влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, влияние на деятельность такого рода не ожидается. При рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют задействования логического суждения, двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных явлений лапатиниба.

Нет соответствующих данных об использовании лапатиниба у беременных женщин. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять Ланиб во время беременности, если на это нет явной необходимости. Безопасное использование лапатиниба в период лактации не установлено. Нет данных в отношении экскреции лапатиниба в материнское молоко. Женщины должны прекратить грудное вскармливание на время терапии Ланибом и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы. Фертильность Нет соответствующих данных об использовании Ланиба у женщин детородного возраста.

Воздействие других лекарственных средств на лапатиниб Ланиб преимущественно метаболизируется посредством CYP3A. У пациентов, принимающих кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, в дозе 200 мг два раза в день в течение 7 дней, наблюдалось увеличение системного воздействия лапатиниба (100 мг в сутки) и увеличение периода полувыведения. Следует избегать одновременного применения препарата Ланиб и сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). Одновременное применение препарата Ланиб и ингибиторов CYP3A средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. У пациентов, принимающих карбамазепин, индуктор CYP3A4, в дозе 100 мг два раза в день в течение 3 дней и 200 мг два раза в день в течение 17 дней, системное воздействие лапатиниба снизилось. Одновременного применения препарата Ланиб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) следует избегать. Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой продырявленный) этих протеинов и могут изменить экспозицию и/или распределение лапатиниба. Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию лапатиниба. Этот эффект снижается с увеличением возраста приблизительно с 40 до 60 лет. Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства Лапатиниб ингибирует CYP3A4 in vitro. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC мидазолама. Не наблюдалось клинически значимого увеличения АUC при внутривенном введении мидазолама. Совместное применение препарата Ланиб с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 (например, цизаприд и квинидин) не рекомендуется. Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro. Следует избегать совместного применения препарата Ланиб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинидом). Совместное применение лапатиниба и паклитаксела, вводимого внутривенно, увеличивает экспозицию паклитаксела в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или Pgp. При совместном применении данных препаратов наблюдалось увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении лапатиниба и паклитаксела. Совместное назначение лапатиниба и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов. Тем не менее, отмечалась увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении. При совместном применении лапатиниба с иринотеканом (как часть схемы лечения FOLFIRI - комбинированная химиотерапия с фолиновой кислотой, фторурацилом и иринотеканом) наблюдалось увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38. Точный механизм этого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что это происходит из-за ингибирования лапатинибом одного из транспортных белков. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана при совместном применении лапатиниба с иринотеканом. Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp. Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (напр., топотекан) и ОАТР1В1 (напр., розувастатин). Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба. Взаимодействие с пищей и напитками Биодоступность лапатиниба может возрастать в 4 раза и зависит от насыщенности пищи жирами. В зависимости от типа пищи биодоступность увеличивается приблизительно в 2–3 раза, когда лапатиниб принимают через 1 час после еды по сравнению с приемом лапатиниба за 1 час до первого приема пищи. Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и приводить к увеличению биодоступности лапатиниба и поэтому не должен применяться вместе с Ланибом.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!