Левофолик раствор 50 мг/мл

1 мл раствора содержит активное вещество – динатрия левофолинат 54.65 мг, что эквивалентно кислоте левофолиновой безводной 50 мг и 20% (5 М) раствору натрия гидроксида 0.04 мл (для образования соли) вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 5 М (для регулирования рН), раствор кислоты хлороводородной 1 М (для регулирования рН), вода для инъекций * Флакон заполнен азотом (для создания инертной атмосферы) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор, практически свободный от видимых частиц.

• уменьшение токсичности и противодействие антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, при проведении цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей • в комбинации с 5-фторурацилом для цитотоксической терапии

• Код ATХ: V03AF10 Механизм действия Фолинаты являются формиловыми производными тетрагидрофолиевой кислоты и представляют собой активную форму фолиевой кислоты. Левофолинат является биологически активным L-изомером рацемической смеси фолинатов. Фолинаты участвуют в целом ряде метаболических процессов, в том числе в синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фармакодинамические эффекты Биохимическое обоснование терапии левофолинатом для уменьшения токсичности метотрексата Левофолинат часто применяется для ослабления токсичности и противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат. Левофолинат и антагонисты фолиевой кислоты конкурируют за один и тот же мембранный транспорт внутрь клеток, вытесняя антагонистов фолиевой кислоты из клеток. Левофолинат защищает клетки от воздействия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов. Левофолинат не требует восстановления дигидрофолатредуктазой и, таким образом, является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может преодолевать блокаду дигидрофолатредуктазы антагонистами фолиевой кислоты и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Биохимическое обоснование терапии левофолинатом в комбинации с 5-фторурацилом: 5-фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное введение 5-фторурацила и левофолината приводит к формированию стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-фтордеоксиуридинмонофосфата и 5,10-метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением ингибирования синтеза ДНК, результатом которого является повышение цитотоксичности 5-фторурацила при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Режимы дозирования Левофолинат в комбинации с 5-фторурацилом для цитотоксической терапии Комбинированное назначение левофолината с 5-фторурацилом должно проводиться врачами с опытом проведения цитотоксической терапии. Могут применяться различные режимы и различные дозировки препаратов. В качестве примера ниже представлены режимы химиотерапии, которые применяются у взрослых и пациентов пожилого возраста в лечении местнораспространенного и метастатического колоректального рака: Двухнедельный режим (режим де Грамон): левофолинат вводится в дозе 100 мг/м2 в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила сначала болюсно в дозе 400 мг/м2, затем в виде длительной 22-часовой инфузии в дозе 600 мг/м2 в течение 2-х последующих дней каждые две недели в 1 и 2 дни. Недельный режим: левофолинат вводится в дозе 10 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила в дозе 500 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии левофолината. Месячный режим: левофолинат вводится в дозе 10 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила в дозе 425 или 370 мг/м² в виде внутривенных болюсных инъекций ежедневно в течение 5 дней подряд. Коррекция режимов дозирования При проведении комбинированной терапии с 5-фторурацилом может потребоваться коррекция дозы 5-фторурацила и изменение интервалов между курсами химиотерапии в зависимости от состояния пациента, ответа на проводимую терапию и дозолимитирующей токсичности 5-фторурацила, описанной в инструкции по медицинскому данного препарата. В подобных случаях снижать дозу левофолината не следует. Количество курсов химиотерапии определяет лечащий врач. Применение у детей Данные о применении комбинации левофолината и 5-фторурацила у детей отсутствуют. Левофолинат для уменьшения токсичности метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты (фолинатное спасение) Так как режимы дозирования фолинатов в значительной степени зависят от режимов дозирования и способов введения средних и высоких доз метотрексата, при выборе режимов дозирования левофолината необходимо руководствоваться протоколами введения метотрексата. Поэтому наилучшим подходом при выборе режимов дозирования левофолината является следование протоколам введения средних и высоких доз метотрексата. Ниже представлены следующие рекомендации по дозированию левофолината у детей, взрослых и пожилых пациентов: Терапию спасения фолинатами необходимо проводить при введении метотрексата в дозах, превышающих 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ), а также это может быть целесообразно при введении метотрексата в дозах от 100 мг до 500 мг/м2 ППТ. Дозы и длительность введения левофолината в первую очередь зависят от характера терапии метотрексатом, проявлений токсичности, индивидуальных особенностей пациента в отношении выведения метотрексата из организма. Как правило, первое введение левофолината в дозе 7.5 мг проводится через 12–24 часа (самое позднее через 24 часа) после начала инфузионного введения метотрексата. Ту же самую дозу левофолината необходимо вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После внутривенного введения нескольких доз левофолината лечение можно перевести на прием пероральных фолинатов. В дополнение к введению фолинатов важно предпринимать меры, направленные на усиление выведения метотрексата из организма. К этим мерам относятся: • Подщелачивание мочи до достижения pH мочи более 7.0 перед инфузией метотрексата (для повышения растворимости метотрексата и его метаболитов). • Поддержание диуреза на уровне 1800–2000 см3/м2/24 ч за счет увеличения перорального или внутривенного введения жидкости на 2, 3 и 4 дни после терапии метотрексатом. Следует измерять уровни метотрексата в плазме, азот мочевины крови (АМК) и креатинин на 2, 3 и 4 дни. Эти измерения необходимо продолжать до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не опустится ниже 10-7 моль/л (0.1 мкмоль/л). У некоторых пациентов может наблюдаться замедление выведения метотрексата из организма. Это может быть связано с патологическим накоплением жидкости в интерстициальных пространствах, таких как асцит или плевральный выпот, почечной недостаточностью или с недостаточной гидратацией. В таких случаях может понадобиться назначение более высоких доз левофолината или его более продолжительное введение. У пациентов с задержкой ранней фазы выведения метотрексата возможно развитие обратимой почечной недостаточности. Через 48 часов после начала введения метотрексата необходимо провести определение остаточного уровня метотрексата в крови. Если остаточный уровень метотрексата выше 0.05 мкмоль/л, дозы левофолината должны быть скорректированы в соответствии с остаточным уровнем метотрексата: Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала введения метотрексата: — Дозы дополнительного введения левофолината каждые 6 часов в течение последующих 48 часов или до достижения остаточного уровня метотрексата ниже 0.05 мкмоль/л: ≥ 0.5 мкмоль/л — 7.5 мг/м² ≥ 1.0 мкмоль/л — 50 мг/м² ≥ 2.0 мкмоль/л — 100 мг/м² Способ введения Левофолинат вводится внутривенно в неразведенном виде путем инъекции или в разведенном виде путем инфузии. Левофолинат нельзя вводить интратекально. Инструкции по приготовлению раствора для инфузии Приготовление раствора для инфузии должно происходить в асептических условиях. Лекарственный препарат можно разводить раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) или раствором глюкозы 5%. Левофолинат совместим с 5-фторурацилом. Следует применять только прозрачные растворы без видимых частиц. Только для однократного применения. Любое неизрасходованное количество лекарственного препарата и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с требованиями, принятыми в лечебном учреждении.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любым вспомогательным веществам Левофолинат нельзя применять для лечения пернициозной анемии или других типов анемии, обусловленных дефицитом витамина В12. Прогрессирование неврологической симптоматики будет продолжаться, несмотря на достижение гематологической ремиссии. Противопоказания для комбинированного применения левофолината и 5-фторурацила: • имеющиеся противопоказания к 5-фторурацилу • тяжелая диарея При наличии у пациента признаков токсического поражения пищеварительного тракта (независимо от тяжести поражения) нельзя начинать или продолжать комбинированную терапию левофолинатом и 5-фторурацилом до полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного купирования симптомов в связи с возможностью быстрого ухудшения клинической картины и летального исхода. Рекомендации по применению левофолината для снижения токсичности метотрексата или в сочетании с 5-фторурацилом во время беременности или лактации представлены в разделе «Беременность и период лактации» и общей характеристике лекарственных препаратов, содержащих метотрексат и 5-фторурацил.

Частота возникновения: Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 - < 1/10) Нечасто (≥ 1/1000 - ≤1/100) Редко (≥ 1/10 000 - ≤1/1000) Очень редко (≤1/10 000) Неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных) Все терапевтические показания Нечасто • лихорадка после введения левофолината в форме раствора для инъекций Редко • бессонница, возбуждение и депрессия после введения высоких доз • повышение частоты эпилептических припадков • желудочно-кишечные расстройства после введения высоких доз Очень редко • аллергические реакции, включающие анафилактоидные/ анафилактические реакции, крапивница Комбинированная терапия с 5-фторурацилом В целом, профиль безопасности зависит от выбранного режима химиотерапии из-за усиления токсичности, вызванной 5-фторурацилом. Очень часто • недостаточность функции костного мозга, в том числе с летальным исходом • мукозит, в том числе стоматит и хейлит. Сообщалось о случаях летального исхода в результате развития мукозита. Часто • ладонно-подошвенная эритродизестезия Неизвестно • гипераммониемия Месячные режимы химиотерапии: Очень часто • тошнота и рвота Левофолинат не оказывает влияние на другие проявления токсичности 5-фторурацила (например, нейротоксичность). Недельные режимы химиотерапии: Очень часто • диарея высокой степени тяжести и обезвоживание, требующие госпитализации для проведения необходимой терапии и приводящие к летальному исход. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

При применении левофолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, о проявлениях передозировки не сообщалось. При терапии метотрексатом передозировка левофолината (чрезмерная терапия спасения) может привести к снижению эффективности метотрексата. При комбинированной терапии левофолинатом и 5-фторурацилом в случае передозировки 5-фторурацила необходимо следовать рекомендациям по лечению передозировки 5-фторурацила.

Левофолинат следует водить только внутривенно в неразведенном виде путем инъекции или в разведенном виде путем инфузии; препарат не должен вводиться интратекально. Сообщалось о летальном исходе после интратекального введения левофолината вследствие передозировки метотрексата, введенного интратекально. Общие Комбинированная терапия левофолинатом и 5-фторурацилом, а также введение левофолината вслед за введением метотрексата возможны только под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии. Лечение левофолинатом может маскировать клиническую картину пернициозной анемии и других типов анемии, вызванных дефицитом витамина В12. Применение многих цитотоксических препаратов - прямых или непрямых ингибиторов синтеза ДНК (гидроксикарбамида, цитарабина, меркаптопурина, тиогуанина) приводит к развитию макроцитоза, который не следует лечить левофолинатом. Пациенты с эпилепсией У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, имеется риск повышения частоты эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому во время лечения и после прекращения введения левофолината рекомендуется проводить клинический мониторинг и при возможности мониторинг концентрации препаратов в плазме крови, и, если необходимо, коррекцию дозы противоэпилептических препаратов. Применение левофолината в комбинации с 5-фторурацилом При применении в комбинации с 5-фторурацилом левофолинат может усиливать или изменять токсичность 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсичности 5-фторурацила в комбинации с левофолинатом являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, которые могут иметь дозолимитирующее значение. При проведении комбинированной терапии левофолинатом и 5-фторурацилом в случае развития токсических эффектов доза 5-фторурацила должна быть снижена в большей степени, чем в случае применения 5-фторурацила в режиме монотерапии. При применении левофолината в сочетании с 5-фторурацилом токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются чаще и могут быть более тяжелыми, или даже жизнеугрожающими (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить терапию 5-фторурацилом и левофолинатом и провести сопроводительную инфузионную терапию. Если у пациентов имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта (независимо от тяжести поражения), не следует начинать или продолжать комбинированную терапию 5-фторурацилом и левофолинатом до полного купирования всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку диарея может являться проявлением токсического поражения желудочно-кишечного тракта, пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного купирования симптомов в связи с возможностью быстрого ухудшения клинической картины и летального исхода. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозу 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического воздействия 5-фторурацила. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития стоматита (язвенные поражения ротовой полости) легкой или умеренной степени тяжести и/или диареи (водянистый стул или опорожнение кишечника дважды в сутки) необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пожилых и ослабленных пациентов или пациентов, прошедших лучевую терапию, так как у них наблюдается повышенный риск развития тяжелой токсичности. Таким пациентам рекомендуется начинать терапию с более низких доз 5-фторурацила. Для уменьшения токсичности метотрексата За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты, левофолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами, являющимися антагонистами фолиевой кислоты, поскольку терапевтический эффект таких препаратов может быть нивелирован. Более подробные рекомендации по снижению токсичности метотрексата можно найти в общей характеристике лекарственных средств, содержащих метотрексат. При случайной передозировке антагонистами фолиевой кислоты, такими как метотрексат, лечение должно быть начато немедленно. По мере увеличения временного интервала между введением антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) и началом терапии спасения фолинатами, эффективность левофолината в снижении токсичности метотрексата уменьшается. Мониторинг уровня метотрексата в сыворотке крови необходим для определения оптимальной дозы и длительности введения левофолината. Замедленное выведение метотрексата из организма может быть связано с патологическим накоплением метотрексата в интерстициальных пространствах (асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или производных салициловой кислоты. В подобных случаях может потребоваться введение более высоких доз левофолината или его более длительное применение. Левофолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, в частности, на нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках. У пациентов с замедленной ранней фазой выведения метотрексата могут развиться обратимая почечная недостаточность и все проявления токсичности, связанные с применением метотрексата. Наличие у пациентов почечной недостаточности или развившаяся почечная недостаточность, вызванная метотрексатом, могут способствовать замедленному выведению метотрексата из организма и потребовать назначения более высоких доз или более длительного введения фолинатов. Необходимо избегать применения излишне высоких доз фолинатов, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда в результате проведения нескольких курсов терапии происходит накопление фолинатов. В случае развития резистентности к метотрексату в результате снижения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинатам, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой. При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений лабораторных показателей всегда следует учитывать факт применения пациентами других препаратов, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на выведение метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Специальные предупреждения Натрий Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, т.е. практически не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Левофолинат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Общее состояние пациентов и основное заболевание могут оказывать более значимое влияние на способность осуществлять такую деятельность, чем применение левофолината.

Беременность Контролируемые клинические исследования, проведенные с участием беременных и кормящих женщин, не проводились. Метотрексат следует применять во время беременности только по строгим показаниям после определения соотношения пользы лекарственного препарата для матери и возможных рисков для плода. Отсутствуют какие-либо ограничения для применения левофолината с целью снижения токсичности и нейтрализации неблагоприятных эффектов метотрексата или других антагонистов фолиевой кислоты в случае проведения терапии такими препаратами при беременности и во время грудного вскармливания. Как правило, 5-фторурацил противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания; это также касается комбинированного применения 5-фторурацила с левофолинатом. Необходимо ознакомиться с общей характеристикой лекарственных препаратов, содержащих метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты, и лекарственных препаратов, содержащих 5-фторурацил. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли левофолинат в грудное молоко. Левофолинат может применяться во время грудного вскармливания в случае проведения терапии в соответствии с показаниями к применению. Однако, как метотрексат, так и 5-фторурацил проникают в грудное молоко, поэтому данные лекарственные препараты противопоказаны для применения во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения данными лекарственными препаратами. Фертильность Нет доступных данных о влиянии левофолината на фертильность и репродуктивную функцию.

Левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например, метотрексата. Передозировка левофолината при его введении вслед за метотрексатом (чрезмерная терапия спасения) может привести к снижению эффективности метотрексата. При применении левофолината одновременно с антагонистами фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может быть либо снижена, либо сведена к нулю. Было показано, что при комбинированном назначении левофолинат может приводить к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-фторурацила. При применении 5-фторурацила в дозе 600 мг/м2 (в/в болюсно один раз в неделю) совместно с левофолинатом отмечались случаи развития жизнеугрожающей диареи. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и левофолинатом дозы 5-фторурацила должны быть существенно снижены по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом. Левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, фенитоина, примидона и сукцинимидов, и повышать частоту эпилептических припадков (вследствие снижения уровня ферментного активатора противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени в результате действия фолатов).

Срок хранения • 3 года. • Не применять по истечении срока годности. После разведения в изотоническом растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0.9%) или растворе глюкозы 5% или смешивания с 5-фторурацилом: левофолинат физически и химически стабилен в течении 72 часов при хранении при температуре 20 – 25 °C. С микробиологической точки зрения разведенный препарат необходимо использовать незамедлительно. Если препарат не использован незамедлительно, медицинский персонал несет ответственность за условия и длительность хранения, которое обычно не должно превышать 24 часа при хранении при температуре 2 – 8 °С, если только разведение не было проведено в стандартных асептических условиях. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре 2 – 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте!