Сводные данные по профилю безопасности.
Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получающих лечение леналидомидом. Консервативный подход был применен для определения побочных реакций из CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в Таблице 1, включали события, о которых сообщалось после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведения ТАСК, а также события из периода поддерживающего лечения. Второй анализ, который идентифицировал события, которые произошли после начала поддерживающей терапии, показывает, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдаемые в течение периода поддерживающей терапии. В IFM 2005-02 побочные реакции были только из периода поддерживающего лечения.
К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5 %) при приеме леналидомида в сравнении с приемом плацебо, относились:
• пневмония (10,6 %; комбинированный срок) из IFM 2005-02;
• инфекция легких (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающего лечения]) из CALGB 100104.
В исследовании IFM 2005-02, побочные реакции, наблюдаемые чаще при поддерживающем приеме леналидомида, в сравнении с приемом плацебо, были нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), ринофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %) лейкопения (31.7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и гипертермия (20,5%).
В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые чаще наблюдались при приеме леналидомида, чем при приеме плацебо, являлись нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекция верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), усталость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % [13,8 %]).
Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥5%) при терапии леналидомидом в сочетании с бортезомибом (при внутривенном применении) и дексаметазоном, чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном, и составляли:
- Гипотония (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%).
Побочные реакции, наблюдаемые чаще при применении леналидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, чем применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, были: утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%) , запоры (56,1%), гипокальциемия (50,0%).
Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.
К серьезным нежелательным лекарственным реакциям (НЛР), которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизон/талидомид (MPT), относились:
- пневмония (9,8 %);
- почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3 %).
Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21,4 %), а также мышечные спазмы (20,5 %). Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном.
К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме мелфалана, преднизона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или плацебо (MPR+пл) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизон/плацебо и последующим назначением плацебо (MPпл+пл), относились:
- фебрильная нейтропения (6,0 %);
- анемия (5,3 %).
Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), гипертермия (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).
Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии. В двух фазах III плацебо-контролируемых исследований 353 пациента с множественной миеломой подвергались воздействию комбинации леналидомид/дексаметазон и 351 - комбинации плацебо/дексаметазон. К наиболее тяжелым побочным реакциям, наблюдавшимся чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон, относились:
- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
- нейтропения 4-й степени.
У больных множественной миеломой следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон в объединенных клинических исследованиях множественной миеломы (MM-009 и MM-010): слабость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).
Миелодиспластические синдромы.
Общий профиль безопасности применения леналидомида у пациентов с миелодиспластическими синдромами основан на данных в общей сложности 286 пациентов из одного исследования фазы II и одного исследования фазы III. Во второй фазе все 148 пациентов получали лечение леналидомидом.
В фазе III исследования 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов принимали леналидомид 10 мг и 67 пациентов принимали плацебо во время двойной слепой фазы исследования.
В течение первых 16 недель терапии леналидомидом чаще всего возникали побочные реакции.
Серьезные побочные реакции включают в себя:
- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
- нейтропения 3-й или 4-й степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-й или 4-й степени.
У больных с миелодиспластическими синдромами следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомида, чем в контрольной группе исследовании III фазы: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %).
Мантийноклеточная лимфома.
Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МКЛ базируется на полученных данных от 254 пациентов, задействованных в рандомизированном, контролируемом исследовании MCL-002 II-фазы. В таблицу 3 включены нежелательные реакции из подтверждающего исследования MCL-001.
В исследовании MCL-002 наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, которые чаще наблюдались (с разницей не менее 2 процентных точек) в группе применения леналидомида по сравнению с контрольной группой, были:
• нейтропения (3,6%);
• легочная эмболия (3,6%);
• диарея (3,6%).
В исследовании MCL-002 наиболее распространенными нежелательными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), усталость (21, 0%), запор (17,4%), гипертермия (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).
В исследовании MCL-002 наблюдалось явное повышение числа ранних смертей (в течение 20 недель). У пациентов с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения наблюдается повышенный риск ранней смерти; наблюдалось 16/81 (20%) случаев ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7%) случаев ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%).
Во время первого цикла лечения в группе леналидомида терапия была отменена у 11/81 (14%) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4%) в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были нежелательные явления, 7/11 (64%). Большая опухолевая нагрузка определялась как минимум одна опухоль ≥ 5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.
Фолликулярная лимфома.
Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с фолликулярными лимфомами, ранее прошедших лечение, основан на данных, полученных от 294 пациентов, задействованных в III фазе рандомизированного контролируемого исследования NHL-007. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции по вспомогательному исследованию NHL-008.
В исследовании NHL-007 наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:
• фебрильная нейтропения (2,7%);
• легочная эмболия (2,7%);
• пневмония (2,7%).
В исследовании NHL-007 наиболее распространенными нежелательнымим реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница частот между группами составляла по меньшей мере 2%): нейтропения (58,2%), диарея (30,8%), лей 28,8%), запоров (21,9%), кашель (21,9%) и усталость (21,9%).
Побочные реакции, представленные в виде таблицы.
Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение леналидомидом, представлены ниже и систематизированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции были отнесены к соответствующим категориям, представленным в таблице ниже, на основании данных о наивысшей частоте встречаемости любого из основных клинических исследований.
Побочные реакции в результате монотерапии ММ.
Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований у пациентов с ВДММ, которые перенесли ТАСК и получали поддерживающее лечение леналидомидом. Данные не были откорректированы в соответствии с большей продолжительностью лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, которая получала плацебо во основных исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ.
Таблица 1. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших поддерживающую терапию леналидомидом.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто пневмония◊, a, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропеническая инфекция, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Часто инфекция◊, инфекция мочевыводящих путей◊*, инфекция нижних дыхательных путей, легочная инфекция — Очень часто пневмония◊,а, нейтропеническая инфекция Часто сепсис◊, б, бактериемия, инфекция легких◊, бактериальная инфекция нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп ◊, гастроэнтерит ◊, герпес Зостер◊, инфекция ◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Часто миелодиспластический синдром◊ *
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто нейтропения ^, ◊, фебрильная нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения — Очень часто нейтропения ^, ◊, фебрильная нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Часто панцитопения ◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто гипокалиемия — Часто гипокалиемия, обезвоживание
Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто парестезия Часто периферическая нейропатия с — Часто головная боль
Нарушения со стороны сосудов — Часто тромбоэмболия легочной артерии◊ * — Часто тромбоз глубоких вен ^, ◊, d
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто кашель Часто одышка◊, ринорея — Часто одышка◊
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто рвота, боль в верхней части живота — Часто тошнота, рвота, диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто аномальные тесты функции печени — Часто аномальные тесты функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто сыпь, сухость кожи — Часто сыпь, зуд
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — Очень часто спазмы мышц Часто миалгия, скелетно-мышечная боль
Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто повышенная утомляемость, лихорадка, астения — Часто повышенная утомляемость, астения
◊ Побочные реакции регистрировались как серьезные в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
*Относится только к серьезным побочным реакциям на лекарства.
^ См. описание отдельных побочных реакций.
а Термин побочные реакции «Пневмония» включает в себя следующие: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония клебсиелла, пневмония легионеллы, пневмония микоплазменная, пневмония пневмококковая, пневмония стрептококковая, пневмония вирусная, заболевание легких, пневмонит.
b Термин побочные реакции «Сепсис» включает в себя следующие: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.
с Термин побочные реакции «Периферическая нейропатия» включает следующие: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
d Термин побочные реакции «Тромбоз глубоких вен» включает в себя следующие: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.
Сводная таблица нежелательных реакций при комбинированной терапии ММ.
Следующая таблица составлена на основе данных, собранных в ходе исследований множественной миеломы с комбинированной терапией. Данные не были скорректированы в зависимости от более длительной продолжительности лечения в группе терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой сравнения в основных исследованиях применения леналадомида у пациентов с ММ.
Таблица 2. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто пневмония◊,◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит Часто сепсис◊,◊◊, легочная инфекция◊◊, инфекции мочевых путей◊◊, синусит◊ — Часто пневмония◊,◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, целлюлит◊, сепсис◊,◊◊, легочная инфекция◊◊, бронхит◊, инфекции дыхательных путей◊◊, инфекции мочевых путей◊◊, инфекционный энтероколит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Нечасто базалиома ^, ◊ плоскоклеточный рак кожи ^, ◊, * — Часто острый миелоидный лейкоз◊, миелодиспластический синдром◊, плоскоклеточный рак кожи^, ◊, ** Нечасто острый Т-клеточный лейкоз◊, базалиома^, ◊, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^,◊,◊◊, анемия◊, геморрагические нарушения ^, лейкопения, лимфопения Часто фебрильная нейтропения^, ◊, панцитопения◊ Нечасто гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия — Очень часто нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^, ◊,◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения Часто фебрильная нейтропения^,◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия Нечасто гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы — Нечасто реакции гиперчувствительности^
Нарушения со стороны эндокринной системы — Часто гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто гипокалиемия◊,◊◊,, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, дегидратация◊◊,снижение аппетита, снижение массы тела Часто гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия + — Часто гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела, дегидратация◊◊
Нарушения психики — Очень часто депрессия, бессонница Нечасто потеря либидо — Часто депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто периферическая нейропатия◊◊, головокружение◊◊, тремор, парестезия, дисгевзия, головная боль Часто атаксия, нарушение равновесия, невралгия, дизестезия, обморок◊◊ — Очень часто периферическая нейропатия◊◊ Часто Нарушение мозгового кровообращения◊, головокружение◊◊, обморок◊◊, невралгия Нечасто внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органов зрения — Очень часто катаракта, нечёткость зрения Часто снижение остроты зрения — Часто катаракта Нечасто слепота
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения — Часто глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах
Нарушения со стороны сердца — Часто мерцательная аритмия◊,◊◊, брадикардия Нечасто аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия — Часто инфаркт миокарда (включая острый)^,◊, мерцательная аритмия◊,◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊,◊◊, ишемия миокарда◊
Нарушения со стороны сосудов — Очень часто тромбоэмболические нарушения^ (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) ^, ◊,◊◊, гипотензия◊◊ Часто артериальная гипертензия, экхимозы ^ — Очень часто тромбоэмболические нарушения^ (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) ^,◊,◊◊ Часто Васкулит, гипотензия◊◊, гипертензия Нечасто ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто одышка◊,◊◊, носовое кровотечение ^, кашель Часто дисфония — Часто дыхательная недостаточность◊, одышка◊,◊◊, плеврит◊◊, гипоксия◊◊
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто запор◊, диарея◊,◊◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное, геморроидальное, кровотечение при пептической язве и гингивальное кровотечение)^◊◊, дисфагия Нечасто колит, тифлит — Часто диарея◊◊, запоры◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, желудочно-кишечные кровотечения^◊◊, непроходимость тонкой кишки◊◊
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто повышение уровня аланин аминотрансферазы, аспартат аминотрансферазы Часто гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, аномальные печеночные пробы◊, гипербилирубинемия Нечасто печеночная недостаточность^ — Часто холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, повышение уровня аланин аминотрансферазы, аномальные печеночные пробы◊ Нечасто печеночная недостаточность^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто сыпь◊◊, кожный зуд Часто крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами◊◊, обесцвечивание цвета кожи, реакции фотосенсибилизации — Часто Сыпь◊◊ Нечасто медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами◊◊
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — Очень часто мышечная слабость◊◊, мышечные судороги, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊ Часто отек суставов — Часто мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊) Нечасто отек суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Очень часто почечная недостаточность (в том числе острая) ◊,◊◊ Часто гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто приобретенный синдром Фанкони — Нечасто тубулярный почечный некроз
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез — Часто эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто повышенная утомляемость◊,◊◊, отеки (включая периферические), лихорадка◊,◊◊,, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто боль в груди◊,◊◊,, вялость — Очень часто повышенная утомляемость◊,◊◊ Часто периферические отеки, лихорадка◊,◊◊, астения
Лабораторные и инструментальные данные — Очень часто повышение щелочной фосфатазы крови Часто повышение концентрации C-реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций — Часто падение, ушиб ^
◊◊Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые получали леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.
^ См. описание отдельных побочных реакций.
◊ Побочные реакции регистрировались как серьезные у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.
+ Относится только к серьезным побочным реакциям на лекарственные средства.
* В клинических исследованиях у пациентов с ММ, ранее получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой сообщалось о плоскоклеточном раке кожи.
** В клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, ранее получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой сообщалось о плоскоклеточном раке кожи.
Побочные реакции при монотерапии МДС и МКЛ
Таблица 3. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миелодиспластическими синдромами, получавших лечение леналидомидом#.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊ — Очень часто пневмония◊ Часто бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения — Очень часто тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения Часто фебрильная нейтропения ^, ◊
Нарушения со стороны эндокринной системы — Очень часто гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто снижение аппетита Часто синдром перегрузки железом, снижение массы тела — Часто гипергликемия◊, снижение аппетита
Нарушения психики — Часто переменчивость настроения◊, ~
Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто головокружение, головная боль Часто парестезия
Нарушения со стороны сердца — Часто инфаркт миокарда (включая острый) ^, ◊, мерцательная аритмия◊, сердечная недостаточность◊
Нарушения со стороны сосудов — Часто артериальная гипертензия, гематома — Часто тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) ^, ◊
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто носовое кровотечение ^
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто диарея◊, боль в животе, тошнота, рвота, запор Часто сухость во рту, диспепсия — Часто диарея◊, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Часто аномальные тесты функции печени — Часто аномальные тесты функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто сыпь, сухость кожи, зуд — Часто сыпь, зуд
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — Очень часто мышечные судороги, боль со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊ и боль в конечностях), артралгия, миалгия — Часто боль в спине◊
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто почечная недостаточность◊
Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), гриппоподобный синдром (включающий гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль) — Часто лихорадка
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций — Часто падение
^ См. описание отдельных побочных реакций.
◊ Побочные реакции регистрировались как серьезные у пациентов с миелодиспластическими синдромами, получавших лечение леналидомидом.
~Переменчивость настроения у пациентов с миелодиспластическими синдромами было зарегистрировано как распространенное серьезное нежелательное явление в исследовании III фазы; не было зарегистрировано как неблагоприятное событие 3 или 4 степени.
# Алгоритм, применяемый для пациентов с миелодиспластическими синдромами:
• Исследование III фазы у пациентов с миелодиспластическими синдромами (двойная слепая безопасность популяции, разница между леналидомидом 5/10 мг и плацебо при начальном режиме дозирования по меньшей мере у 2 пациентов).
• Все возникающие при лечении побочных реакции у ≥ 5 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 2 %.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени тяжести у 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 1 %.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 1 %.
• Исследование II фазы у пациентов с миелодиспластическими синдромами.
• Все побочные реакции, возникающие при лечении, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени у 1 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у 1 % пациентов, получавших леналидомид.
Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение леналидомидом.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, назофарингит, пневмония◊ Часто Синусит — Часто бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, пневмония◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Часто реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли — Часто реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли, плоскоклеточный рак кожи^, ◊, базальноклеточный рак^, ◊
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, лейкопения◊, анемия ^,◊ Часто фебрильная нейтропения ^, ◊ — Очень часто тромбоцитопения^, нейтропения^, ◊, анемия◊ Часто фебрильная нейтропения ^, ◊, лейкопения◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто обезвоживание◊ — Часто обезвоживание◊, гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики — Часто бессонница
Нарушения со стороны нервной системы — Часто дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия — Часто периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения — Часто головокружение
Нарушения со стороны сердца — Часто инфаркт миокарда (включая острый)^,◊, сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов — Часто гипотензия◊ — Часто тромбоз глубоких вен◊, эмболия легочной артерии^, ◊, гипотензия◊
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто одышка◊ — Часто одышка◊
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор Часто Боль в животе◊ — Часто диарея◊, боль в животе◊, запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто ночная потливость, сухость кожи — Часто сыпь
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — Очень часто мышечные судороги, боль в спине Часто артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость◊ — Часто боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто почечная недостаточность◊
Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто повышенная утомляемость, астения◊, отеки (включая периферические), гриппоподобный синдром (включающий гипертермию◊, кашель) Часто озноб — Часто пирексия◊, астения◊, усталость
^ См. описание отдельных побочных реакций.
◊Побочные реакции регистрировались как серьезные в клинических исследованиях у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Алгоритм, применяемый для пациентов с мантийноклеточной лимфомой:
• Исследование ІІ фазы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у ≥5 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 2 %.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени тяжести у ≥ 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 1 %.
• Все возникающие при лечении побочные побочные реакции у ≥ 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и контрольной группой не менее 1 %.
• Одногрупповое исследование ІІ фазы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
• Все побочные реакции, возникающие при лечении, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени у ≥ 2 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших леналидомид.
Побочные реакции при комбинированной терапии ФЛ
Следующая таблица основана на данных, собранных в ходе основных исследований (NHL-007 и NHL-008) с использованием леналидомида в сочетании с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой.
Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение леналидомидом в комбинации и ритуксимабом.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто инфекции верхних дыхательных путей Часто пневмония◊, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей — Часто пневмония◊, сепсис◊, инфекция легких, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Очень часто реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли^ Часто плоскоклеточный рак кожи ^, ◊, + — Часто базальноклеточный рак^, ◊
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто нейтропения^,◊, анемия◊, тромбоцитопения^, лейкопения**, лимфопения*** — Очень часто нейтропения^,◊ Часто анемия◊, тромбоцитопения^, фебрильная нейтропения◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***
Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто гипокалиемия, снижение аппетита Часто гипофосфатемия, дегидратация — Часто дегидратация, гиперкальцемия◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
Нарушения психики — Часто депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто головокружение, головная боль Часто периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия — Часто обморок
Нарушения со стороны сердца — Нечасто аритмия◊
Нарушения со стороны сосудов — Часто гипотензия — Часто эмболия легочной артерии^, ◊, гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто одышка◊, кашель Часто боль в ротоглотке, дисфония — Часто одышка◊
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто боль в животе◊, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия Часто боль в верхней части живота, сухость во рту, стоматит — Часто диарея, запор, боль в животе◊, стоматит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Очень часто сыпь*, зуд Часто ночная потливость, сухость кожи, эритема — Часто сыпь*, зуд
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — Очень часто мышечные судороги, боль в спине, артралгия Часто боль в конечностях, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее — Часто мышечная слабость, боль в шее
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто острое повреждение почек◊
Общие расстройства и реакции в месте введения — Очень часто пирексия, утомляемость, астения, периферические отеки. Часто недомогание, озноб — Часто утомляемость, астения
Лабораторные и инструментальные данные — Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы Часто снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови
^ См. описание отдельных побочных реакций.
Алгоритм, применяемый для пациентов с ФЛ:
• Контролируемое исследование ІІІ фазы:
• Побочные реакции в исследовании NHL-007: Все побочные реакции, которые возникли при лечении у ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и по крайней мере 2% разницы в пропорции между леналидомидом и плацебо.
• Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL-007: Все побочные реакции 3 или 4 степени, которые возникали при лечении менее 1% пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и по крайней мере 1% разности пропорции между леналидомидом и плацентой.
• Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-007: Все серьезные побочные реакции, возникающие при лечении менее 1% пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и по крайней мере 1% разницы в пропорции между леналидомидом и плацебо.
• Одногрупповое исследование фазы 3 с участием пациентов с ФЛ
• Побочные реакции в исследовании NHL-008: Все побочные реакции, которые возникали при лечении у ≥ 5% пациентов.
• Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL-008: Все побочные реакции 3 или 4 степени, которые возникали при лечении у ≥1% пациентов.
• Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-008: Все серьезные побочные реакции, которые возникали при лечении у ≥ 1% пациентов.
◊ Побочные реакции регистрировались как серьезные в клинических исследованиях у пациентов с ФЛ.
+ Касается только серьезных побочные реакций на лекарственное средство.
*«Сыпь» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий такие предпочтительные термины, как сыпь и макулопапулезная сыпь.
**«Лейкопения» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий такие предпочтительные термины, как лимфопения, уменьшение уровня лейкоцитов.
***«Лимфопения» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий такие предпочтительные термины, как лимфопения и уменьшение уровней лимфоцитов.
Табличный обзор побочных реакций, зарегистрированных в пострегистрационном периоде.
В добавление к побочным реакциям, наблюдавшимся в основных клинических исследованиях, приведенный ниже список побочных реакций (Таблица 6) базируется на опыте пострегистрационного применения препарата.
Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов, получавших леналидомид, при пострегистрационном применении препарата.
Системно-органный класс/Рекомендуемые термины — Побочные реакции (суммарно)/частота — Побочные реакции 3−4 степени тяжести/частота
Инфекционные и паразитарные заболевания — Частота неизвестна вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай), реактивация вируса гепатита В — Частота неизвестна вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай), реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Редко синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны иммунной системы — Редко анафилактическая реакция^ Частота неизвестна отторжение трансплантата солидного органа — Редко анафилактическая реакция^
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Частота неизвестна приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны эндокринной системы — Часто гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения — Нечасто легочная гипертензия — Редко легочная гипертензия Частота неизвестна интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Частота неизвестна панкреатит, перфорация ЖКТ (включая дивертикулит, перфорации кишечника и толстой кишки)^
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Частота неизвестна острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитическо/холестати- ческий гепатит^ — Частота неизвестна острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Нечасто ангионевротический отек Редко синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Частота неизвестна лейкоцитокластичес- кий васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями^
^ См. описание отдельных побочных реакций.
Описание отдельных побочных реакций.
Тератогенность.
Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида - вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, приводящим к развитию тяжелых жизнеугрожающих врождённых дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, велик риск развития врожденных дефектов.
Нейтропения и тромбоцитопения.
- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получавших лечение леналидомидом.
Прием леналидомида у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток связан с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с приемом плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в IFM 2005- 02 соответственно). Возникающие при лечении нейтропении, приводящие к прекращению приема леналидомида, были зарегистрированы у 2,2 % пациентов с CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в IFM 2005-02, соответственно. Фебрильная нейтропения 4-й степени отмечалась с одинаковыми частотами в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в IFM 2005-02 соответственно).
Прием леналидомида у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток связан с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с приемом плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4.1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно).
- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени по сравнению с группой Rd (0,0% против 0,4%).
Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).
- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.
Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 15 % в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести отмечалась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию MPT – 0,7 %).
Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (8,1 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 11 % в группе MPT).
- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном.
Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана с повышенной частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 7,8 % в группе MPпл+пл). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0 % в группе MPпл+пл). Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7 % в группе MPпл+пл терапии).
- Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (5,1 % у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо – 0,0 %). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно 9,9 % и 1,4 % у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с 2,3 % и 0,0 % - у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
- Пациенты с миелодиспластическим синдромом.
Применение леналидомида при миелодиспластических синдромах сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести степени (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо в исследовании III фазы). Фебрильная нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших леналидомид, отмечалась нечасто – 2,2 % (у пациентов, принимавших плацебо – 0,0 %). Применение леналидомида при миелодиспластических синдромах сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (37 % у пациентов, принимавших леналидомид, в сравнении с 1,5 % - у пациентов, принимавших плацебо в исследовании III фазы).
- Пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
Применение леналидомида при МКЛ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 3-й или 4-й степени (43,7% у пациентов, которые принимали леналидомид, по сравнению с 33,7% у пациентов группы контроля в исследовании II фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 6,0% пациентов, которые принимали леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов, которые получали плацебо.
- Пациенты с фолликулярной лимфомой.
Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при фолликулярной лимфоме сопровождалось более высокой частотой развития нейтропении 3-й или 4-й степени (50,7% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3-й и 4-й степени были обратимы путем временного прерывания лечения, снижения дозы и/или поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильная нейтропения наблюдалась нечасто (2,7% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (1,4% среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0% среди пациентов, принимавших плацебо/ритуксимаб).
Венозная тромбоэмболия.
Применение леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, этот риск был ниже при применении леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, а также при монотерапии леналидомидом у пациентов с ММ, МДС, МКЛ.
Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда.
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические нарушения.
Геморрагические осложнения приведены в соответствии c системно-органным классoм: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Сообщалось о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.
При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Имеются публикации о возможности перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.
Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации.
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представлены, главным образом, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи.
Острый миелолейкоз.
- Множественная миелома.
Случаи острого миелолейкоза (ОМЛ) наблюдались у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Острый миелолейкоз (ОМЛ) не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Миелодиспластические синдромы.
Базовые переменные, включая сложную цитогенетику и мутацию TP53, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов, которые зависят от переливания и имеют отклонение Del (5q). Предполагаемый 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составил 13,8 % у пациентов с отклонением Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с отклонением Del (5q) и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом. В последующем анализе клинического исследования леналидомида при миелодиспластических синдромах предполагаемая двухлетняя частота прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составила 27,5 % у пациентов с позитивностью IHC-p53 и 3,6 % у пациентов с негативностью IHC-p53 (р = 0,0038 ). У пациентов с позитивностью IHC-p53, которые достигли ответа на независимость от переливания крови (TI) (11.1%) наблюдалась более низкая скорость прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) по сравнению с пациентами без ответа (34,8 %).
Печеночная недостаточность.
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (могут привести к летальному исходу), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз.
Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них - при приеме леналидомида с препаратами из группы статинов.
Заболевания щитовидной железы.
Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Заболевания щитовидной железы»).
Реакция транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли/Синдром лизиса опухоли.
В исследовании MCL-002 примерно 10 % пациентов, получавших леналидомид, испытывали усугубление клинических проявлений опухоли по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев произошли в 1 цикле, все они были оценены как связанные с лечением, и большинство отчетов были 1 или 2 степени.
Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или большой опухолевой массой (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития усугубления клинических проявлений опухоли.
В исследовании MCL-002 о СЛО сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% субъектов возникал усугубление клинических проявлений опухоли; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛО в исследовании MCL-001.
В исследовании NHL-007 реакция усугубление клинических проявлений опухоли была зарегистрирована у 19/146 (13,0%) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению 1/148 (0,7%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство случаев усугубление клинических проявлений опухоли (18 из 19), зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, которые возникали в первые два цикла терапии. У одного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб было зарегистрировано усугубление клинического проявления опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб не отмечали этой нежелательной реакции.
В исследовании NHL-008 у 7/177 (4,0%) пациентов с ФЛ наблюдали усугубление клинических проявлений опухоли; (3 случая 1 степени, 4 случая 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL-007 СЛО было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4%) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и ни у одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано случаев 3-4 степени. В исследовании NHL-008 СЛО зарегистрировано у 1 пациента с ФЛ (0,6 %). Это единичное событие было признано серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL-007 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакций усугубления клинических проявлений опухоли или СЛО.
Заболевания желудочно-кишечного тракта.
На фоне применения леналидомида была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и летальному исходу.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК:
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz