Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «вымывания».
Метотрексат
Хотя, в целом, нет необходимости в периоде выжидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.
Вакцинация
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.
Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты
Сообщалось случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726. Поэтому при одновременном применении варфарина или другие кумариновые антикоагулянты и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).
НПВП / глюкокортикостероиды
Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Влияние других лекарственных средств на лефлуномид
Холестирамин или активированный уголь
Применение холестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечно–печеночной рециркуляции A771726 и / или его диализом в желудочно-кишечном тракте.
Ингибиторы и индукторы CYP450
In vitro исследования, проведенные в микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4). Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию A771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства
Пероральные контрацептивы
Одновременный прием женщинами ЛЕФНО® совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах.
Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), подтверждающее, что A771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, таких как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.
Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)
Применение повторных доз A771726 снижало средние значения Сmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает то, что A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo.
Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может привести к снижению эффективности этих лекарственных средств.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ТOA3)
После повторных дозы A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что A771726 является ингибитором ТOA3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ТOA3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на cубстраты BCRP (белок устойчивости к раку груди) и / или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (ТOA ПB1 / B3)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако, не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность HMG-CoA редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ТОА П), особенно ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы этих лекарственных средств.
Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно). Однако, не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого противозачаточного средства.
Влияние на варфарин
Повторные дозы A771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако, при одновременном применении A771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.
