Линпарза® таблетки 150 мг

Одна таблетка содержит Экструдат активное вещество - олапариб 100 мг или 150 мг вспомогательные вещества: коповидон К28, кремния оксид коллоидный безводный Пост-экструзия вспомогательные вещества: маннитол, кремния оксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат состав оболочки: гипромеллоза 2910 (6 мПас), макрогол 400, титана диоксид (E171), железа оксид жёлтый (E172), железа оксид черный (E172)*. * для дозировки 150 мг Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от желтого до темно-желтого цвета, с гравировкой «ОР 100» на одной стороне (для дозировки 100 мг). Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от зеленого до зелено-серого цвета, с гравировкой «ОР 150» на одной стороне (для дозировки 150 мг).

• рак яичников Монотерапия: • в качестве поддерживающей монотерапии первой линии у взрослых пациенток при распространённом (III и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичников, маточных труб или первичном перитонеальном раке высокой степени злокачественности с наличием мутации гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), ответивших (полностью или частично) на платиносодержащую химиотерапию первой линии. • в качестве поддерживающей монотерапии у взрослых пациенток при платиночувствительном рецидивирующем (ПЧР) эпителиальном раке яичников, маточных труб или первичном перитонеальном раке высокой степени злокачественности, ответивших (полностью или частично) на платиносодержащую химиотерапию. Комбинация с бевацизумабом: • в качестве поддерживающей терапии у взрослых пациенток при распространенном (III и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичников, маточных труб или первичном перитонеальном раке высокой степени злокачественности, ответивших (полностью или частично) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в сочетании с бевацизумабом, у которых рак ассоциирован с наличием положительного статуса нарушения гомологичной рекомбинации (HRD), определяемого по наличию мутации BRCA1/2 и/или геномной нестабильности. • рак молочной железы • в качестве монотерапии или в сочетании с эндокринной терапией для адъювантного лечения HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска у взрослых пациентов с наличием герминальных мутаций гена BRCA1/2, которые ранее получали неоадъювантную или адъювантную химиотерапию. • в качестве монотерапии для лечения HER2-отрицательного местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов с наличием герминальных мутаций гена BRCA1/2. До начала лечения препаратом Линпарза® пациенты должны получить лечение антрациклинами и таксанами в (нео)адъювантном режиме или для терапии метастатического процесса при отсутствии противопоказаний к таковым. У пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы должно быть установлено прогрессирование заболевания на фоне или после предшествующей эндокринной терапии, или наличие противопоказаний к эндокринной терапии. • рак поджелудочной железы • в качестве монотерапии для поддерживающего лечения метастатического рака поджелудочной железы с наличием герминальных мутаций BRCA1/2 у взрослых пациентов без прогрессирования заболевания в течение минимум 16 недель лечения платиносодержащей химиотерапии первой линии. • рак предстательной железы • в качестве монотерапии для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с наличием мутаций BRCA1/2 (герминальных и/или соматических) у взрослых пациентов, у которых отмечалось прогрессирование после предшествующей терапии, включавшей гормонотерапию. • в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов, которым химиотерапия клинически не показана.

Код ATX L01XK01 Механизм действия Олапариб является сильным ингибитором человеческих ферментов поли (АДФ-рибоза) полимераз (PARP) - PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что олапариб ингибирует рост определённых линий опухолевых клеток in vitro и рост опухоли in vivo в качестве монотерапии и в сочетании с традиционной химиотерапией или новыми гормональными препаратами (НГП). Ферменты PARP необходимы для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматин PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК, чтобы облегчить доступ для ферментов базовой эксцизионной репарации (БЭР). Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, который связан с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации (HRR), для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации, такие как BRCA1 или BRCA2, двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены, что приводит к существенному нарушению гомологичной рекомбинации (HRD). Вместо этого активируются альтернативные и ошибочные пути, такие как классический негомологичный путь соединения концов (NHEJ), что приводит к высокой степени нестабильности генома. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками. На путь HRR могут негативно влиять другие механизмы, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути HRR является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток при раке яичников и, возможно, других видов рака. Фармакодинамические эффекты В in vivo моделях с дефицитом BRCA1/2 олапариб, введённый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с периодом поддерживающего лечения олапарибом. Комбинированный противоопухолевый эффект с НГП В доклинических исследованиях на моделях рака предстательной железы сообщалось о комбинированном противоопухолевом эффекте при совместном применении ингибиторов PARP и гормональных препаратов нового поколения. PARP участвует в положительной совместной регуляции передачи сигналов рецептора андрогенов (AR), что приводит к усилению подавления гена-мишени AR, когда передача сигналов PARP/AR коингибируется. В других доклинических исследованиях сообщалось, что терапия НГП ингибирует транскрипцию некоторых генов ДНК, вызывая, таким образом, дефицит ДНК и повышенную чувствительность к ингибиторам PARP посредством негенетических механизмов. Обнаружение мутаций BRCA1/2 Генетическое тестирование с помощью валидированного метода должно быть проведено опытной лабораторией. В различных исследованиях использовалось локальное или центральное тестирование образцов крови и/или опухоли на наличие герминальных и/или соматических мутаций BRCA1/2. В большинстве исследований изучали ДНК, полученную из образца ткани или крови, при этом в исследовательских целях проводился анализ цоДНК (циркулирующая опухолевая ДНК). В зависимости от использованного теста и консенсуса международной классификации, мутации BRCA1/2 классифицированы как злокачественные/предположительно злокачественные или патогенные/вероятно патогенные. Положительный статус нарушения гомологичной рекомбинации (HRD) может быть определен путем обнаружения мутации BRCA1/2, классифицированной как злокачественная/предположительно злокачественная или патогенная/вероятная патогенная. Для определения положительного статуса HRD обнаружение этих мутаций может быть объединено с положительной оценкой HRD. Обнаружение геномной нестабильности Связанные с нарушением гомологичной рекомбинации геномные изменения, которые изучались в исследовании PAOLA-1, включают потерю гетерозиготности во всем геноме, теломерный аллельный дисбаланс и крупномасштабный переход, которые являются стабильными показателями с заранее определенными критериями и оценками. Общая оценка геномной нестабильности (GIS), также называемая оценкой HRD, определяется при использовании комбинированных измерений и соответствующих показателей для оценки степени специфических геномных аберраций, накопленных в опухолевых клетках. Более низкий балл свидетельствует о более низкой вероятности нарушения гомологичной рекомбинации опухолевых клеток, а более высокий балл говорит о более высокой вероятности такого нарушения во время сбора образца относительно экспозиции препаратов, повреждающих ДНК. Для определения положительного статуса GIS следует использовать валидированные предельные значения. Положительный статус HRD может быть определен с помощью составной оценки по GIS геномных изменений, связанных с нарушением гомологичной рекомбинации, при проведении анализа опытной лабораторией с использованием валидированного метода тестирования. Клиническая эффективность и безопасность Клинические данные об эффективности и безопасности олапариба получены в пяти исследованиях Фазы III (SOLO1, SOLO2, OlympiAD, PAOLA-1, PROfound). Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией BRCA Исследование SOLO1 Безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии изучались у пациентов с вновь диагностированным распространённым (III-IV стадия FIGO) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности с мутацией BRCA1/2 (BRCA1/2м) после завершения платиносодержащей химиотерапии первой линии в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Фазы III. В исследование были рандомизированы 391 пациент в соотношении 2:1, которые получали либо препарат Линпарза в дозе 300 мг, взятых как 2 таблетки по 150 мг, два раза в день, либо плацебо. Пациенты были стратифицированы по ответу на платиносодержащую химиотерапию первой линии: полному ответу (ПО) или частичному ответу (ЧО). Лечение продолжалось до радиологического подтверждения прогрессирования фонового заболевания, недопустимой токсичности или в течение максимум 2 лет. Для пациентов, у которых сохранялся полный клинический ответ т.е. отсутствие радиологического подтверждения признаков заболевания, максимальная продолжительность лечения составила 2 года, однако пациенты с радиологическим подтверждением о сохранении стабильного статуса т.е. отсутствие доказательств о прогрессировании заболевания могли продолжать получать препарат Линпарза дольше 2 лет. Пациенты с герминальными или соматическими мутациями в гене BRCA1/2 были выявлены проспективно либо с помощью тестирования крови на герминальную мутацию путём локального теста (n=208) или центрального теста (n=181), либо с помощью тестирования образца опухоли путём локального теста (2 пациента). С помощью центрального тестирования на герминальную мутацию были выявлены злокачественные или предположительно злокачественные мутации у 95.3% (365/383) и 4.7% (18/383) пациентов, соответственно. Крупные перестройки в генах BRCA1/2 были выявлены у 5.5% (21/383) рандомизированных пациентов. Статус герминальной мутации BRCA у пациентов, включённых в исследование после локального тестирования был подтверждён ретроспективно центральным тестированием. Ретроспективное тестирование пациентов с имеющимися образцами опухоли было проведено с использованием центрального тестирования и показало успешные результаты у 341 пациента, из которых 95% имели приемлемую мутацию (известную, у 47 пациентов или вероятно патогенную, у 277 пациентов), и у 2 пациентов с герминальной мутацией BRCA дикого типа было подтверждено наличие только соматической мутации BRCA. В исследовании SOLO1 389 пациентов имели герминальная мутация BRCA1/2 и 2 пациента имели соматическую мутацию BRCA1/2. Демографические и исходные характеристики в основном были пропорциональны между группами лечения олапарибом и плацебо. Возрастная медиана составляла 53 года в обеих группах. Рак яичников являлся первичным основным заболеванием у 85% пациентов. Наиболее частым гистологическим типом являлся серозный (96%), эндометриоидная гистология была зафиксирована у 2% пациентов. Показатель общего состояния по шкале ECOG у большинства пациентов равнялся 0 (78%), данные относительно пациентов с показателем общего состояния от 2 до 4 отсутствуют. Шестьдесят три процента (63%) пациентов перенесли открытую циторедуктивную операцию и из них у большинства (75%) не имелось макроскопического остаточного заболевания. Интервальная циторедуктивная операция была проведена у 35% пациентов и из них у 82% не отмечено макроскопического остаточного заболевания. Семи пациентам (с IV стадией) не была проведена циторедуктивная операция. Все пациенты получали терапию препаратом платины первой линии. Не было никаких признаков заболевания в момент включения в исследование (ПО), определяемых как отсутствие радиологического доказательства заболевания и ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормального диапазона, у 73% и 77% пациентов в группах олапариба и плацебо, соответственно. ЧО, определяемый как наличие любых измеряемых или неизмеряемых поражений на исходном уровне, или повышенный уровень CA-125, отмечен у 27% и 23% пациентов в группах олапариба и плацебо, соответственно. Девяносто три процента (93%) пациентов были рандомизированы в течение 8 недель после принятия последней дозы химиотерапии препаратом платины. Пациенты, которые получали бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данные по безопасности и эффективности у пациентов, получавших олапариб, которые ранее получали бевацизумаб отсутствуют. Имеются очень ограниченные данные у пациентов с соматической мутацией BRCA. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемое как время от рандомизации до прогрессирования по оценке исследователя с использованием модифицированных Критериев Оценки Ответа при Солидных Опухолях (RECIST) 1.1, или смерть. Вторичные конечные точки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до прекращения лечения или смерти (ВПЛ), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (ВППТ) и качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ). У пациентов опухоль оценивали на исходном уровне и через каждые 12 недель в течение 3 лет, и затем через каждые 24 недели относительно даты рандомизации, до объективного радиологического прогрессирования заболевания. Исследование продемонстрировало клинически значимое и статистически значимое улучшение ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо. Оценка исследователя ВБП была подтверждена заслепленной независимой центральной радиологической оценкой ВБП. Описательный анализ, проведенный через семь лет после рандомизации последнего пациента, продемонстрировал клинически значимое преимущество показателя ОВ, который был в значительной степени в пользу группы олапариба. В момент анализа ВБП промежуточные данные по ОВ были незрелыми (21%), с ОР 0.95 (95% ДИ 0.60, 1.53; p-значение=0.9). Результаты по эффективности представлены в Таблице 2 и на Графиках 1 и 2. Таблица 2. Результаты эффективности у вновь диагностированных пациентов с распространённым раком яичников с мутацией BRCA1/2 в исследовании SOLO1 Олапариб 300 мг дрс. — Плацебоc ВБП (51% зрелость)a Количество событий: Общее число пациентов (%) — 102:260 (39) — 96:131 (73) Медиана времени (месяцев) — НД — 13.8 ОР (95% ДИ)b — 0.30 (0.23-0.41) р-значение (2-стороннее) — p<0.0001 ВБП2 (31% зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 69:260 (27) — 52:131 (40) Медиана времени (месяцев) — НД — 41.9 ОР (95% ДИ)c — 0.50 (0.35-0.72) р-значение (2-стороннее) — p=0.0002 ОВ (38% зрелость)d Количество событий: Общее число пациентов (%) — 84:260 (32) — 65:131 (50) Медиана времени (месяцев) — НД — 75.2 ОР (95% ДИ)b — 0.55 (0.40-0.76) ВППТ (60% зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 135:260 (52) — 98:131 (75) Медиана времени (месяцев) — 64.0 — 15.1 ОР (95% ДИ)c — 0.37 (0.28-0.48) aИсходя из расчёта по методу Каплан-Мейера, пропорция пациентов без прогрессирования в течении 24 и 36 месяцах составила 74% и 60% при применении олапариба и 35% и 27% при применении плацебо; медиана времени последующего наблюдения составила 41 месяц по обеим группам (олапариб и плацебо). bЗначение <1 в пользу олапариба. Анализ был проведён с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, включая ответ на предыдущую химиотерапию препаратом платины (ПО или ЧО) в качестве ковариаты. cИз 47 пациентов в группе плацебо, которые получили последующую терапию, 58 (60%) получили PARP ингибитор. d По оценке Каплана-Мейера, пропорция пациентов, проживших 84 месяца, составила 67% при применении олапариба и 47% - при применении плацебо. дрс.Два раза в сутки; НД - Не достигнуто; ДИ - доверительный интервал; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ВБП2 - время до второго прогрессирования или смерти; ОВ - общая выживаемость; ВППТ - время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти. График 1.SOLO1: График Каплана-Мейера ВБП у вновь диагностированных пациентов с распространённым раком яичников с мутацией BRCA1/2 (51% зрелость - оценка исследователя) Пропорция пациентов без неж. явленийВремя с момента рандомизации (месяцы)Число пациентов в группе риска:Олапариб, таблетки 300мг два раза в сут.Плацебо, таблетки два раза в сут.Олапариб, таблетки 300мг два раза в сут.Плацебо, таблетки два раза в сут.Пропорция пациентов без неж. явленийВремя с момента рандомизации (месяцы)Число пациентов в группе риска:Олапариб, таблетки 300мг два раза в сут.Плацебо, таблетки два раза в сут.Олапариб, таблетки 300мг два раза в сут.Плацебо, таблетки два раза в сут.График 2. SOLO1: График Каплана-Мейера ОВ у вновь диагностированных пациентов с распространённым раком яичников с мутацией BRCA1/2 (38% зрелость) Согласующиеся результаты наблюдались в подгруппах пациентов по признакам заболевания в момент включения в исследование. У пациентов с ПО было ОР 0.34 (95% ДИ 0.24–0.47), медиана ВБП не достигнута в группе олапариба против 15.3 месяцев в группе плацебо. В течение 24 и 36 месяцев, соответственно, 68% и 45% пациентов оставались в ПО в группе олапариба, и 34% и 22% пациентов в группе плацебо. У пациентов с ЧО на момент включения в исследование ОР ВБП составляло 0.31 (95% ДИ 0.18, 0.52 и, медиана ВБП 30.9 месяцев для олапариба против 8.4 месяцев для плацебо). Пациенты с ЧО на момент включения в исследование либо достигли ПО (15% в группе олапариба и 4% в группе плацебо в течении 24 месяцев, оставались в ПО в течении 36 месяцев), либо у них сохранился ЧО/стабилизация заболевания (43% в группе олапариба и 15% в группе плацебо в течении 24 месяцев; 17% в группе олапариба и 15% в группе плацебо в течении 36 месяцев). Пропорция пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после приема последней дозы платиносодержащей химиотерапии составила 3.5% в группе олапариба и 8.4% в группе плацебо. Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидивирующего (ПЧР) рака яичников Исследование SOLO2 Безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком с герминальной мутацией BRCA1/2 изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Фазы III. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающего лечения препаратом Линпарза в дозе 300 мг, взятых как 2 таблетки по 150 мг, два раза в сутки, принимаемого до прогрессирования заболевания, с лечением плацебо при участии 295 пациентов с ПЧР серозным или эндометриоидным раком яичников (рандомизация в соотношении 2:1: 196 олапариб и 99 плацебо) высокой степени злокачественности, у которых достигнуты ПО или ЧО после завершения платиносодержащей химиотерапии. В исследование были включены пациенты, которые получили два или более курсов лечения платиносодержащей химиотерапией, и у которых наблюдался рецидив заболевания через >6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии на основе платины. Пациенты не должны были получать предшествующее лечение олапарибом или другим ингибитором PARP. Пациенты могли предварительно получать терапию бевацизумабом, за исключением применения непосредственно перед рандомизацией. У всех пациентов на исходном уровне имелось подтверждение герминальной мутации BRCA1/2. Пациенты с мутациями BRCA1/2 были выявлены либо с помощью тестирования крови на герминальную мутацию путём локального теста или центрального теста, либо с помощью тестирования образца опухоли путём локального теста. Крупные перестройки в генах BRCA1/2 были выявлены у 4.7% (14/295) рандомизированных пациентов. Демографические и исходные характеристики в основном были пропорциональны между группами лечения олапарибом и плацебо. Медиана возраста составила 56 лет в обеих группах. Рак яичников являлся основной опухолью у >80% пациентов. Наиболее частым гистологическим типом являлся серозный (> 90%), эндометриоидная гистология была зафиксирована у 6% пациентов. В группе олапариба 55% пациентов перед включением в исследование прошли только 2 линии предшествующего лечения, а 45% получили 3 или более линий предшествующего лечения. В группе плацебо 61% пациентов получали лишь 2 линии предшествующего лечения, а 39% получили 3 или более линий предшествующего лечения. Показатель общего состояния по шкале ECOG у большинства пациентов равнялся 0 (81%), данные у пациентов с показателем общего состояния от 2 до 4 отсутствуют. Безплатиновый интервал составил >12 месяцев у 60% и >6-12 месяцев у 40% пациентов. Ответ на предыдущую химиотерапию был полным у 47% и частичным у 53% пациентов. В группах олапариба и плацебо 17% и 20% пациентов получили предшествующую терапию бевацизумабом, соответственно. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования, определяемая по оценке исследователя с использованием Критериев Оценки Ответа при Солидных Опухолях 1.1 (RECIST). Вторичные конечные точки эффективности включали ВБП2, ОВ, ВПЛ, ВППТ, время от рандомизации до второй последующей противоопухолевой терапии или смерти (ВВПТ) и КЖСЗ. В исследовании была достигнута основная цель, установленная исследователем, продемонстрировав статистически значимое улучшение ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо с ОР 0.30 (95% ДИ 0.22-0.41, p<0.0001, медиана 19.1 месяцев для олапариба против 5.5 месяцев для плацебо). Оценка исследователя по ВБП была подтверждена заслепленной независимой центральной радиологической проверкой ВБП (ОР 0.25, 95% ДИ 0.18-0.35, p<0.0001, медиана 30.2 месяцев для олапариба против 5.5 месяцев для плацебо). В контрольной точке 2 года 43% пациентов, получавших лечение олапарибом, оставались без прогрессирования заболевания по сравнению с только 15% пациентов, получавших плацебо. Резюме первичных объективных результатов у пациентов с ПЧР раком яичников с герминальной мутацией BRCA1/2 в исследовании SOLO2 представлен в Таблице 3 и на Графике 3. Таблица 3. Резюме первичных объективных результатов у пациентов с ПЧР раком яичников с герминальной мутацией BRCA1/2 в исследовании SOLO2 Олапариб 300 мг таблетка дрс. — Плацебо ВБП (63% зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 107:196 (55) — 80:99 (81) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 19.1 (16.3-25.7) — 5.5 (5.2-5.8) ОР (95% ДИ)a — 0.30 (0.22-0.41) р-значение (2-стороннее) — p<0.0001 aОР = Отношение Рисков. Значение <1 в пользу олапариба. Анализ был проведён с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, включая ответ на предыдущую химиотерапию препаратом платины (ПО или ЧО), и время до прогрессирования заболевания (>6-12 месяцев и >12 месяцев) в предпоследней платиносодержащей химиотерапии в качестве ковариат. дрс.Два раза в сутки; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал График 3.SOLO2: График Каплана-Мейера ВБП у пациентов с ПЧР раком яичников с герминальной мутацией BRCA1/2 (63% зрелость - оценка исследователя) При окончательном анализе ОВ (зрелость 61%) ОР составило 0.74 (95% ДИ 0.54 – 1.00; р = 0.0537; медиана 51.7 месяца для олапариба по сравнению с 38.8 месяца для плацебо), т. е. статистическая значимость не была достигнута. Вторичные конечные точки ВППТ и ВБП2 продемонстрировали стойкое и статистически значимое улучшение при применении олапариба по сравнению с плацебо. Результаты по ОВ, ВППТ и ВБП2 представлены в Таблице 4 и на Графике 4. Таблица 4. Резюме основных результатов вторичных конечных точек у пациентов с ПЧР раком яичников с герминальной мутацией BRCA1/2 в исследовании SOLO2 Олапариб 300 мг таблетка дрс. — Плацебо ОВ (61 % зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 116:196 (59) — 65:99 (66) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 51.7 (41.5, 59.1) — 38.8 (31.4, 48.6) ОР (95% ДИ)a — 0.74 (0.54; 1.00) р-значение (2-стороннее) — р = 0.0537 ВППТ (58% зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 139:196 (71) — 86:99 (87) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 27.4 (22.6-31.1) — 7.2 (6.3-8.5) ОР (95% ДИ)a — 0.37 (0.28-0.48) р-значение* (2-стороннее) — p<0.0001 ВБП2 (40% зрелость) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 70:196 (36) — 49:99 (50) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — НД (24.1-НД) — 18.4 (15.4-22.8) ОР (95% ДИ)a — 0.50 (0.34-0.72) р-значение (2-стороннее) — p=0.0002 *Не контролировалось на предмет множественности. aОР = Отношение Рисков. Значение <1 в пользу олапариба. Анализ был проведён с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, включая ответ на предыдущую химиотерапию препаратом платины (ПО или ЧО), и время до прогрессирования заболевания (>6-12 месяцев и >12 месяцев) в предпоследней платиносодержащей химиотерапии в качестве ковариат. дрс. - два раза в сутки; НД - не достигнут; ДИ - доверительный интервал; ВБП2 - время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; ВППТ - Время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти. График 4. Исследование SOLO2: кривая ОВ Каплана-Мейера у пациентов с ПЧР рака яичников с мутацией gBRCA1/2 (61 % зрелости) Доля пациентов без нежелательных событийДоля пациентов без нежелательных событийОлапариб, 300 мг два раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблеткиОлапариб, 300 мг два раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблетки Время с момента рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска: Олапариб, 300 мг два раза в сутки, таблетки 196 — 192 — 187 — 172 — 145 — 130 — 120 — 105 — 98 — 86 — 77 — 39 — 7 — 0 Плацебо, 2 раза в сутки, таблетки 99 — 99 — 93 — 79 — 66 — 57 — 50 — 42 — 38 — 33 — 31 — 16 — 0 — 0 Среди пациентов, включённых в исследование по умеренному развитию заболевания (целевые поражения на исходном уровне), коэффициент объективного ответа 41% был достигнут в группе с применением олапариба против 17% в группе плацебо. 15.0% пациентов, получавших препарат Линпарза, которые были включены в исследование с подтвержденным заболеванием (целевые или нецелевые поражения на исходном уровне) дали полный ответ по сравнению с 9.1% пациентов в группе плацебо. В момент анализа ВБП медиана продолжительности лечения составила 19.4 месяцев для олапариба и 5.6 месяцев для плацебо. Большинство пациентов оставались на стартовой дозе олапариба 300 мг два раза в сутки. Частота приостановок лечения, снижений дозы, прекращений лечения вследствие нежелательного явления составила 45.1%, 25.1% и 10.8%, соответственно. Наиболее часто приостановка лечения наблюдалась в первые 3 месяца лечения, а снижение дозы в первые 3-6 месяцев лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к приостановке лечения или снижению дозы, являлись анемия, тошнота и рвота. Данные по исходу, сообщаемому пациентом (ИСП), указывают на отсутствие различий у пациентов, получавших олапариб по сравнению с плацебо, что оценивалось по изменению от исходного уровня по показателям результатов исследования и функциональной оценки терапии рака яичников. Исследование 19 (D0810C00019) Безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком после применения двух или более схем лечения препаратами платины, изучались в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Фазы II (Исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающего лечения препаратом Линпарза в виде капсул в дозе 400 мг, взятых как 8 капсул по 50 мг, два раза в сутки, который применяли до прогрессирования заболевания, с лечением плацебо с участием 265 (136 в группе олапариба и 129 в группе плацебо) пациентов с платиночувствительным рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, у которых удалось достичь ответа (ПО или ЧО) после завершения платиносодержащей химиотерапии. Первичной конечной точкой являлась ВБП исходя из оценки исследователя по критериям RECIST 1.0. Вторичные конечные точки эффективности включали ОВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), которая определялась как подтверждённые ПО/ЧО + СЗ (стабилизация заболевания), КЖСЗ и симптомы заболевания. Также были выполнены исследовательские анализы ВППТ и ВВПТ. В исследование были включены пациенты, с рецидивом заболевания через >6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии на основе платины. Включение в исследование не требовало подтверждения мутации BRCA1/2 (статус мутации BRCA у некоторых пациентов определялся ретроспективно). Пациенты не должны были получать предшествующее лечение олапарибом или другим ингибитором PARP. Пациенты могли предварительно получать терапию бевацизумабом, за исключением применения непосредственно перед рандомизацией. Повторная терапия олапарибом не разрешалась после прогрессирования заболевания на фоне его применение. Пациенты с мутациями BRCA1/2 были выявлены либо с помощью тестирования крови на герминальную мутацию путём локального теста или центрального теста, либо с помощью тестирования образца опухоли. Крупные перестройки в генах BRCA1/2 были выявлены у 7.4% (10/136) рандомизированных пациентов. Демографические и исходные характеристики в основном были пропорциональны между группами с применением олапариба и плацебо. Медиана возраста составила 59 лет в обеих группах. Рак яичников являлся основной опухолью у 86% пациентов. В группе с применением олапариба 44% пациентов прошли предварительно только 2 линии лечения, а 56% получили 3 или более линий лечения. В группе плацебо 49% пациентов предварительно получили лишь 2 линии, а 51% получили 3 или более линий лечения. Показатель общего состояния по шкале ECOG у большинства пациентов равнялся 0 (77%), данные у пациентов с показателем общего состояния от 2 до 4 отсутствуют. Безплатиновый интервал составил >12 месяцев у 60% и >6-12 месяцев у 40% пациентов. Ответ на предыдущую платиносодержащую химиотерапию был полным у 45% и частичным у 55% пациентов. В группах с применением олапариба и плацебо 6% и 5% пациентов, соответственно, ранее получили бевацизумаб. Достигнутая главная цель исследования продемонстрировала статистически значимое улучшение ВБП в группе с применением олапариба по сравнению с группой с применением плацебо в общей популяции с ОР 0.35 (95% ДИ 0.25-0.49, p<0.0001, и медианой 8.4 месяцев в группе с олапарибом против 4.8 месяцев в группе с плацебо). Во время заключительного анализа ОВ (прекращение сбора данных (ПСД) 9 мая 2016 г.) при 79% зрелости, отношение рисков при сравнении олапариба с плацебо составило 0.73 (95% ДИ 0.55-0.95, p=0.02138, что не соответствовало предполагаемому уровню значимости <0.0095, и медиана 29.8 месяцев для олапариба против 27.8 месяцев для плацебо). В группе лечения олапарибом 23.5% (n=32/136) пациентов продолжали лечение в течение ≥2 лет по сравнению с 3.9% (n=5/128) пациентов в группе плацебо. Несмотря на то, что число пациентов было ограничено, 13.2% (n=18/136) пациентов в группе лечения олапарибом продолжали лечение в течение ≥5 лет по сравнению с 0.8% (n=1/128) в группе плацебо. Предварительный анализ подгрупп выявил пациентов с раком яичников с мутацией BRCA1/2 (n=136, 51.3%, включая 20 пациентов с выявленной соматической опухолевой мутацией BRCA1/2) в качестве подгруппы, которая показала наибольшую клиническую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Польза также наблюдалась у пациентов с мутацией BRCA1/2 дикого типа/вариантами неопределённого значения (BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ), хоть и с меньшей интенсивностью. Стратегия по множественному тестированию отсутствовала для анализов подгрупп. Резюме первичного объективного результата у пациентов с ПЧР раком яичников с мутацией BRCA1/2 и BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ в Исследовании 19 представлено в Таблице 4, а по всем пациентам, участвующим в Исследовании 19 - в Таблице 5 и на Графике 5. Таблица 5. Резюме первичного объективного результата для всех пациентов и у пациентов с ПЧР раком яичников с мутацией BRCA1/2 и BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ в Исследовании 19 Все пациентыa — С мутацией BRCA1/2 — BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо ВБП – ПСД 30 июня 2010 г. Количество событий: Общее число пациентов (%) — 60:136 (44) — 94:129 (73) — 26:74 (35) — 46:62 (74) — 32:57 (56) — 44:61 (72) Медиана времени (мес) (95% ДИ) — 8.4 — 4.8 — 11.2 — 4.3 — 7.4 — 5.5 (7.4-11.5) — (4.0-5.5) — (8.3-НД) — (3.0-5.4) — (5.5-10.3) — (3.7-5.6) ОР (95% ДИ)b — 0.35 (0.25-0.49) — 0.18 (0.10–0.31) — 0.54 (0.34-0.85) р-значение (2-стороннее) — p<0.00001 — p<0.00001 — p=0.00745 aВ столбец «Все пациенты» входят следующие подгруппы: с мутацией BRCA1/2, BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ и BRCA1/2 с неизвестным статусом (11 пациентов с неизвестным статусом, не указаны как отдельная подгруппа в Таблице). bОР = Отношение Рисков. Значение <1 в пользу олапариба. Анализ был проведён с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами как лечение, этническое происхождение, платиночувствительность и ответ на заключительную платиновую терапию. дрс.- два раза в сутки; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ПСД - прекращение сбора данных; ДИ -доверительный интервал; НД - не достигнут. График 5.Исследование 19: График Каплана-Мейера ВБП в ППА (58% зрелость - оценка исследователя) ПСД 30 июня 2010 г Резюме вторичного объективного результата у пациентов с ПЧР раком яичников с мутацией BRCA1/2 и BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ в Исследовании 19 представлено в Таблице 6, а по всем пациентам, участвующим в Исследовании 19 - в Таблице 6 и на Графике 6. Таблица 6. Резюме вторичного объективного результата для всех пациентов и пациентов с ПЧР раком яичников с мутацией BRCA1/2 и BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ в Исследовании 19 Все пациентыa — С мутацией BRCA1/2 — BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс. — Плацебо ОВ - ПСД 9 мая 2016 г. Количество событий: Общее число пациентов (%) — 98:136 (72) — 112:129 — 49:74 (66) — 50:62 (81) c — 45:57 (79) — 57:61 (93) (87) Все пациентыa — С мутацией BRCA1/2 — BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ Олапариб 400 мг капсула дрс — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс — Плацебо — Олапариб 400 мг капсула дрс — Плацебо Медиана времени — 29.8 — 27.8 — 34.9 — 30.2 — 24.5 — 26.6 (месяцев) (95% ДИ) — (26.9-35.7) — (24.9-33.7) — (29.2-54.6) — (23.1-40.7) — (19.8-35.0) — (23.1-32.5) ОР (95% ДИ)b — 0.73 (0.55–0.95) — 0.62 (0.42–0.93) — 0.84 (0.57-1.25) р-значение* (2-стороннее) — p=0.02138 — p=0.02140 — p=0.39749 ВППТ – ПСД 9 мая 2016 г. Количество событий: Общее число пациентов (%) — 106:136 — 124:128 — 55:74 (74) — 59:62 (95) — 47:57 (83) — 60:61 (98) (78) — (97) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 13.3 — 6.7 — 15.6 — 6.2 — 12.9 — 6.9 (11.3-15.7) — (5.7-8.2) — (11.9-28.2) — (5.3-9.2) — (7.8-15.3) — (5.7-9.3) ОР (95% ДИ)b — 0.39 (0.30–0.52) — 0.33 (0.22-0.49) — 0.45 (0.30-0.66) р-значение* (2-стороннее) — p<0.00001 — p<0.00001 — p=0.00006 * Для анализов подгрупп или для ВППТ всех пациентов отсутствовала стратегия по множественному тестированию. a В столбец «Все пациенты» входят следующие подгруппы: с мутацией BRCA1/2, BRCA1/2 дикого типа/ВНЗ и BRCA1/2 с неизвестным статусом (11 пациентов с неизвестным статусом, не указаны как отдельная подгруппа в Таблице). bОР = Отношение Рисков. Значение <1 в пользу олапариба. Анализ был проведён с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с факторами на лечение, этническое происхождение, платиночувствительность и ответ на заключительную платиновую терапию. cПриблизительно четверть пациентов, получавших плацебо в подгруппе с мутацией BRCA (14/62; 22.6%) получили в последующем ингибитор PARP. дрс.- два раза в сутки; ОВ - Общая выживаемость; ПСД - Прекращение сбора данных; ДИ - доверительный интервал; ВППТ - время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти. График 6. Исследование 19: График Каплана-Мейера ОВ в ППА (79% зрелость) ПСД 9 мая 2016 г В момент анализа ВБП медиана продолжительности лечения составила 8 месяцев в группе с применением олапариба и 4 месяца в группе с плацебо. Большинство пациентов оставались на стартовой дозе олапариба 400 мг два раза в сутки. Частота приостановок лечения, снижений дозы, прекращений лечения вследствие нежелательного явления составила 34.6%, 25.7% и 5.9%, соответственно. Наиболее часто приостановка лечения и снижение дозы наблюдались в первые 3 месяца лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к приостановке лечения или снижению дозы, являлись тошнота, анемия, рвота, нейтропения и повышенная утомляемость. Частота нежелательных реакций в виде анемии составила 22.8% (степень ≥ 3 7.4% CTCAE). Данные по исходу, сообщаемому пациентом (ИСП), указывают на отсутствие различий у пациентов, получавших олапариб по сравнению с плацебо, что оценивалось посредством улучшения и ухудшения индекса в показателях результатов исследования и функциональной оценки терапии рака яичников. Исследование OPINION OPINION - одногрупповое, многоцентровое исследование Фазы IIIb, в котором олапариб исследовали в качестве поддерживающей терапии у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком после 2 или более линий химиотерапии на основе платины и у которых не было известных опасных или подозреваемых опасных мутаций gBRCA. В исследование были включены пациенты, у которых наблюдался ответ (полностью или частично) после завершения химиотерапии на основе платины. Всего в этом исследовании приняли участие 279 пациентов, которые получали лечение олапарибом до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. На основании централизованного тестирования 90.7% были подтверждены без мутаций gBRCA, а также 9.7% были идентифицированы с наличием мутаций sBRCA. Первичной конечной точкой была ВБП, оцененная исследователем в соответствии с модифицированным RECIST v1.1. Вторичные конечные точки включали ОВ. Олапариб при использовании в качестве поддерживающей терапии продемонстрировал клиническую активность у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников без мутаций gBRCA. В окончательном анализе общей выживаемости (ОВ) (дата прекращения сбора данных 17 Сентября 2021) зрелость данных ОВ составила 52.3%. Сводная информация данных первичного критерия эффективности ВБП и вторичного критерия эффективности ОВ у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников без мутаций gBRCA в исследовании OPINION представлен в Таблице 7. Таблица 7. Обзор ключевых критериев эффективности у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников без мутаций gBRCA в исследовании OPINION Олапариб 300 мг таблетка дрс ВБП (75% зрелость) (на дату прекращения сбора данных 2 Октября 2020) Количество событий: Общее число пациентов (%) — 210: 279 (75.3) Медиана ВБП (95% ДИ), месяцыa — 9.2 (7.6, 10.9) ОВ (зрелость данных 52.3%) (дата прекращения сбора данных 17 Сентября 2021) Количество событий: Общее число пациентов (%) Медиана ОВ (95% ДИ), месяцыa a Рассчитано по методу Каплана-Мейера.Доверительные интервалы медианы ВБП и ОВ были получены на основе метода Брукмейера-Кроули.дрс.- два раза в сутки; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ОВ - общая выживаемость; ПСД - прекращение сбора данных; ДИ - Доверительный интервал. Поддерживающая терапия первой линии HRD-положительного распространенного рака яичников Исследование PAOLA-1 PAOLA-1 - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование Фазы III, в котором сравнивали эффективность и безопасность препарата Линпарза в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг массы тела, один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии) по сравнению с плацебо в сочетании с бевацизумабом для поддерживающего лечения распространенного (стадия III–IV по классификации FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности после платиносодержащей химиотерапии и бевацизумаба. Лечение бевацизумабом длилось до 15 месяцев/22 циклов терапии, включая период химиотерапии и поддерживающий курс. В ходе исследования было рандомизировано 806 пациентов (рандомизация была 2:1 - 537 пациентов в группе олапариб/бевацизумаб и 269 пациентов в группе плацебо/бевацизумаб), у которых отсутствовали признаки заболевания после проведения тотальной хирургической резекции, или у которых отмечался полный (ПО) или частичный ответ (ЧО) после применения платиносодержащей химиотерапии первой линии и бевацизумаба. Пациенты завершили минимум 4 и максимум 9 курсов терапии, при этом большинство (63%) получили 6 курсов платино- и таксаносодержащей химиотерапии первой линии, в том числе минимум 2 курса бевацизумаба в сочетании с 3 последними курсами химиотерапии. Медиана количества курсов бевацизумаба до рандомизации составляла 5. Пациентов стратифицировали по исходу терапии первой линии (время и исход циторедуктивной хирургии и ответ на платиносодержащую химиотерапию) и статусу мутации tBRCA, определенному в рамках проспективного анализа в местной лаборатории. Пациенты продолжали терапию бевацизумабом в режиме поддерживающей терапии и начинали лечение препаратом Линпарза минимум через 3 недели и максимум через 9 недель после получения последней дозы химиотерапии. Лечение препаратом Линпарза продолжалось до прогрессирования основного заболевания, развития неприемлемой токсичности или до 2 лет терапии. Пациенты, которые, по мнению лечащего врача, могли получить дополнительную пользу от продолжения терапии, могли получать лечение и дольше 2 лет. Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между обеими группами в ITT-популяции (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата) и в подгруппах по биомаркерам мутации tBRCA (определяли проспективно и ретроспективно), статусу GIS и HRD (в этом исследовании определяли по комбинации обоих биомаркеров). Медиана возраста пациентов составила 61 год. Оценка большинства пациентов в обеих группах по шкале ECOG составила 0 (70%). Рак яичников являлся первичной опухолью у > 86% пациентов. Наиболее частым гистологическим типом был серозный рак - 96%; эндометриоидные гистологические характеристики опухоли отмечены у 2% пациентов. У большинства пациентов диагностирована стадия IIIC по классификации FIGO (63%). Все пациенты получали платиносодержащую химиотерапию первой линии и бевацизумаб. Пациенты не были ограничены результатом хирургического вмешательства: у 63 % пациентов отмечалась полная циторедукция после начальной или интервальной циторедуктивной операции, а у 37% - остаточное макроскопическое заболевание. У 30% пациентов в обеих группах на момент скрининга была мутация tBRCA. Демографические и исходные характеристики в подгруппах по биомаркерам соответствовали таковым в популяции ITT. В подгруппе HRD-положительных пациентов у 65% отмечалась полная циторедукция и у 35% имелись макроскопические остаточные признаки заболевания. В общей популяции пациентов, включенных в исследование, у 30% пациентов в обеих группах была выявлена мутация tBRCA (злокачественная/патогенная мутация) при скрининге с помощью тестирования в местной лаборатории, а у 4% пациентов статус по мутации BRCA был неизвестен. Ретроспективный анализ доступных клинических образцов был проведен у 97% пациентов с целью подтверждения статуса по мутации tBRCA и исследования степени нестабильности генома, как описано выше. Среди пациентов без мутации tBRCA, у 29% (19% от общей популяции) выявлен положительный статус по GIS, определяемый в этом исследовании как совокупная оценка ≥ 42. При объединении пациентов с мутацией tBRCA и положительным статусом по GIS, пациенты с HRD-положительным, HRD-отрицательным и неизвестным по HRD статусом соответственно составляли 48%, 34% и 18% от общей популяции пациентов. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования по оценке исследователя с использованием модифицированных критериев оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, или до смерти пациента. Вторичные конечные точки эффективности: время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), общая выживаемость (ОВ), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (СЗКЖ). Пациенты проходили оценку опухоли по RECIST 1.1 на исходном уровне каждые 24 недели (КТ/МРТ через 12 недель при наличии клинических проявлений или прогрессировании по CA 125) в течение срока до 42 месяцев или до объективного радиологически подтверждённого рентгенологического прогрессирования заболевания. В исследовании достигнута первичная конечная точка: в популяции ITT продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП по оценке исследователя при применении комбинации олапариб/бевацизумаб по сравнению с комбинацией плацебо/бевацизумаб (ОР 0.59, 95% ДИ: 0.49 - 0.72, р < 0.0001, медиана времени составляла 22.1 месяца для комбинации олапариб/бевацизумаб по сравнению с 16.6 месяцами для плацебо/бевацизумаб). Эти результаты соответствовали BICR-анализу ВБП. Тем не менее, пациенты с положительным статусом по биомаркерам (мутация tBRCA, GIS, HRD-положительный статус, определяемый как наличие мутации tBRCA и/или GIS), получили наибольшую клиническую пользу от терапии. Окончательный анализ ВБП2 (на дату прекращения сбора данных 22 марта 2020 г., 53% зрелости) в общей популяции был статистически значимым (ОР 0.78, 95% ДИ 0.64-0.95, p = 0.0125 с медианой 36.5 месяцев для олапариба/бевацизумаба против 32.6 месяцев для плацебо/бевацизумаб). В окончательном анализе ОВ (дата прекращения сбора данных 22 марта 2022 г.) у пациентов с положительным статусом HRD (мутацией tBRCA и/или GIS) наблюдалось численное улучшение ОВ в группе, принимавшей олапариб/бевацизумаб по сравнению с группой, принимавшей плацебо/бевацизумаб (см. таблицу 8). В рандомизированной подгруппе с мутацией tBRCA (241/806 пациентов) медиана ВБП для группы, принимавшей комбинацию олапариб/бевацизумаб составила 37.2 месяца по сравнению с 22.0 месяца для группы, принимавшей плацебо/бевацизумаб (ОР = 0.34, 95% ДИ: 0.23, 0.51). В окончательном анализе ОВ (дата прекращения сбора данных 22 марта 2022 г.) в подгруппе с мутацией tBRCA наблюдалось численное снижение риска смертельных исходов в группе, принимавшей олапариб/бевацизумаб по сравнению с группой, принимавшей плацебо/бевацизумаб (ОР 0.63; 95% ДИ 0.41, 0.97). Результаты анализа эффективности по другим подгруппам биомаркеров, основанные на ретроспективном исследовании образцов опухолей, представлены в таблице 8. Таблица 8.Обзор основных результатов эффективности для пациентов с нарушением гомологичной рекомбинации (HRD), определяемым по наличию мутации tBRCA и/или GIS, у пациентов с распространенным раком яичников в исследовании PAOLA-1 Мутация tBRCA*,c (n = 235) — GIS-положительный статус (HRD-положительный статус, исключая мутацию tBRCA)*,d (n = 152) — HRD-положительный статус* (n = 387) Олапариб/ бевацизумаб — Плацебо/ бевацизумаб — Олапариб/ бевацизумаб — Плацебо/ бевацизумаб — Олапариб/ бевацизумаб — Плацебо/ бевацизумаб ВБП по оценке исследователя (46 % зрелость) на дату прекращения сбора данных 22 марта 2019 г.a Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 44/158 (28) — 52/77 (68) — 43/97 (44) — 40/55 (73) — 87/255 (34) — 92/132 (70) Средняя продолжительность (месяцев) — 37.2 — 18.8 — 28.1 — 16.6 — 37.2 — 17.7 ОР (95 %) ДИb — 0.28 (0.19, 0.42) — 0,43 (0.28, 0.66) — 0.33 (0.25, 0.45) Значение ВБП2 по оценке исследователя (40 % зрелость) на дату прекращения сбора данных 22 марта 2020 г. Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 44/158 (28) — 37/77 (48) — 41/97 (42) — 33/55 (60) — 85/255 (33) — 70/132 (53) Средняя продолжительность (месяцев) — НД — 42.2 — 50.3 — 30.1 — 50.3 — 35.4 ОР (95 %) ДИb — 0.53 (0.34, 0.82) — -0.60 (0.38, 0.96) — 056 (0.41, 0.77) Окончательная ОВ (42 % зрелость) на дату прекращения сбора данных 22 марта 2022 г. Количество событий/общее количество пациентов (%) — 49/158 (31.0) — 37/77 (48.1) — 44/97 (45.4) — 32/55 (58.2) — 93/255 (36.5) — 69/132 (52.3) Средняя продолжительность (месяцев) — 75.2 — 66.9 — НД — 52 — 75.2 — 57.3 ОР (95 %) ДИb — 0.57 (0.37, 0.88) — 0.71 (0.45, 1.13) — 0.62 (0.45, 0.85) *Предварительно запланированная подгруппа aНа основании оценок по методу Каплана-Мейера, доля пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца, составила 89% и 66% в группе олапариба/бевацизумаба по сравнению с 71% и 29% в группе плацебо/бевацизумаба. bЗначение < 1 в пользу олапариба. Анализ проводился с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по исходам терапии первой линии на момент скрининга и статусу по мутации tBRCA при лабораторном скрининге. cСтатус мутации tBRCA с использованием теста Myriad dHRD-положительный статус исключая мутацию tBRCA был определен как показатель геномной нестабильности (GIS) с использованием Myriad > 42 (предварительно заданное пороговое значение) ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; НД - не достигнуто График 7. Исследование PAOLA-1: кривая ВБП Каплана-Мейера для пациентов с распространенным раком яичников, определенным как HRD-положительный, в исследовании PAOLA-1 (46 % зрелость по оценке исследователя) Доля пациентов без нежелательных событийДоля пациентов без нежелательных событийОлапариб + бевацизумабПлацебо + бевацизумабОлапариб + бевацизумабПлацебо + бевацизумаб Время с момента рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска: Олапариб + бевацизумаб 255 — 252 — 242 — 236 — 223 — 213 — 169 — 155 — 103 — 85 — 46 — 29 — 11 — 3 — 0 Плацебо + бевацизумаб 132 — 128 — 117 — 103 — 91 — 79 — 54 — 44 — 28 — 18 — 8 — 5 — 1 — 1 — 0 График 8. PAOLA-1: График Каплана-Мейера окончательной ОВ у пациентов с HRD-положительным статусом (исключая мутацию tBRCA) (дата прекращения сбора данных 22 марта 2022 г.) Количество пациентов в группе риска:Количество пациентов в группе риска:Время с момента рандомизации (месяцев)Время с момента рандомизации (месяцев)Олапариб + бевацизумабПлацебо + бевацизумабОлапариб + бевацизумабПлацебо + бевацизумабПлацебо + бевацизумабПлацебо + бевацизумабОлапариб + бевацизумабОлапариб + бевацизумабДоля пациентов без нежелательных событийДоля пациентов без нежелательных событий Адъювантная терапия раннего рака молочной железы высокого риска с мутацией гена gBRCA Исследование OlympiA Безопасность и эффективность олапариба в качестве адъювантной терапии у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 и HER2-отрицательным ранним раком молочной железы высокого риска, которые завершили основную местную терапию и неоадъювантную или адъювантную химиотерапию, изучали в рандомизированном, двойном слепом, параллельном, групповом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследование Фазы III (OlympiA). Пациенты должны были пройти не менее 6 циклов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, содержащей антрациклины, таксаны или и то, и другое. Допускалось предварительное введение платиносодержащих препаратов при предшествующем раке (например, яичников) или в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии рака молочной железы. Пациенты с ранним раком молочной железы с высоким риском были рандомизированы следующим образом: - пациенты, ранее получавшие неоадъювантную химиотерапию: пациенты с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) или гормон-рецептор положительным (ГР+/HR+) раком молочной железы должны иметь резидуальный инвазивный рак молочной железы и/или резецированных лимфатических узлов (полный непатологический ответ) на момент хирургического вмешательства. Кроме того, пациенты с гормон-рецептор-положительный раком молочной железы должны иметь балл CPS&EG ≥3 на основе клинической стадии до начала лечения и патологической стадии после лечения (CPS), статуса рецептора эстрогена (ER) и гистологической степени, как показано в таблице 9. Таблица 9. Ранняя стадия рака молочной железы, статус рецептора и требования к оценке степени для включения в исследование* Стадия/характеристики — Точки Клиническая стадия (до начала лечения) — I/IIA — 0 IIB/IIIA — 1 IIIB/IIIC — 2 Патологическая стадия (после лечения) — 0/I — 0 IIA/IIB/IIIA/IIIB — 1 IIIC — 2 Статус рецептора — ER положительны — 0 ER положительный — 1 Степень полиморфизма ядер — Степень полиморфизма ядер 1-2 — 0 Степень полиморфизма ядер 3 — 1 * Общий балл ≥3 требуется для пациентов с HR+ раком молочной железы. - пациенты, ранее получавшие адъювантную химиотерапию: у пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) должно быть поражение лимфоузлов или поражение лимфоузлов с первичной опухолью ≥2 см; HR+, HER2-отрицательные пациенты должны иметь ≥4 патологически подтвержденных положительных лимфатических узлов. Пациенты были рандомизированы (1:1) в группы для приема олапариба в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n=921) или приема плацебо (n=915). Рандомизация была стратифицирована по статусу гормональных рецепторов (HR-положительный/HER2-отрицательный по сравнению с ТНРМЖ), предшествующей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии и предшествующему использованию платиносодержащей терапии при текущем раке молочной железы (да/нет). Терапию продолжали до 1 года или до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты с HR+ опухолями также получали эндокринную терапию. Первичной конечной точкой была выживаемость без инвазивного заболевания (ВБИЗ/IDFS), определяемая как время от рандомизации до даты первого рецидива, где рецидив определяется как инвазивный местно-регионарный, отдаленный рецидив, контралатеральный инвазивный рак молочной железы, новый рак или смерть от любых причин. Вторичные цели включали общую выживаемость, отдаленную безрецидивную выживаемость (ОБРВ/DDFS, определяемую как время от рандомизации до появления признаков первого отдаленного рецидива рака молочной железы), частоту новых первичных контралатеральных случаев рака молочной железы (инвазивных и неинвазивных), новых случаев первичного рака яичников, новый первичный рак фаллопиевых труб и новый первичный рак брюшины, а также данных по исходу, сообщаемому пациентом (ИСП), с использованием опросников FACIT-Fatigue и EORTC QLQ-C30. Центральное тестирование с использованием теста Myriad или локальное тестирование gBRCA, если было доступно, использовалось для установления права на участие в исследовании. Пациенты, включенные в исследование на основании результатов локального теста gBRCA, предоставили образец для ретроспективного подтверждающего тестирования. Из 1836 пациентов, включенных в исследование OlympiA, 1623 были подтверждены как имеющие мутации gBRCA центральным тестированием, либо проспективно, либо ретроспективно. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст составил 42 года. Шестьдесят семь процентов (67%) пациентов были европеоидами, 29% азиатами и 2.6% темнокожими. Два пациента (0.2%) в группе олапариба и четыре пациента (0.4%) в группе плацебо были мужчинами. Шестьдесят один процент (61%) пациенток находились в пременопаузе. Восемьдесят девять процентов (89%) пациентов имели функциональный статус по шкале ECOG 0 и 11% ECOG PS 1. Восемьдесят два процента (82%) пациентов имели трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) и 18% имели HR+ заболевание. Пятьдесят процентов (50%) пациентов ранее получали неоадъювантную химиотерапию, а 50% получали ранее адъювантную химиотерапию. Антрациклин и таксан получали 94% пациентов. Двадцать шесть процентов (26%) пациентов в целом ранее получали платиносодержащие препараты по поводу рака молочной железы. В группах олапариба и плацебо 87% и 92% пациентов с HR+ заболеванием получали сопутствующую эндокринную терапию соответственно. В целом 89.5% пациентов с HR+ заболеванием получали эндокринную терапию, которая включала летрозол (23.7%), тамоксифен (40.9%), анастрозол (17.2%) или экземестан (14.8%). Исследование достигло своей основной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ВБИЗ в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. У 284 (двести восьмидесяти четырех) пациентов развились явления ВБИЗ, что составило 12% пациентов в группе олапариба (отдаленные 8%, локальные/регионарные 1.4%, контралатеральный инвазивный рак молочной железы 0.9%, вторичное первичное злокачественное новообразование вне молочной железы 1.2%), смерть 0.2%) и 20% пациентов в группе плацебо (отдаленные 13%, локальные/регионарные 2.7%, контралатеральный инвазивный рак молочной железы 1.3%, вторичное первичное злокачественное новообразование молочной железы 2.3%, смерть 0%). Также наблюдалось статистически значимое улучшение ОБРВ в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. При следующем запланированном анализе ОВ статистически значимое улучшение наблюдалось в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. Результаты эффективности в ППА (популяция полного анализа) представлены в таблице 10 и на графиках 9 и 10. Таблица 10. Результаты эффективности адъювантного лечения пациентов с ранним раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA в исследовании OlympiA Олапариб 300 мг дрс.(N=921) — Плацебо(N=915) ВБИЗ (15% зрелость) - на дату прекращения сбора данных 27 Марта 2020 Количество событий: Общее число пациентов (%) — 106/921 (12) — 178/915 (20) HR (99.5% ДИ)a — 0.58 (0.41, 0.82) р-значение (2- стороннее)b — 0.0000073 Процент (95% ДИ) пациентов без инвазивного заболевания через 3 годаc — 86 (83, 88) — 77 (74, 80) ОБРЗ (13% зрелость) - на дату прекращения сбора данных 27 Марта 2020 Количество событий: Общее число пациентов (%) — 89/921 (10) — 152/915 (17) HR (99.5% ДИ)a — 0.57 (0.39, 0.83) р-значение (2- стороннее)b — 0.0000257 Процент (95% ДИ) пациентов с отдаленной безрецидивной выживаемостью через 3 годаc — 88 (85, 90) — 80 (77, 83) ОВ (10% зрелость) – на дату прекращения сбора данных 12 Июля 2021 Количество событий: Общее число пациентов (%) — 75/921 (8) — 109/915 (12) HR (98.5% ДИ)a — 0.68 (0.47, 0.97) р-значение (2-стороннее)b — 0.0091 Процент (95% ДИ) пациентов живущих через 3 годаc Процент (95% ДИ) пациентов живущих через 4годаc — 93 (91, 94) 90 (87, 92) — 89 (87, 91) 86 (84, 89) aОсновывается на стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, <1 указывает на более низкий риск при применении олапариба по сравнению с группой плацебо. bр-значение из стратифицированного логарифмического рангового теста cПроценты рассчитываются с использованием оценок КМ. дрс. = два раза в сутки; ДИ = доверительный интервал; ОБРВ = отдаленная безрецидивная выживаемость; ВБИЗ = выживаемость без инвазивного заболевания; KM = Каплан-Мейер; ОВ = общая выживаемость. График 9. График Каплана-Мейера выживаемости без инвазивного заболевания для адъювантного лечения пациентов с ранним раком молочной железы высокого риска с герминальной мутацией BRCA в исследовании OlympiA Процент живущих пациентов и пациентов без инвазивного заболеванияПроцент живущих пациентов и пациентов без инвазивного заболеванияВремя с момента рандомизации (месяцев) Время с момента рандомизации (месяцев) ОлапарибПлацебоОлапарибПлацебоОлапариб 300 мг дрс.Олапариб 300 мг дрс.Количество пациентов в группе риска:Количество пациентов в группе риска:ПлацебоПлацебо График 10. График Каплана-Мейера для общей выживаемости при адъювантном лечении пациентов с ранним раком молочной железы высокого риска с герминальной мутацией BRCA исследовании в OlympiA Процент живущих пациентовПроцент живущих пациентовПлацебоПлацебоОлапариб 300 мг дрс.Олапариб 300 мг дрс.Количество пациентов в группе риска:Количество пациентов в группе риска:Время с момента рандомизации (месяцев)Время с момента рандомизации (месяцев)ОлапарибПлацебоОлапарибПлацебо HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией gBRCA1/2 OlympiAD (Исследование D0819C00003) Безопасность и эффективность олапариба у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2, у которых был HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы изучались в рандомизированном открытом контролируемом исследовании Фазы III (OlympiAD). В исследование было рандомизировано 302 пациента с документально подтверждённой злокачественной или предположительно злокачественной герминальной мутацией BRCA в соотношении 2:1 для терапии либо препаратом Линпарза в дозе 300 мг, взятые как 2 таблетки по 150 мг два раза в сутки, либо выбранной врачом химиотерапии (капецитабин 42%, эрибулин 35%, или винорелбин 17%) назначаемых до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Пациенты с мутациями в гене BRCA1/2 были выявлены либо с помощью тестирования крови на герминальную мутацию путём локального теста или центрального теста, либо с помощью центрального тестирования в лаборатории компании исследователя. Пациенты были разделены исходя из: получения предшествующих курсов химиотерапии от метастатического рака молочной железы (да/нет), гормон-рецептор (ГР/HR)-положительного или трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), предшествующего лечения рака молочной железы платиносодержащими препаратами (да/нет). Первичной конечной точкой являлась ВБП, оценённая заслепленной независимой центральной оценкой с использованием RECIST 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП2, ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и КЖСЗ. Для включения в исследование пациенты должны были уже получить лечение антрациклином (если он не противопоказан) и таксаном либо в (нео)адъювантной, либо в метастатической схеме лечения. Пациенты с HR+ (ER и/или PgR-положительными) опухолями должны были получить и прогрессировать по меньшей мере на одной эндокринной терапии (адъювантной или метастатической) или иметь заболевание, которое по мнению лечащего врача не подходит для назначения эндокринной терапии. Предшествующая платиносодержащая терапия допускалась в метастатической схеме лечения при условии, что отсутствует подтверждение (признак) прогрессирования заболевания во время терапии на основе платины, а также в (нео)адъювантной схеме лечения при условии, что последняя доза была получена по меньшей мере за 12 месяцев до рандомизации. Не было разрешено включение в исследование пациентов с предшествующей терапией ингибитором PARP, включая олапариб. Демографические и исходные характеристики в основном были пропорциональны между группами с применением олапариба и применением компаратора (см. Таблицу -11). Таблица 11. Демографические и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD Олапариб 300 мг дрс. n=205 — Химиотерапия n=97 Возраст – лет (медиана) — 44 — 45 Пол (%) Женский — 200 (98) — 95 (98) Мужской — 5 (2) — 2 (2) Раса (%) Белый — 134 (65) — 63 (65) Азиат — 66 (32) — 28 (29) Другое — 5 (2) — 6 (6) Показатель общего состояния по шкале ECOG (%) 0 — 148 (72) — 62 (64) 1 — 57 (28) — 35 (36) Общая классификация заболеваний Метастатическое — 205 (100) — 97 (100) Местнораспространённое — 0 — 0 Новый метастатический рак молочной железы (%) — 26 (13) — 12 (12) Гормон-рецепторный статус (%) HR+ — 103 (50) — 49 (51) ТНРМЖ — 102 (50) — 48 (49) Тип герминальной мутации BRCA (%) Герминальная BRCA1 — 117 (57) — 51 (53) Герминальная BRCA2 — 84 (41) — 46 (47) Герминальная BRCA1 и герминальная BRCA2 — 4 (2) — 0 ≥2 Метастатические участки (%) — 159 (78) — 72 (74) Локализация метастаза (%) Только кость — 16 (8) — 6 (6) Другое — 189 (92) — 91 (94) Измеряемые проявления заболевания по BICR (%) — 167 (81) — 66 (68) Прогрессирующее заболевание на момент рандомизации (%) — 159 (78) — 73 (75) Степень злокачественности опухоли при диагностировании Высокодифференцированная (G1) — 5 (2) — 2 (2) Умеренно дифференцированная (G2) — 52 (25) — 23 (24) Плохо дифференцированная (G3) — 108 (53) — 55 (57) Недифференцированная (G4) — 4 (2) — 0 Неоцениваемая (GX) — 27 (13) — 15 (16) Отсутствует — 9 (4) — 2 (2) Количество предшествующих линий химиотерапии от метастатического рака молочной железы (%) 0 — 68 (33) — 31 (32) 1 — 80 (39) — 42 (43) 2 — 57 (28) — 24 (25) Предыдущая платиносодержащая терапия (%) — 55 (79) — 21 (22) при (нео)адъювантном лечении только — 12 (6) — 6 (6) метастатическое лечение только — 40 (20) — 14 (14) при (нео)адъювантном и метастатическом лечении — 3 (1) — 1 (1) Предшествующее лечение антрациклином при (нео)адъювантном лечении — 169 (82) — 76 (78) метастатическое лечение — 41 (20) — 16 (17) Предшествующее лечение таксаном при (нео)адъювантном лечении — 146 (71) — 66 (68) метастатическое лечение — 107 (52) — 41 (42) Предшествующее лечение антрациклином и таксаном — 204 (99.5) — 96 (99) В качестве последующей терапии 0.5% и 8% пациентов получали ингибитор PARP в обеих группах терапии (в группе с применением олапариба и в группе с применением компаратора), соответственно, а также 29% и 42% пациентов, соответственно, получали последующую терапию на основе платины. Статистически значимое улучшение ВБП, первичный результат эффективности, было продемонстрировано у пациентов, получавших олапариб по сравнению с пациентами, получавшими компаратор (см. Таблицу 12 и График 11). Таблица 12. Ключевые показатели эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2 в исследовании OlympiAD Олапариб 300 мг дрс. — Химиотерапия ВБП (77% зрелость) – ПСД 9 декабря 2016 г. Количество событий: Общее число пациентов (%) — 163:205 (80) — 71:97 (73) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 7.0 (5.7-8.3) — 4.2 (2.8-4.3) ОР (95% ДИ) — 0.58 (0.43-0.80) р-значение (2- стороннее)a — p=0.0009 ВБП2 (65% зрелость) - ПСД 25 сентября 2017 г.b Количество событий: Общее число пациентов (%) — 130:205 (63) — 65:97 (67) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 12.8 (10.9-14.3) — 9.4 (7.4-10.3) ОР (95% ДИ) — 0.55 (0.39-0.77) р-значение (2-стороннее)a — p=0.0005 ОВ (64% зрелость) – ПСД 25 сентября 2017 г. Количество событий: Общее число пациентов (%) — 130:205 (63) — 62:97 (64) Медиана времени (месяцев) (95% ДИ) — 19.3 (17.2-21.6)c — 17.1 (13.9-21.9) ОР (95% ДИ) — 0.90 (0.66-1.23) р-значение (2-стороннее)a — p=0.5131 Подтверждённая ЧОО – ПСД 9 декабря 2016 г. Число пациентов с объективным ответом: Общее число пациентов с измеряемым заболеванием (%) — 87: 167 (52)d — 15:66 (23) 95% ДИ — 44.2-59.9 — 13.3-34.7 ПРО – ПСД 9 декабря 2016 г. Медиана, месяцев (95% ДИ) — 6.9 (4.2, 10.2) — 7.9 (4.5, 12.2) aИсходя из стратифицированного теста логарифмического ряда. bАпостериорный анализ. cМедиана времени последующего наблюдения у допущенных пациентов составила 25.3 месяцев по олапарибу и 26.3 месяцев по компаратору. dПодтверждённые ответы (по BICR) определялись как зафиксированный ответ любого из ПО/ЧО, подтверждённый многократной томографией не менее чем через 4 недели после визита, когда впервые наблюдался ответ. В группе олапариба у 8% с измеряемым заболеванием был полный ответ против 1.5% пациентов в группе компаратора; у 74/167 (44%) пациентов в группе олапариба был частичный ответ против 14/66 (21%) пациентов в группе химиотерапии. В подгруппе пациентов с ТНРМЖ подтверждённая ЧОО составляла 48% (41/86) в группе олапариба и 12% (4/33) в группе компаратора. В подгруппе пациентов с HR+ подтверждённая ЧОО составляла 57% (46/81) в группе олапариба и 33% (11/33) в группе компаратора. дрс. - два раза в сутки; ДИ - доверительный интервал; ПРО – Продолжительность ответа; ПСД Прекращение сбора данных; ОР – Отношение рисков; HR+ Гормон-рецептор-положительный, ЧОО - Частота объективного ответа; ОВ - общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ВБП2 - Время до второго прогрессирования или смерти, ТНРМЖ – трижды негативный рак молочной железы. График 11.OlympiAD: График Каплана-Мейера ВБП по BICR у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2 (77% зрелость) ПСД 9 декабря 2016 г. Последовательные результаты наблюдались во всех заранее определенных подгруппах пациентов (см. График 12). Анализ подгрупп показал положительное влияние олапариба на ВБП по сравнению с компаратором в подгруппах пациентов с ТНРМЖ (ОР 0.43, 95% ДИ: 0.29-0.63, n=152) и HR+ (HR 0.82, 95% ДИ: 0.55-1.26, n=150). График 12. ВБП (BICR), График Фореста, по заранее определенным подгруппам В апостериорном анализе подгруппы пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на химиотерапии, не содержащей платину, медиана ВБП в группе олапариба (n=22) составила 8.3 месяцев (95% ДИ 3.1-16.7) и 2.8 месяцев (95% ДИ 1.4-4.2) в группе химиотерапии (n=16) с ОР 0.54 (95% ДИ 0.24-1.23). Тем не менее, число таких пациентов очень ограничено, чтобы делать значимые выводы об эффективности в данной подгруппе. Было рандомизировано семь пациентов мужского пола, 5 из них принимали олапариб и 2 принимали компаратор. В момент анализа ВБП у 1 пациента наблюдался подтверждённый частичный ответ с продолжительностью 9.7 месяцев в группе, принимавшей олапариб. В группе компаратора подтверждённых ответов не выявлено. График 13. OlympiAD: График Каплана-Мейера ОВ у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2 (64% зрелость) ПСД 25 сентября 2017 г. Анализ ОВ у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию для лечения метастатического рака молочной железы, показал пользу у этих пациентов с ОР 0.45 (95% ДИ 0.27-0.77), хотя по дальнейшим линиям терапии отношение рисков превысило показатель 1. Поддерживающая терапия после терапии первой линии метастатического рака поджелудочной железы с герминальной мутацией BRCA Исследование POLO В рандомизированном (3:2) двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании изучали безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии у 154 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальными мутациями BRCA1/2. Пациенты получали либо препарат Линпарза в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n = 92), либо плацебо (n = 62) до радиологически подтверждённого прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты не должны были иметь прогрессирования заболевания на фоне платиносодержащей химиотерапии первой линии; кроме того, они должны были получать не менее 16 недель непрерывной платиносодержащей терапии, которую после этого можно было прекратить в любое время при развитии неприемлемой токсичности, в то время как применение оставшихся препаратов должно было продолжаться в соответствии с запланированным режимом, либо при развитии неприемлемой токсичности из-за других компонентов. Пациентов, которые смогли перенести полный курс платиносодержащей химиотерапии до прогрессирования, не включали в это исследование. Поддерживающую терапию начинали через 4-8 недель после последней дозы компонента(ов) химиотерапии первой линии при отсутствии прогрессирования и если все токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии были купированы до 1 степени тяжести по CTCAE, за исключением алопеции, периферической невропатии 3 степени тяжести и уровня Hgb ≥ 9 г/дл. Тридцать один процент (31%) пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 были идентифицированы по результатам предварительного тестирования в местной лаборатории, а 69% пациентов - по результатам тестирования в центральной лаборатории. В группе олапариба у 32% пациентов была герминальная мутация BRCA1, у 64% - герминальная мутация BRCA2 и у 1% - герминальная мутация как BRCA1, так и BRCA2. В группе плацебо у 26% пациентов была герминальная мутация BRCA1, у 73% - герминальная мутация BRCA2 и ни у одного пациента не было герминальной мутации как BRCA1, так и BRCA2. Статус мутации BRCA у всех пациентов, идентифицированных по результатам предыдущего тестирования в местной лаборатории, подтверждали в центральной лаборатории (при условии отправления). У 98% пациентов была злокачественная мутация, а у 2% - предположительно злокачественная мутация. Большие перестройки в генах BRCA1/2 были обнаружены у 5.2% (8/154) рандомизированных пациентов. Демографические и исходные показатели в группах олапариба и плацебо в целом были хорошо сбалансированы. Медиана возраста составляла 57 лет в обеих группах; 30% пациентов в группе олапариба были старше 65 лет по сравнению с 20% в группе плацебо. Пятьдесят восемь процентов (58%) пациентов в группе олапариба и 50% пациентов в группе плацебо были мужчинами. В группе олапариба 89% пациентов были европеоидной расы, а 11% - неевропеоидной; в группе плацебо 95% пациентов были европеоидной расы, а 5% - неевропеоидной. У большинства пациентов оценка по шкале ECOG составила 0 баллов (71% в группе олапариба и 61% в группе плацебо). В целом очаги метастазирования до химиотерапии у 72% находились в печени, у 10% в легких и у 50% в других органах. Медиана времени от первоначального диагноза до рандомизации в обеих группах составляла 6.9 месяца (диапазон от 3.6 до 38.4 месяца). В общей сложности 75% пациентов получали FOLFIRINOX (медиана продолжительности 9 курсов, диапазон 4-61), 8% получали FOLFOX или XELOX, 4% получали GEMOX и 3% получали гемцитабин в сочетании с цисплатином; остальные 10% пациентов получали другие схемы химиотерапии. Продолжительность химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании составила от 4 до 6 месяцев, от > 6 до < 12 месяцев и > 12 месяцев, соответственно, у 77%, 19 % и 4% пациентов в группе олапариба и у 80%,17% и 3% пациентов в группе плацебо; при этом срок от получения последней дозы компонента(ов) химиотерапии первой линии до начала исследуемой терапии в обеих группах составлял примерно 1 месяц. Как наилучший ответ на химиотерапию первой линии, у 7% пациентов в группе олапариба и 5 % пациентов в группе плацебо наблюдался полный ответ, у 44% пациентов в группе олапариба и у 44% пациентов в группе плацебо наблюдался частичный ответ и у 49% пациентов в группе олапариба и у 50% пациентов в группе плацебо наблюдалось стабильное течение заболевания. На момент рандомизации измеряемые проявления заболевания зарегистрированы у 85% и 84% пациентов в группах олапариба и плацебо, соответственно. Медиана времени от начала платиносодержащей химиотерапии первой линии до рандомизации составила 5.7 месяца (от 3.4 до 33.4 месяца). На дату проведения анализа выживаемости без прогрессирования (ВБП) 33% пациентов в группе олапариба и 13% в группе плацебо продолжали получать исследуемое лечение. Сорок девять процентов пациентов (49%) в группе олапариба и 74% в группе плацебо получали последующую терапию. Сорок два процента (42%) пациентов в группе олапариба и 55% в группе плацебо в качестве последующего лечения получали платиносодержащую терапию. Один процент (1%) пациентов в группе олапариба и 15% в группе плацебо в качестве последующей терапии получали ингибитор PARP. Из 33 (36%) и 28 (45%) пациентов, получавших в качестве последующего лечения платиносодержащую терапию первой линии, в группах олапариба и плацебо стабильное течение заболевания было зарегистрировано у 8 и 6 пациентов, тогда как ответ отмечался у 1 и 2 пациентов, соответственно. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования по оценке BICR согласно критериям RECIST 1.1, модифицированных для оценки пациентов без признаков заболевания, или до смерти. Вторичные конечные точки эффективности: общая выживаемость (ОВ), время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST), частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа, частота ответа, время ответа и связанное со здоровьем качество жизни (СЗКЖ). В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП в группе олапариба по сравнению с плацебо (см. Таблицу 13). Оценка ВБП по BICR соответствовала оценке исследователя. При окончательном анализе ОB процент пациентов, которые были живы и находились под наблюдением, составил 28% в группе олапариба и 18% в группе плацебо. Таблица 13. Результаты эффективности у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с мутацией gBRCA в исследовании POLO Олапариб 300 мг b, d — Плацебо ВБП (68 % зрелость)a,b (BICR, прекращение сбора данных 15 января 2019 г.) Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 60:92 (65) — 44:62 (71) Медиана времени, месяцы (95% ДИ) — 7.4 (4.14- 11.01) — 3.8 (3.52- 4.86) ОР (95% ДИ)c,d — 0.53 (0.35- 0.82) p - значение (двустороннее) — р = 0.0038 OВ (70% зрелость)e (на дату прекращения сбора данных 21 июля 2020 г.) Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 62:92 (66) — 47:62 (76) Медиана времени, месяцы (95% ДИ) — 19.0 (15.28-26.32) — 19.2.(14.32-26.12) ОР (95 % ДИ)d — 0.83 (0.56-1.22) p - значение (двустороннее) — p=0.3487 aНа основании оценок по методу Каплана-Мейера доля пациентов, которые были живы и у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца, составила 34% и 22% в группе олапариба по сравнению с 15% и 10% в группе плацебо. bЧто касается ВБП, медиана времени последующего наблюдения за пациентами с цензурированными данными составляла 9.1 месяца в группе олапариба и 3.8 месяца в группе плацебо. Ч cЗначение < 1 в пользу олапариба. dАнализ проводился с использованием логарифмического рангового критерия. eДля ОВ среднее время наблюдения за цензурированными пациентами составило 31.3 месяца в группе олапариба и 23.9 месяца в группе плацебо. b, d 2 раза в сутки; ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; ОВ – общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования. График 14. Исследование POLO: график ВБП Каплана-Мейера для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с мутацией gBRCA (зрелость 68% - BICR, прекращение сбора данных 15 января 2019 г.) Вероятность выживания без прогрессирования заболеванияВероятность выживания без прогрессирования заболеванияОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблеткиОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблетки Время с момента рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска: Олапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблетки 92 — 69 — 50 — 41 — 34 — 24 — 18 — 17 — 14 — 10 — 10 — 8 — 8 — 7 — 5 — 3 — 3 — 3 — 3 — 2 — 1 — 1 — 1 — 0 Плацебо, 2 раза в сутки, таблетки 62 — 39 — 23 — 10 — 6 — 6 — 4 — 4 — 4 — 2 — 2 — 2 — 2 — 1 — 1 — 0 График 15. Исследование POLO: график Каплана-Мейера общей выживаемости для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с мутацией gBRCA (зрелость 70%, прекращение сбора данных 21 июля 2020 г.) Олапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблетки (N=92)Плацебо, 2 раза в сутки, таблетки (N=62)Олапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблетки (N=92)Плацебо, 2 раза в сутки, таблетки (N=62)Количество пациентов в группе рискаКоличество пациентов в группе рискаВремя с момента рандомизации (месяцев)Время с момента рандомизации (месяцев)Олапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблеткиПлацебо, 2 раза в сутки, таблеткиВероятность общей выживаемостиВероятность общей выживаемости Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутацией гена BRCA1/2 Исследование PROfound В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании Фазы III по изучению безопасности и эффективности олапариба у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) оценивали эффективность препарата Линпарза по сравнению с препаратом сравнения в виде выбранного исследователем НГП (новый гормональный препарат - энзалутамид или ацетат абиратерона). У пациентов должна была наблюдаться прогрессия на фоне предшествующей терапии НГП для лечения метастатического рака предстательной железы и/или КРРПЖ. Для включения в когорту A у пациентов должны быть злокачественные или предполагаемые злокачественные мутации в генах BRCA1 или BRCA2. Пациентов с мутациями ATM также рандомизировали в когорту А, однако в этой подгруппе пациентов не удалось продемонстрировать положительный профиль соотношения «польза-риск». Пациентов с мутациями в других генах рандомизировали в когорту B. В этом исследовании 387 пациентов были рандомизированы в соотношении 2 к 1 на получение олапариба в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки или препарата сравнения. В когорте A было 245 пациентов (162 из которых в группе, получавшей олапариб и 83 в группе, получавшей препарат сравнения), а в когорте B - 142 пациента (94 и которых в группе олапариба и 48 в группе препарата сравнения). Пациентов стратифицировали по предшествовавшему применению таксанов и измеряемыми признаками заболевания. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания. Пациентам, рандомизированным в группу сравнения, предоставлялась возможность перейти на применение олапариба после подтвержденного по BICR радиологически подтверждённого прогрессирования. Пациенты с опухолями с мутацией BRCA1, BRCA2 были включены исходя из проспективного тестирования в центральной лаборатории, за исключением 3 пациентов, включенных по результатам тестирования в местной лаборатории. Из 160 пациентов с мутацией BRCA1 или BRCA2 в исследовании PROfound 114 пациентов были подвергнуты ретроспективному анализу с целью определения, была ли выявленная мутация BRCA1/2 герминальной или соматической по происхождению. У этих пациентов в образце герминальной крови было идентифицировано 63 мутации BRCA1/2, и, таким образом, было установлено, что данные мутации имеют герминальное происхождение. У остальных 51 пациента не имелось опухолевых мутаций BRCA1/2, идентифицированных в образце герминальной крови, и, таким образом, происхождение мутаций BRCA1/2 было определено как соматическое. У остальных 46 пациентов соматическое или герминальное происхождение точно не установлено. Демографические и исходные характеристики в группах олапариба и препарата сравнения у пациентов с мутациями BRCA1/2 в целом были хорошо сбалансированы. Медиана возраста в группах олапариба и препарата сравнения составляла 68 лет и 67 лет, соответственно. Предшествующая терапия в группе олапариба включала таксан у 71%, энзалутамид у 41%, абиратерона ацетат у 37% и энзалутамид и абиратерона ацетат у 20%. Предшествующая терапия в группе препарата сравнения включала таксан у 60%, энзалутамид у 50%, абиратерона ацетат у 36% и энзалутамид и абиратерона ацетат у 14%. У 58% пациентов в группе олапариба и 55% в группе препарата сравнения на момент включения в исследование отмечались измеряемые признаки заболевания. Доля пациентов с метастазами в кости, лимфатические узлы, дыхательные пути и печень составила 89%, 62%, 23% и 12% соответственно в группе олапариба и 86 %, 71 %, 16 % и 17 % соответственно в группе сравнения. Оценка по шкале ECOG у большинства пациентов в обеих группах составляла от 0 до 1 (93%). Исходные показатели боли (наихудшая боль по шкале BPI-SF) составляли от 0 до < 2 (52%), 2–3 (10%) или больше 3 (34%) в группе олапариба и от 0 до < 2 (45 %), 2–3 (7%) или > 3 (45%) в группе сравнения. Медиана исходного уровня ПСА (простатспецифический антиген) составляла 57.48 мкг/л в группе олапариба и 103.95 мкг/л в группе препарата сравнения. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без радиологически подтверждённого прогрессирования (рВБП) в когорте A, определяемая с помощью BICR по критериям RECIST 1.1 (мягкие ткани) и Рабочей группы по раку предстательной железы (PCWG3) (костная ткань). Ключевые вторичные конечные точки включали частоту подтвержденного объективного ответа (ЧПОО) по BICR, рВБП по BICR, время до прогрессирования боли (TTPP) и общую выживаемость (ОВ). В ходе исследования в когорте A было продемонстрировано статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR и конечной ОВ при применении олапариба по сравнению с препаратом сравнения. Результаты для пациентов с мутациями BRCA1/2 представлены в таблице 14. У пациентов с мутацией BRCA1/2 наблюдалось статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR при применении олапариба по сравнению с НГП по выбору исследователя. Окончательный анализ ОВ показал номинально статистически значимое улучшение ОВ у пациентов с мутацией BRCA1/2, рандомизированных в группу препарата Линпарза по сравнению с препаратом сравнения. Таблица 14. Резюме основных результатов по эффективности у пациентов с мКРРПЖ с мутацией BRCA1/2 в исследовании PROfound Олапариб 300 мг 2 раза в сутки (N = 102) — НГП по выбору исследователя (N = 58) рВБП по оценке BICRabc на дату прекращения сбора данных 4 июня 2019 г. Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 62/102 (61)c — 51/58 (88)c Медиана рВБП (95 % ДИ) (месяцев) — 9.8 (7.6, 11,3) — 3.0 (1.8, 3.6) ОР (95 % ДИ)c — 0.22 (0.15; 0.32) ЧПОО по оценке BICRa Количество пациентов с объективным ответом/общее количество пациентов с измеряемыми признаками заболевания на исходном уровне (%) — 25/57 (44) — 0/33 (0) Отношение шансов (95% ДИ) — НР (НР, НР) ОВa на дату прекращения сбора данных 20 марта 2020 г.c Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 53/102 (52) — 41/58 (71) Медиана ОВ (95% ДИ) (месяцев) — 20.1 (17.4, 26.8) — 14.4 (10.7, 18.9) ОР (95% ДИ) — 0.63 (0.42, 0.95) aБез корректировки множественности bрВБП, 71% зрелость cОР и ДИ рассчитаны с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, которая включает термины для лечения, фактора и лечения в зависимости от взаимодействия факторов. -BICR - независимая центральная оценка с применением слепого метода; ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; НР - не рассчитывается; НГП - новый гормональный препарат; ЧПОО - частота подтвержденного объективного ответа; ОВ - общая выживаемость; рВБП - выживаемость без радиологически подтверждённого прогрессирования График 16. Пациенты с мутацией BRCA1/2: график рВБП Каплана-Мейера (по BICR) Вероятность выживания без прогрессирования заболеванияВероятность выживания без прогрессирования заболеванияОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиНГП по выбору исследователяОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиНГП по выбору исследователя Время с момента рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска: Олапариб 300 мг 2 раза в сутки 102 — 93 — 87 — 83 — 78 — 77 — 67 — 66 — 48 — 45 — 36 — 33 — 23 — 22 — 16 — 8 — 8 — 2 — 2 — 0 НГП по выбору исследователя 58 — 56 — 30 — 27 — 10 — 10 — 6 — 5 — 4 — 3 — 1 — 1 — 1 — 0 — 0 — 0 — 0 — 0 — 0 — 0 График 17. Пациенты с мутацией BRCA1/2: график ОВ Каплана-Мейера Олапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиНГП по выбору исследователяОлапариб, 300 мг 2 раза в сутки, таблеткиНГП по выбору исследователяВероятность общей выживаемостиВероятность общей выживаемости Время с момента рандомизации (месяцев) Количество пациентов в группе риска: Олапариб 300 мг 2 раза в сутки 102 — 96 — 93 — 89 — 87 — 78 — 68 — 66 — 60 — 46 — 35 — 27 — 22 — 12 — 4 — 2 — 1 — 0 НГП по выбору исследователя 58 — 55 — 50 — 48 — 44 — 38 — 33 — 30 — 26 — 20 — 12 — 11 — 9 — 8 — 5 — 3 — 1 — 0 Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) первой линии Исследование PROpel Безопасность и эффективность олапариба изучались у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования Фазы III, в котором оценивалась эффективность препарата Линпарза в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки в комбинации с абиратероном в дозе 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) один раз в сутки по сравнению с контрольной группой, получавшей комбинацию плацебо с абиратероном. Пациенты в обеих группах также получали либо преднизон, либо преднизолон по 5 мг два раза в сутки. В исследование были рандомизированы 796 пациентов. Рандомизация была проведена в соотношении 1:1 - 399 пациентов получали комбинацию олапариб/абиратерон, 397 пациентов получали комбинацию плацебо/абиратерон. У рандомизированных пациентов были признаки гистологически подтвержденной аденокарциномы предстательной железы и метастатический статус, определяемый как минимум одно документированное метастатическое поражение либо кости, либо обнаруженное на КТ/МРТ, и которые не получали предшествующую химиотерапию или НГП для лечения мКРРПЖ. До стадии мКРРПЖ разрешалось лечение НПВП (кроме абиратерона) в случае не прогрессирования ПСА (клинического или радиологического) во время лечения при условии, что лечение было прекращено не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Также разрешалось лечение антиандрогенными препаратами первого поколения (например, бикалутамидом, нилутамидом, флутамидом) при условии периода выведения в течение 4 недель. Лечение доцетакселом разрешалось во время неоадъювантной/адъювантной терапии локализованного рака предстательной железы и на стадии метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГРПЖ) при условии отсутствия признаков прогрессирования заболевания во время или сразу после такого лечения. Все пациенты получали аналог ГнРГ или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию. Пациенты были стратифицированы по метастазам (только кости, висцеральные или другие) и лечению доцетакселом на стадии мГРПЖ (да/нет). Лечение продолжали до радиологически подтверждённого прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов в целом составлял 69 лет, и большинство (71%) пациентов относились к возрастной группе ≥65 лет. Сто восемьдесят девять пациентов (24%) ранее получали доцетаксел на стадии мГРПЖ. Всего у 434 (55%) пациентов были костные метастазы (метастазы в костях, а не в других отдаленных органах), у 105 (13%) пациентов были висцеральные метастазы (отдаленные метастазы в мягких тканях органов, например, в печени, легких) и у 257 (32%) пациентов были другие метастазы (например, метастазы в кости и отдаленных лимфатических узлах или присутствующие только в отдаленных лимфатических узлах). Большинство пациентов в обеих группах (70%) имели статус ECOG 0. В группе олапариба было 103 (25.8%) пациента с симптомами и 80 (20.2%) пациентов в группе плацебо. Пациенты с симптомами были охарактеризованы по пункту №3 краткого опросника оценки выраженности болевого синдрома (Brief Pain Inventory-Short Form - BPI-SF), балл ≥ 4 и/или применение опиатов на исходном уровне. Включение пациентов в исследование не было основано на статусе биомаркеров. Статус мутации гена HRR (мутация гена репарации гомологичной рекомбинации), оценивали ретроспективно с помощью тестов цоДНК и опухолевой ткани, чтобы оценить постоянство эффекта лечения в ППА (популяция полного анализа). Из протестированных пациентов у 198 и 118 была HRR мутация, определенная по цоДНК и опухолевой ткани соответственно. Распределение пациентов с HRR мутацией было хорошо сбалансировано между двумя группами. Первичной конечной точкой была выживаемость без радиологически подтверждённого прогрессирования (рВБП), определяемая как время от рандомизации до радиологического подтверждённого прогрессирования, определяемое оценкой исследователя на основе критериев RECIST 1.1 и PCWG-3 (кости). Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали ВБП2, время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (ВППТ) и качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ). Исследование достигло своей первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое снижение риска радиологически подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти в группе комбинации олапариба с абиратероном по сравнению с группой плацебо с абиратероном, по оценке исследователя, с ОР 0.66, 95% ДИ 0.54, 0.81, р<0.0001, медиана рВБП составила 24.8 месяца в группе олапариба с абиратероном по сравнению с 16.6 месяца в группе плацебо с абиратероном. Оценка рВБП исследователем была подтверждена слепым независимым центральным радиологическим обзором (BICR). Анализ чувствительности рВБП с помощью BICR соответствовал анализу, проведенному исследователем, с ОР 0.61, 95% ДИ 0.49, 0.74, р<0.0001, медиана рВБП составила 27.6 месяца в группе олапариба с абиратероном против 16.4 месяца в группе плацебо с абиратероном соответственно. Результаты подгрупп соответствовали общим результатам для комбинации олапариба с абиратероном по сравнению с плацебо с абиратероном во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с предшествующей терапией таксаном или без таксана на стадии мГРПЖ, пациентов с различными метастатическими заболеваниями на исходном уровне (только кости по сравнению с висцеральными по сравнению с другое) и пациентов с HRR мутацией или без нее (график 20). Результаты эффективности представлены в Таблице 15, Таблице 16, Графике 18 и Графике 19. Таблица 15. Резюме основных результатов лечения пациентов с мКРРПЖ в исследовании PROpel. Олапариб/ абиратерон N = 399 — Плацебо/ абиратерон N = 397 рВБП (по оценке исследователя) (50% зрелость) прекращение сбора данных 30 июля 2021 г. Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 168:399 (42.1) — 226:397 (56.9) Медиана времени (95% ДИ) (месяцев) — 24.8 (20.5, 27.6) — 16.6 (13.9, 19.2) ОР (95% ДИ)a — 0.66 (0.54, 0.81) p-значениеb — <0.0001 Окончательные данные общей выживаемости (48% зрелость) (прекращение сбора данных 12 октября 2022) Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 176:399 (44.1) — 205:397 (51.6) Медиана времени (95% ДИ) (месяцев) — 42.1 (38.4, НР) — 34.7 (31.0, 39.3) ОР (95% ДИ)a — 0.81 (0.67, 1.00) p-значениеb — p=0.0544 % Выживаемость к 36 месяцам (95% ДИ) c — 56.9 (51.7, 61.7) — 49.5 (44.3, 54.5) • a ОР и ДИ рассчитаны с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной для переменных, выбранных в стратегии первичного объединения: метастазы, лечение доцетакселом на стадии мГРПЖ. Подход Эфрона был использован для обработки связей. ОР <1 в пользу олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки + абиратерон 1000 мг в сутки. • b Двустороннее p-значение было рассчитано с использованием логарифмического рангового теста, стратифицированного по тем же переменным, которые были выбраны в стратегии первичного объединения.c Рассчитано методом Каплан-Мейера. Таблица 16. Анализ подгрупп рВБП по оценке исследователя – PROpel (прекращение сбора данных 30 июля 2021 г.) Олапариб/ абиратерон — Плацебо/ абиратерон Выживаемость без редиологически подтвержденного прогрессирования (рВБП) по оценке исследователя Совокупный анализ подгрупп с HRR мутациейa HRR мутация (мутация гена репарации гомологичной рекомбинации) — N=111 — N=115 Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 43:111 (38.7) — 73:115 (63.5) Медиана времени (месяцы) — НР — 13.86 Отношение рисков (95% ДИ) b — 0.50 (0.34, 0.73) не HRR мутация — N=279 — N=273 Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 119:279 (42.7) — 149:273 (54.6) Медиана времени (месяцы) — 24.11 — 18.96 Отношение рисков (95% ДИ) b — 0.76 (0.60, 0.97) Совокупный анализ подгрупп c мутацией BRCA a мутация BRCA — N=47 — N=38 Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 14:47 (29.8) — 28:38 (73.7) Медиана времени (месяцы) — NC — 8.38 Отношение рисков (95% ДИ) b — 0.23 (0.12, 0.43) не-BRCA мутация — N=343 — N=350 Количество событий: Общее количество пациентов (%) — 148:343 (43.1) — 194:350 (55.4) Медиана времени (месяцы) — 24.11 — 18.96 Отношение рисков (95% ДИ) b — 0.76 (0.61, 0.94) a Совокупные подгруппы были получены из групп на основе цоДНК и тканей. b Анализ проводился с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, включая термины для группы лечения, фактора подгруппы и лечения путем взаимодействия подгрупп. Доверительный интервал, рассчитан с использованием метода вероятностного профиля. ОР < 1 в пользу олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки. График 18. График график Каплана-Мейера рВБП (оценка исследователя) (50% зрелость) ПСД 30 июля 2021 г. в исследовании PROpel Время с момента рандомизации (месяцев)Время с момента рандомизации (месяцев)Количество пациентов в группе рискаКоличество пациентов в группе рискаОлапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Олапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Вероятность выживания без рентгенологического прогрессированияВероятность выживания без рентгенологического прогрессированияОлапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=399)Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=397)Олапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=399)Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=397) График 19. График Каплана-Мейера Общей выживаемости (48% зрелость) ПСД 12 октября 2022 г. в исследовании PROpel Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Олапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Олапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут.Количество пациентов в группе рискаКоличество пациентов в группе рискаОлапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=399)Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=397)Олапариб 300 мг 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=399)Плацебо 2 р\сут. + Абиратерон 1000 мг 1 р\сут. (N=397)Time from randomisation (Months)Time from randomisation (Months)Вероятность общей выживаемости Вероятность общей выживаемости График 20. Форест-диаграмма подгруппового анализа рВБП (оценка исследователя) (50% зрелость) ПСД 30 июля 2021 г. в исследовании PROpel Н/РН/РН/РН/РКоличество явлений / количество пациентов (%)Количество явлений / количество пациентов (%)Плацебо + абиратеронПлацебо + абиратеронОлапариб + абиратеронОлапариб + абиратеронОтношение рисков для прогрессирования заболевания или смертельного исхода (95 % ДИ)Отношение рисков для прогрессирования заболевания или смертельного исхода (95 % ДИ)Статус мутации HRR (совокупность): не HRR Статус мутации HRR (совокупность): не HRR Статус мутации HRR (совокупность): HRR Статус мутации HRR (совокупность): HRR Исходный уровень ПСА: выше или равен медианеисходного уровня ПСА*Исходный уровень ПСА: выше или равен медианеисходного уровня ПСА*Исходный уровень ПСА: ниже медианы исходного уровня ПСА*Исходный уровень ПСА: ниже медианы исходного уровня ПСА*Отсутствие лечения доцетакселом на стадии мГЧРПЖОтсутствие лечения доцетакселом на стадии мГЧРПЖОценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне = 1*Оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне = 1*Оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне = 0*Оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне = 0*Возраст на момент рандомизации: ≥ 65 летВозраст на момент рандомизации: ≥ 65 летВозраст на момент рандомизации: < 65 летВозраст на момент рандомизации: < 65 летВ пользу Олапариб + абиратеронВ пользу Олапариб + абиратеронВ пользу Абиратерон + плацебоВ пользу Абиратерон + плацебоВсе пациентыВсе пациентыМетастазы: только костная тканьМетастазы: только костная тканьМетастазы: висцеральныеМетастазы: висцеральныеМетастазы: другиеМетастазы: другиеЛечение доцетакселом на стадии мГЧРПЖЛечение доцетакселом на стадии мГЧРПЖАзиатский регионАзиатский регионЕвропейский регионЕвропейский регионНегроидная расаНегроидная расаРегион Северной и Южной АмерикиРегион Северной и Южной АмерикиЕвропеоидная расаЕвропеоидная расаДругая расаДругая расаМонголоидная расаМонголоидная раса Анализ каждой подгруппы проводился с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, которая содержала условия для лечения, фактора и лечения по взаимодействию факторов. Отношение рисков < 1 означает меньший риск прогрессирования заболевания на фоне приема олапариба. Размер круга пропорционален количеству событий. Все подгруппы на данном графике сформированны на основании данных электронной истории болезни. * Исключая пациентов, не имевших исходной оценки. ДИ- доверительный интервал, ECOG – Многоцентровая онкологическая исследовательская группа Востока США; мутация HRR - мутация гена репарации гомологичной рекомбинации; мГРПЖ - метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы; НР – не рассчитывается; ПСА: простатоспецифический антиген. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство по подаче результатов исследований с препаратом Линпарза во всех подгруппах детской популяции при карциноме яичников (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей).

Терапию препаратом Линпарза® следует начинать под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Линпарза® в качестве монотерапии или в сочетании с бевацизумабом для лечения рака яичников или в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения рака предстательной железы или в сочетании с эндокринной терапией составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе 600 мг. Для снижения дозы рекомендуется таблетка 100 мг. Монотерапия Пациентки с платиночувствительным рецидивом (ПЧР) эпителиального рака яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, ответившие (полностью или частично) на платиносодержащую химиотерапию, должны начинать лечение препаратом Линпарза® не позднее 8 недель после завершения последней дозы платиносодержащей терапии. Комбинация с бевацизумабом При применении препарата Линпарза® в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности после завершения платиносодержащей терапии первой линии в сочетании с бевацизумабом, доза бевацизумаба составляет 15 мг/кг один раз в 3 недели. Полная информация о препарате бевацизумаб отражена в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба. Комбинация с эндокринной терапией При применении препарата Линпарза в комбинации с эндокринной терапией, рекомендуемую дозировку следует смотреть в подробной информации о препарате, с которым проводится комбинация эндокринной терапии (например, ингибитор ароматазы/антиэстрогенный агент и/или ЛГРГ). Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном При применении препарата Линпарза в комбинации с абиратероном для лечения мКРРПЖ, доза абиратерона составляет 1000 мг один раз в сутки перорально. Абиратерон следует назначать с преднизоном или преднизолоном перорально в дозе 5 мг два раза в сутки. Следует также ознакомиться с подробной информацией по препарату абиратерон. Частота применения с указанием времени приема Для перорального применения. Таблетки Линпарза® следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не измельчая, не растворяя и не разделяя. Таблетки Линпарза® можно применять независимо от приёма пищи. Длительность лечения Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией BRCA Пациентки могут продолжать лечение до радиологически подтвержденного прогрессирования заболевания, недопустимой токсичности или в течение 2 лет, если отсутствует радиологическое доказательство прогрессирования заболевания спустя 2 года терапии. Пациентки с доказанным заболеванием спустя 2 года, которым, по мнению лечащего врача, дальнейшая терапия препаратом является целесообразной, могут получать препарат Линпарза® и по истечении 2 лет. Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидивирующего рака яичников Для пациенток с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования основного заболевания или недопустимой токсичности. Поддерживающая терапия первой линии HRD-положительного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом Пациенты могут продолжать лечение препаратом Линпарза® до радиологически подтвержденного прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или в течение периода до 2 лет, в случае если отсутствуют радиологически подтвержденные признаки заболевания в течение 2 лет после лечения. Пациенты, с наличием признаков заболевания через 2 года, у которых, по мнению лечащего врача, продолжение терапии препаратом Линпарза® может оказать благоприятный эффект, могут получать препарат дольше 2 лет. Данные о рекомендуемой общей продолжительности лечения (максимум 15 месяцев), включая периоды применения в сочетании с химиотерапией и в качестве поддерживающей терапии приведены в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба. Адъювантная терапия раннего рака молочной железы высокого риска с мутацией гена gBRCA Рекомендуется продолжать терапию до 1 года или до прогрессирования основного заболевания или до развития недопустимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Монотерапия HER2-отрицательный рак молочной железы с мутацией gBRCA1/2 Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или развития недопустимой токсичности. Эффективность и безопасность повторной поддерживающей терапии препаратом Линпарза® после первого или последующего рецидива у пациентов с раком яичников не установлены. Нет данных об эффективности и безопасности повторной терапии у пациентов с раком молочной железы. Поддерживающая терапия первой линии при метастатическом раке поджелудочной железы с мутацией gBRCA Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или развития недопустимой токсичности. Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутацией гена BRCA1/2 Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или развития недопустимой токсичности. У пациентов, не подвергшихся хирургической кастрации, во время лечения следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛФРГ). Лечение мКРРПЖ в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности при применении препарата Линпарза® в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном. Лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) следует продолжать во время терапии у всех пациентов, или пациенты должны были пройти двустороннюю орхиэктомию до начала терапии. Следует также ознакомиться с подробной информацией по препарату абиратерон. Нет данных об эффективности или безопасности повторной терапии препаратом Линпарза® у пациентов с раком предстательной железы. Важные различия в дозировании между препаратом Линпарза® в виде таблеток и в виде капсул Таблетки препарата Линпарза® 100 мг и 150 мг не могут быть назначены вместо капсул 50 мг, в связи с разницей в дозировке и биодоступности каждой из указанных лекарственных форм. Поэтому, следует соблюдать специфические рекомендации по дозировке для каждой лекарственной формы. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз В случае пропуска доза препарата Линпарза®, следующая обычная доза должна быть принята в плановое время. Корректировка дозы Корректировка дозы при нежелательных реакциях Для устранения таких нежелательных явлений, как тошнота, рвота, диарея и анемия лечение может быть приостановлено с возможностью рассмотрения снижения дозы. Рекомендуемое снижение дозы составляет снижение до 250 мг, взятых в виде 1 таблетки 150 мг и 1 таблетки 100 мг два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе олапариба 500 мг. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуется снижение до 200 мг, взятых в виде 2 таблеток по 100 мг два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе олапариба 400 мг. Корректировки дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP3A Одновременное применение олапариба с ингибиторами CYP3A сильного и умеренного действия не рекомендуется и следует рассмотреть возможность назначения альтернативных средств. При необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A сильного действия, рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 100 мг два раза в день, что эквивалентно общей суточной дозе 200 мг. При необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A умеренного действия, рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 150 мг (1 таблетка 150 мг) два раза в день, что эквивалентно общей суточной дозе 300 мг. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Для пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин.) корректировка дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Линпарза® для пациентов с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин.) составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) два раза в день, что эквивалентно общей суточной дозе 400 мг. Препарат Линпарза® не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.), поскольку безопасность и фармакокинетика препарата не изучались у данной группы пациентов. Применение препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени возможно только, если польза превышает потенциальный риск, при этом необходим тщательный мониторинг функции почек пациента и наблюдение на предмет появления нежелательных явлений. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени (класс А или B по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку безопасность и фармакокинетика у данной группы пациентов не изучались. Пациенты неевропеоидной расы Имеются ограниченные данные по применению олапариба у пациентов неевропеоидной расы. Исходя из этнической принадлежности корректировка дозы не требуется. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Линпарза®, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) - нарушение функции почек тяжёлой степени или терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.) - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития. Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена). Очень часто (≥ 1/10) - анемия, нейтропения, лейкопения - снижение аппетита - головокружение, головная боль, дисгевзия (извращение вкуса) - кашель, одышка - рвота, диарея, тошнота, диспепсия - повышенная утомляемость (в т.ч. астения) Часто (≥ 1/100 до <1/10) - лимфопения - тромбоцитопения (образование гематом или кровотечения более длительно, чем обычно) - нейтропения, лейкопения (с лихорадкой или без) - повышение уровня трансаминазы - стоматит, боль в верхней части живота - сыпь - повышение креатинина в плазме крови - венозная тромбоэмболия Нечасто (≥1/1000 до <1/100) - миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз - реакции гиперчувствительности (аллергическая сыпь, затруднение при дыхании или глотании, головокружение) - дерматит - увеличение среднего объёма клеток крови Редко (≥1/10000 до <1/1000) - ангионеврический отек - узловатая эритема Неизвестно - лекарственное поражение печени При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Имеется ограниченный опыт передозировки олапарибом. Не было отмечено неожиданных нежелательных реакций у пациентов, принимавших суточную дозу до 900 мг таблеток олапариба в течение двух дней. Симптомы: симптомы передозировки не установлены. Лечение: отсутствует специфическое лечение в случае передозировки препаратом Линпарза®. В случае передозировки врачи должны следовать общим поддерживающим мерам и назначить симптоматическое лечение.

Препарат применяют по назначению врача. В следующих случаях следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата и во время лечения: - в случае низкого содержания форменных элементов крови, например низкое содержание красных или белых кровяных тел, низкое содержание тромбоцитов, включая признаки и симптомы, на которые необходимо обращать внимание (например, лихорадка или инфекция, образование гематом или кровотечения). В редких случаях они могут служить признаками более серьёзных проблем с костным мозгом, таких как «миелодиспластический синдром» (МДС) или «острый миелолейкоз» (ОМЛ). - в случае появления каких-либо новых симптомов или ухудшения уже имеющихся симптомов в виде одышки, кашля или свистящего дыхания. У небольшого количества пациентов, получавших препарат Линпарза®, отмечалось воспаление лёгких (пневмонит), который является серьёзным заболеванием и часто может требовать стационарного лечения. -в случае появления каких-либо новых симптомов или ухудшения уже имеющихся симптомов в виде боли или отека в конечности, одышки, боли в груди, учащенного дыхания или учащенного сердцебиения. - при пожелтении кожи или белков глаз, необычно темной моче (коричневого цвета), боли в правой части живота, усталости, ощущении чувства голода меньше обычного или необъяснимой тошноте и рвоте следует немедленно обратиться к врачу, так как это может указывать на проблемы с печенью. Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Гематологическая токсичность была зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени тяжести (1 или 2 степени тяжести по классификации CTCAE) — анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Терапия препаратом Линпарза® не должна быть инициирована, до тех пор, пока состояние пациента не восстановилось после проявления гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или ≤ 1 степени тяжести по классификации CTCAE). Клинический анализ крови пациента рекомендуется выполнить до начала терапии препаратом Линпарза®, с ежемесячным его повторением в течение первых 12 месяцев лечения, и затем, периодически во время лечения для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров. В случае развития тяжёлой степени гематологической токсичности или возникновения необходимости для частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей сохраняются спустя 4 недели после прекращения приёма Линпарза®, рекомендуется проведение исследования костного мозга и/или цитогенетический анализ крови. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз Общая частота миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших лечение препаратом Линпарза® в ходе исследований монотерапии олапарибом, включая наблюдение за пациентами с целью оценки длительной выживаемости, составила <1.5%, у пациентов с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией BRCA, которые ранее получили по меньшей мере два курса химиотерапии, содержащей препараты платины, и находились под наблюдением в течение 5 лет, отмечалась более высокая частота МДС/ОМЛ. В большинстве случаев имел место летальный исход. Длительность терапии олапарибом у пациентов с резвившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от <6 месяцев до >4 лет. При подозрении на МДС/ОМЛ пациента следует направить к гематологу для дальнейшего обследования, включая анализ костного мозга и забор крови для цитогенетического исследования. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ после исследования на предмет пролонгированной гематологической токсичности рекомендуется отменить препарат Линпарза® и назначить больному соответствующую терапию. Явления венозной тромбоэмболии Явления венозной тромбоэмболии, преимущественно легочной эмболии, отмечались у пациентов, получавших препарат Линпарза® и имели не постоянную клиническую картину. Более высокая частота встречаемости наблюдалась у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые также получали андроген-депривационную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими терапию препаратом Линпарза® по другим показаниям. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов для выявления клинических признаков и симптомов венозного тромбоза и легочной эмболии с последующим лечением в соответствии с медицинскими показаниями. Пациенты с явлениями венозной тромбоэмболии в анамнезе могут быть более подвержены риску дальнейшего возникновения таких случаев и должны находиться под надлежащим наблюдением. Пневмонит Пневмонит, включая случаи с летальным исходом, отмечен у <1.0% пациентов, получавших препарат Линпарза® в ходе исследований. Сообщения о пневмоните характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в лёгких, фоновое заболевание лёгких, курение в анамнезе и/или предшествующие химиотерапия и лучевая терапия), и эти сообщения не имели клинической закономерности. В случаях, когда у пациента отмечается появление новых симптомов или ухудшение уже имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и незамедлительно провести обследование пациента. При подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Линпарза® следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гепатотоксичность Случаи развития гепатотоксичности наблюдались у пациентов, получавших препарат Линпарза®. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, необходимо незамедлительно провести клиническую оценку состояния пациента и измерение функциональных пробы печени. При подозрении на развитие лекарственного поражения печени (ЛПП), лечение следует приостановить. При развитии ЛПП тяжелой степени следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при наличии клинических показаний. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке 100 мг или 150 мг, иными словами препарат практически не содержит натрия. Применение в детском возрасте Безопасность и эффективность препарата Линпарза® у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют. Контрацепция и применение в период беременности и лактации Женщины Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период применения препарата Линпарза®, и на момент начала терапии исключить вероятность беременности. Всем женщинам, не достигшим менопаузы, перед началом лечения и регулярно на протяжении лечения необходимо проводить тест на определение беременности. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать два вида надёжной высокоэффективной и дополняющей друг друга контрацепции перед началом терапии, во время терапии и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы препарата Линпарза®, в случае если выбранным методом контрацепции не является воздержание. Необходимо учитывать, что препарат Линпарза® может снижать эффективность некоторых гормональных контрацептивов. В связи с этим, во время лечения необходимо рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции. Для пациенток с гормонозависимым раком следует рассмотреть два негормональных метода контрацепции. Не следует применять препарат во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения препаратом Линпарза® и в течение 1 месяца после приёма последней дозы. Мужчины Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время терапии и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы препарата Линпарза® при половом контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста. Партнёрши пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную контрацепцию. Пациенты не должны являться донорами спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы препарата Линпарза®. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Линпарза® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, которые принимают препарат, могут испытывать усталость, астению или головокружение. Пациентам с такими симптомами следует с осторожностью водить автотранспорт или работать с механизмами.

В инструкции не указано.

Следует сообщить лечащему врачу, если пациент принимает, недавно принимал или может принять какие-либо другие лекарственные препараты, включая препараты, приобретенные без рецепта врача и растительные препараты. Это связано с тем, что препарат Линпарза® может влиять на действие некоторых других препаратов. В свою очередь, другие препараты также могут влиять на действие препарата Линпарза®. Следует сообщить лечащему врачу о текущем или планируемом лечении одним из следующих препаратов: - любые другие противоопухолевые препараты - вакцины или лекарственные средства, которые подавляют иммунную систему, поскольку может понадобиться тщательный мониторинг состояния пациента - итраконазол, флуконазол, применяемые при грибковых инфекциях - телитромицин, кларитромицин, эритромицин, применяемые при бактериальных инфекциях - ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир, невирапин, эфавиренз, применяемые при вирусных инфекциях, включая ВИЧ - рифампицин, рифапентин, рифабутин, применяемые при бактериальных инфекциях, включая туберкулёз (ТБ) - фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, применяемые в качестве седативного средства или для лечения приступов (судорог) и эпилепсии - растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), применяемые в основном при депрессии - дигоксин, дилтиазем, фуросемид, верапамил, валсартан, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и гипертензии (высокого кровяного давления) - бозентан, применяемый для лечения лёгочной артериальной гипертензии - статины, например, симвастатин, правастатин, розувастатин, применяемые для снижения уровня холестерина в крови - дабигатран, применяемый для разжижения крови - глибенкламид, метформин, репаглинид, применяемые для лечения диабета - алкалоиды спорыньи, применяемые для лечения мигрени и головной боли - фентанил, применяемый для снятия болевого синдрома при раковых опухолях - пимозид, кветиапин, применяемые для лечения проблем психического здоровья - цизаприд, применяемый для лечения заболеваний желудка - колхицин, применяемый для лечения подагры - циклоспорин, сиролимус, такролимус, применяемые для подавления иммунной системы - метотрексат, применяемый для лечения рака, ревматоидного артрита и псориаза Возможно влияние и других лекарственных препаратов, кроме перечисленных выше, на препарат Линпарза®. Не рекомендуется употребление грейпфрутового сока в период лечение препаратом Линпарза®, поскольку грейпфрутовой сок может повлиять на действие препарата.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!