Механизм действия
Орлистат является сильнодействующим специфическим ингибитором пищеварительных липаз, обладающим продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника за счет образования ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность гидролизировать жиры, поступающие с пищей в форме триглицеридов, в абсорбируемые свободные жирные кислоты и моноглицериды.
На основании результатов клинических исследований было установлено, что орлистат при приеме в дозе 60 мг три раза в сутки блокирует всасывание примерно 25% пищевых жиров. Этот эффект приводит к увеличению содержания жиров в кале уже через 24-48 часов после приема. После прекращения терапии препаратом содержание жиров в кале возвращается к исходному уровню, как правило, в течение 48-72 часов.
Результаты двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с ИМТ ≥ 28 кг/м2 подтверждают эффективность приема орлистата в дозе 60 мг три раза в сутки в сочетании с гипокалорийной диетой с низким содержанием жиров. Первичный параметр, изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем (время рандомизации), оценивали на основании показателей массы тела пациентов в течение исследования (Таблица 1) и процента пациентов со снижением массы тела на 5% или 10% (Таблица 2). В обоих исследованиях оценивали снижение массы тела в течение 12 месяцев лечения, при этом снижение массы тела отмечалось преимущественно в течение первых 6 месяцев.
Таблица 1. Влияние 6-месячной терапии на массу тела (сравнение с исходным уровнем)
Группа терапии — Число пациентов — Относительное среднее изменение (%) — Среднее изменение (кг)
Исследование 1 — Плацебо Орлистат 60 мг — 204 216 — -3,24 -5,55 — -3,11 -5,20*
Исследование 2 — Плацебо Орлистат 60 мг — 183 191 — -1,17 -3,66 — -1,05 -3,59*
Объединенные данные — Плацебо Орлистат 60 мг — 387 407 — -2,20 -4,60 — -2,09 -4,40*
* p < 0,001 по сравнению с плацебо
Таблица 2. Количество пациентов, ответивших на 6-месячную терапию
Снижением массы тела на ≥ 5% по сравнению с исходным уровнем (%) — Снижением массы тела на ≥ 10% по сравнению с исходным уровнем (%)
Плацебо — Орлистат 60 мг — Плацебо — Орлистат 60 мг
Исследование 1 — 30,9 — 54,6* — 10,3 — 21,3^
Исследование 2 — 21,3 — 37,7* — 2,2 — 10,5^
Объединенные данные — 26,4 — 46,7* — 6,5 — 16,2*
* p < 0,001 по сравнению с плацебо
^ p < 0,01 по сравнению с плацебо
Помимо снижения массы тела, связанного с приемом орлистата в дозе 60 мг, отмечены другие важные преимущества для здоровья пациентов после 6 месяцев лечения. Среднее относительное изменение концентрации общего холестерина в крови составило -2,4% для группы пациентов, получавших орлистат в дозе 60 мг (исходный уровень 5,20 ммоль/л) и +2,8% для группы пациентов, получавших плацебо (исходный уровень 5,26 ммоль/л). Среднее относительное изменение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови составило -3,5% для группы пациентов, получавших орлистат в дозе 60 мг (исходный уровень 3,30 ммоль/л) и +3,8% для группы пациентов, получавших плацебо (исходный уровень 3,41 ммоль/л). Среднее изменение окружности талии составило -4,5 см для группы пациентов, получавших орлистат в дозе 60 мг (исходный показатель 103,7 см) и -3,6 см для группы пациентов, получавших плацебо (исходный показатель 103,5 см). Все вышеуказанные изменения в группе пациентов, получавших орлистат, были статистически значимыми по сравнению с таковыми в группе пациентов, получавших плацебо.
В исследованиях продолжительностью 2 года и в исследовании продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе пациентов, получавших плацебо, использовали гипокалорийную диету.
Анализ объединенных данных пяти 2-летних исследований применения орлистата и гипокалорийной диеты показал, что после 12 недель лечения у 37% пациентов, получавших терапию орлистатом, и у 19% пациентов, получавших терапию плацебо, отмечалось снижение массы тела не менее чем на 5% от исходного уровня. Из них у 49% пациентов, получавших лечение орлистатом, и у 40% пациентов, получавших плацебо, в первый год лечения отмечалось снижение массы тела на ≥ 10% от исходного уровня. В то же время, из числа пациентов, которым не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя после 12 недель лечения, только у 5% пациентов, получавших лечение орлистатом, и у 2% пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год лечения отмечалось снижение массы тела на ≥ 10% от исходного уровня. В целом, после одного года лечения доля пациентов, которые принимали орлистат в дозе 120 мг и потеряли 10% массы тела или более, составила 20% по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница в снижении массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг.
Данные, полученные в клиническом исследовании XENDOS продолжительностью 4 года, свидетельствуют, что после 12 недель лечения у 60% пациентов, получавших орлистат, и у 35% пациентов, получавших плацебо, отмечалось снижение массы тела не менее чем на 5% от исходного уровня. Из них у 62% пациентов, получавших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год терапии отмечалось снижение массы тела на ≥ 10% от исходного уровня. В то же время, из числа пациентов, которым не удалось снизить массу тела на 5% от исходного уровня после 12 недель лечения, только у 5% пациентов, получавших лечение орлистатом, и у 4% пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год лечения отмечалось снижение массы тела на ≥ 10% от исходного уровня. После 1 года лечения у 41% пациентов, получавших лечение орлистатом, и у 21% пациентов, получавших лечение плацебо, отмечалось снижение массы тела на ≥ 10%, при этом средняя разница между двумя группами составила 4,4 кг. После 4 лет лечения у 21% пациентов, получавших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших лечение плацебо, отмечалось снижение массы тела на ≥ 10%, при этом средняя разница между группами составила 2,7 кг.
В исследовании XENDOS пациентов, получавших орлистат или плацебо и снизивших массу тела не менее чем на 5% после 12 недель лечения или не менее чем на 10% в первый год лечения, было больше, чем в пяти 2-летних исследованиях. Причина этих различий заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения плацебо, в течение которого пациенты до начала лечения теряли в среднем 2,6 кг.
Данные, полученные в 4-летнем клиническом исследовании, также позволяют предположить, что потеря массы тела, которая достигалась при лечении орлистатом, замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (кумулятивная частота случаев развития сахарного диабета 3,4% в группе пациентов, получавших терапию орлистатом, по сравнению с 5,4% в группе пациентов, получавших терапию плацебо). Подавляющее большинство случаев развития сахарного диабета отмечалось в подгруппе пациентов с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе, доля таких пациентов составила 21% от рандомизированных пациентов. Неизвестно, свидетельствуют ли эти данные о долгосрочном клиническом преимуществе.
Согласно данным четырех одногодичных клинических исследований у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемом гипогликемическими средствами, снижение массы тела ≥ 10% отмечалось у 11,3% пациентов, получавших терапию орлистатом, и у 4,5% в группе пациентов, получавших терапию плацебо. В группе пациентов, получавших терапию орлистатом, по сравнению с группой пациентов, получавших терапию плацебо, средняя разность в снижении массы тела составила 1,83-3,06 кг, а средняя разность в снижении уровня гликозилированного гемоглобина НbА1с в крови составила 0,18-0,55%. Не было установлено, что эффект снижения уровня гликозилированного гемоглобина в крови не зависит от снижения массы тела.
В мультицентровом (США, Канада), двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с параллельными группами 539 подростков с ожирением в течение 52 недель получали орлистат в дозе 120 мг (n = 357) или плацебо (n = 182) три раза в сутки в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали терапию поливитаминными препаратами. Первичной конечной точкой являлось изменение ИМТ в конце исследования по сравнению с исходным показателем.
Результаты исследования свидетельствуют о более значимом снижении ИМТ в группе пациентов, получавших терапию орлистатом (различия составили 0,86 кг/м2). У 9,5% пациентов, получавших лечение орлистатом, и у 3,3% пациентов, получавших лечение плацебо, отмечалось снижение массы тела на ≥ 10% после 1 года лечения, при этом средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Более высокие показатели отмечались в группе пациентов со снижением массы тела ≥ 5% после 12 недель лечения орлистатом, что составило 19% от исходной популяции. В целом, регистрировавшиеся нежелательные реакции были аналогичны таковым, отмечавшимся у взрослых. Однако отмечалось необъяснимое повышение частоты возникновения переломов костей (6% и 2,8% в группе пациентов, получавших терапию орлистатом и плацебо соответственно).