Мабтера® раствор 1400 мг/11.7 мл

Один флакон содержит активное вещество – ритуксимаб 120 мг/мл, вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α, α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Препарат Мабтера® показан у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ): • в терапии ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией; • в поддерживающей терапии фолликулярной лимфомы после ответа на индукционную терапию; • для лечения диффузной CD20-положительной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Код ATХ L01FA01 Препарат Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения уровня дисперсии и абсорбции совместно вводимых веществ при подкожном применении. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликолизированным фосфопротеином, расположенным на пре-B-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется в >95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20 расположен как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или клетках других тканей. Этот антиген после связывания с антителом не интернализируется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителом. Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fc- фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ), обусловленную связыванием C1q, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), являющуюся связующим звеном одного или более Fcγ-рецепторов, расположенными на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров. Было установлено, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на B-лимфоцитах индуцирует гибель клеток посредством апоптоза. Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы. У пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями число B-клеток начинает восстанавливаться через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях период восстановления количества В-клеток может быть продолжительнее (вплоть до 23 месяцев (медиана) после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение пула B-лимфоцитов в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата Мабтера в дозе 1000 мг с интервалом 14 дней. Число B-клеток в периферической крови начинало возрастать с 24 недели с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделе, независимо от применения препарата Мабтера в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Клинический опыт применения препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения при неходжкинской лимфоме Клинический опыт применения препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения при неходжкинской лимфоме основан на данных клинического исследования III фазы (SABRINA BO22334) у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и исследования фазы Ib по подбору/подтверждению дозы (SparkThera BP22333) у пациентов с ФЛ. Результаты исследования BP22333 представлены в разделе 5.2. Исследование BO22334 (SABRINA) Было проведено двухэтапное международное многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование III фазы с участием пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой с целью изучения сопоставимости фармакокинетического профиля, а также эффективности и безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения в комбинации со схемами CHOP или CVP по сравнению с препаратом Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в комбинации со схемами CHOP или CVP. Целью 1 этапа являлся подбор дозы препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения, которая давала бы сравнимые остаточные концентрации препарата в сыворотке (Ctrough) с уровнями, достигаемыми при применении препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в рамках индукционной терапии каждые 3 недели (см. раздел 5.2). В 1 этап исследования были включены пациенты (n=127) с CD20-положительной ранее нелеченной ФЛ степеней 1, 2 или 3a. Целью 2 этапа являлось получение дополнительных данных об эффективности и безопасности подкожного введения ритуксимаба в дозе 1400 мг, установленной на 1 этапе, по сравнению с внутривенным введением. Во 2 этап были включены пациенты с CD20-положительной ранее нелеченной ФЛ степеней 1, 2 или 3a (n=283). Общий дизайн исследования на обоих этапах был одинаковый; пациенты были рандомизированы в следующие две группы лечения: • Препарат Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения (n=205): 1-й цикл препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения плюс 7 циклов препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения в комбинации с до 8 циклами химиотерапии по схеме CHOP или CVP, проводимые каждые три недели. Препарат Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения вводили в стандартной дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела. Препарат Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения вводили в фиксированной дозе 1400 мг. Пациенты, достигшие как минимум частичного ответа (PR, partial response), перешли на поддерживающую терапию препаратом Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения каждые 8 недель в течение 24 месяцев. • Препарат Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения (n=205): 8 циклов препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в комбинации с до 8 циклами химиотерапии по схеме CHOP или CVP, проводимые каждые 3 недели. Препарат Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения вводили в стандартной дозе 375 мг/м2. Пациенты, достигшие как минимум PR, перешли на поддерживающую терапию препаратом Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения каждые 8 недель в течение 24 месяцев. В Таблице 2 представлены основные результаты эффективности объединенного анализа 410 пациентов в 1 и 2 этапах исследования SABRINA. Таблица 2. Результаты эффективности в исследовании SABRINA (BO22334) (ITT-популяция) Этапы 1 и 2 N=410 Ритуксимаб для внутривенного введения (n=205) — Ритуксимаб для подкожного введения (n=88) ORRa — Точечная оценка — ORRa — Точечная оценка 95% ДИ — [70.9%, 88.3%] — 95% ДИ CRR — Точечная оценка — CRR — Точечная оценка 95% ДИ — [22.3%, 42.6%] — 95% ДИ PFSb — Пропорция с событием ВБП — PFSb — Пропорция с событием ВБП 95% ДИ — 0.76 [0.47%, 1.23%] ORR, overall response rate - частота объективного ответа CRR, complete response rate - частота полного ответа PFS, progression-free survival - выживаемость без прогрессирования (соотношение события, прогрессирования заболевания/рецидива или смерти по любой причине) а - после завершения индукционной терапии b - на момент окончательного анализа (медиана продолжительности последующего наблюдения 58 месяцев) Эксплоративные анализы продемонстрировали, что частота ответов в подгруппах (площадь поверхности тела, химиотерапия и пол) не отличалась значимым образом от частоты ответов в ITT-популяции. Иммуногенность Данные, полученные в рамках программы разработки препарата Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения, свидетельствуют о том, что образование антител к ритуксимабу при подкожном введении сравнимо с наблюдавшимся после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота образования/повышения образования антител к ритуксимабу в результате терапии была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (1.9% против 2%, соответственно). Частота образования/повышения образования антител к rHuPH20 составила 8% при внутривенном введении по сравнению с 15% при подкожном введении; у пациентов с положительным результатом тестирования на обнаружение антител к rHuPH20 нейтрализующих антител выявлено не было. Общая доля пациентов, у которых обнаружены антитела к rHuPH20, в целом оставалась неизменной в обеих когортах на протяжении периода последующего наблюдения. Клиническое значение образования антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для подкожного введения неизвестно. Очевидного влияния наличия антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 на безопасность или эффективность не отмечалось. Клинический опыт применения препарата Мабтера «концентрат для приготовления раствора для инфузий» при неходжкинской лимфоме Фолликулярная лимфома Терапия первой линии в комбинации с химиотерапией В открытом рандомизированном исследовании, в общей сложности, 322 пациента с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой были рандомизированы для получения химиотерапии по схеме CVP (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 2 мг в день 1 и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5) каждые 3 недели в течение 8 циклов или препарата Мабтера в дозе 375 мг/м2 в комбинации со схемой CVP (R-CVP). Препарат Мабтера вводили в первый день каждого цикла. Анализ эффективности был проведен, в общей сложности, у 321 пациента (162 пациента получили лечение по схеме R-CVP, 159 пациентов – по схеме CVP). Медиана продолжительности последующего наблюдения за пациентами составила 53 месяца. Терапия по схеме R-CVP привела к значительному преимуществу в отношении первичной конечной точки, времени до констатации отсутствия эффекта терапии, по сравнению с режимом CVP (27 месяцев vs 6.6 месяцев, p<0.0001, логранговый критерий). Доля пациентов с опухолевым ответом (CR - complete response - полный ответ, CRu - unconfirmed complete remission - неподтвержденная полная ремиссия, PR) была значительно выше (p<0.0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80.9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение по схеме R-CVP значительно продлило время до прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с режимом CVP (33.6 и 14.7 месяцев, соответственно; p<0.0001, логранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяцев в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (p<0.0001, логранговый критерий). Разница в показателях общей выживаемости между двумя группами лечения была клинически значимой (p=0.029, логранговый критерий, стратифицированный по центрам исследования): 53-месячная выживаемость была достигнута у 80.9% пациентов из группы R-CVP по сравнению с 71.1% пациентов из группы CVP. Результаты трех других рандомизированных исследований препарата Мабтера в комбинации с режимами химиотерапии, отличными от CVP (CHOP, MCP, CHVP/Интерферон-альфа), также продемонстрировали значительное улучшение частоты ответов, временных параметров, а также общей выживаемости. Основные результаты всех 4 исследований объединены Таблице 3. Таблица 3. Резюме основных результатов четырех рандомизированных исследований III фазы по оценке преимущества препарата Мабтера в комбинации с различными режимами химиотерапии при ФЛ Исследование — Терапия, N — Медина FU, месяцы — ORR,% — CR, % — Медиана TTF/PFS/EFS месяцы — OS,% M39021 — CVP, 159 R-CVP, 162 — 53 — 57 81 — 10 41 — Медиана TTP: 14.7 33.6 p<0.0001 — 53 месяца 71.1 80.9 p=0.029 GLSG’00 — CHOP, 205 R-CHOP, 223 — 18 — 90 96 — 17 20 — Медиана TTF: 2.6 года Не достиг. p<0.001 — 18 месяцев 90 95 p=0.016 OSHO-39 — MCP, 96 R-MCP, 105 — 47 — 75 92 — 25 50 — Медиана PFS: 28.8 Не достиг. p<0.0001 — 48 месяцев 74 87 p=0.0096 FL2000 — CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 — 42 — 85 94 — 49 76 — Медиана EFS: 36 Не достиг. p<0.0001 — 42 месяца 84 91 p=0.029 FU, follow-up – последующее наблюдение EFS, event-free survival - бессобытийная выживаемость TTP, time to progression or death - время до прогрессирования заболевания или смерти PFS, progression-free survival - выживаемость без прогрессирования TTF, time to treatment failure - время до констатации отсутствия эффекта терапии OS, overall survival - показатель общей выживаемости на момент проведения анализа Поддерживающая терапия Ранее нелеченная фолликулярная лимфома В проспективном открытом международном многоцентровом исследования фазы III 1193 пациента с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой получили индукционную терапию по схеме R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) или R-FCM (n=44) на усмотрение исследователей. Из 1078 пациентов, ответивших на индукционную терапию, 1018 были рандомизированы для получения поддерживающей терапии препаратом Мабтера (n=505) или наблюдения (n=513). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера включала однократную инфузию ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет. Предварительный первичный анализ был проведен по прошествии медианы продолжительности наблюдения 25 месяцев с момента рандомизации пациентов и продемонстрировал, что поддерживающая терапия препаратом Мабтера по оценке исследователя привела к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки PFS по сравнению с таковой в группе наблюдения у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 4). Значительное преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера также наблюдалось в первичном анализе в отношении вторичных конечных точек: бессобытийная выживаемость, время до следующего лечения лимфомы (time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), время до следующей химиотерапии (time to next chemotherapy, TNCT) и общая частота ответа (Таблица 4). Данные исследования при расширенном периоде последующего наблюдения пациентов (медиана продолжительности последующего наблюдения 9 лет) подтвердили долгосрочное преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера с точки зрения PFS, EFS, TNLT и TNCT (Таблица 4). Таблица 4. Обзор результатов эффективности поддерживающей терапии препаратом Мабтера по сравнению с наблюдением при первичном анализе, определяемом протоколом, и через 9 лет - медиана продолжительности последующего наблюдения (окончательный анализ) Первичный анализ (медиана FU: 25 месяцев) — Окончательный анализ (медиана FU: 9.0 лет) Наблюдение N=513 — Мабтера N=505 — Наблюдение N=513 — Мабтера N=505 Первичная эффективность Выживаемость без прогрессирования (медиана) — NR — NR — 4.06 года — 10.49 лет Логранговое p-значение ОР (95% ДИ) Снижение риска — <0.0001 0.50 (0.39, 0.64) 50% — <0.0001 0.50 (0.39, 0.64) 39% Вторичная эффективность Общая выживаемость (медиана) — NR — NR — NR — NR Логранговое p-значение ОР (95% ДИ) Снижение риска — 0.7246 0.89 (0.45, 1.74) 11% — 0.7948 1.04 (0.77, 1.40) -6% Бессобытийная выживаемость (медиана) — 38 месяцев — NR — 4.04 года — 9.25 лет Логранговое p-значение ОР (95% ДИ) Снижение риска — <0.0001 0.54 (0.43, 0.69) 46% — <0.0001 0.64 (0.54, 0.76) 36% TNLT (медиана) — NR — NR — 6.11 лет — NR Логранговое p-значение ОР (95% ДИ) Снижение риска — 0.0003 0.61 (0.46, 0.80) 39% — <0.0001 0.66 (0.55, 0.78) 34% TNCT (медиана) — NR — NR — 9.32 лет — NR Логранговое p-значение ОР (95% ДИ) Снижение риска — 0.0011 0.60 (0.44, 0.82) 40% — 0.0004 0.71 (0.59, 0.86) 39% Частота Объективного Ответа* — 55% — 74% — 61% — 79% p-значение (критерий хи квадрат) ОШ (95% ДИ) — <0.0001 2.33 (1.73, 3.15) — <0.0001 2.43 (1.84, 3.22) Частота полного ответа (CR/Cru)* — 48% — 67% — 53% — 67% p-значение (критерий хи квадрат) ОШ (95% ДИ) — <0.0001 2.21 (1.65, 2.94) — <0.0001 2.34 (1.80, 3.03) *По окончанию периода поддерживающей терапии/наблюдения; результаты окончательного анализа на основании медианы последующего наблюдения 73 месяца FU, follow-up: последующее наблюдение; NR: не достигнуто на момент окончания сбора данных; TNCT, time to next chemotherapy: время до следующей химиотерапии; TNLT, time to next anti-lymphoma treatment: время до следующего лечения лимфомы. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера обеспечила стабильное преимущество во всех исследуемых подгруппах пациентов: пол (мужской, женский), возраст (<60 лет, ≥60 лет), международный прогностический индекс для фолликулярных лимфом (≤1, 2 или ≥3), индукционная терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качества ответа на индукционную терапию (CR/CRu или PR). Эксплоративные анализы преимущества поддерживающей терапии продемонстрировали менее выраженный эффект у пациентов пожилого возраста (>70 лет), однако размеры выборки были невелики. Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой были рандомизированы на первом этапе для получения индукционной терапии по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n=231) или препарата Мабтера плюс CHOP (R-CHOP, n=234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В общей сложности, 334 пациента, имевших полную или частичную ремиссию после индукционной терапии, были рандомизированы на втором этапе для получения поддерживающей терапии препаратом Мабтера (n=167) или наблюдения (n=167). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера включала однократную инфузию ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет. Окончательный анализ эффективности включал всех пациентов, рандомизированных на обоих этапах исследования. По прошествии медианы продолжительности наблюдения 31 месяц у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, рандомизированных до фазы индукции, терапия по схеме R-CHOP значительно улучшила исход по сравнению с терапией по схеме CHOP (Таблица 5). Таблица 5. Индукционная фаза: обзор результатов эффективности CHOP по сравнению с R-CHOP - медиана продолжительности наблюдения 31 месяц CHOP — R-CHOP — p-значение — Снижение риска1 Первичная эффективность ORR2 — 74 % — 87 % — 0.0003 — Na CR2 — 16 % — 29% — 0.0005 — Na PR2 — 58% — 58% — 0.9449 — Na 1 Рассчитано с использование отношений рисков 2 Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичным» статистическим тестом для «ответа» являлся критерий хи-квадрат для сравнения CR, PR и отсутствия ответа (p<0.0001) Сокращения: Na, не доступно; ORR, частота объективного ответа; CR, полный ответ; PR, частичный ответ Для пациентов, рандомизированных для получения поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев с момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера привела к клинически и статистически значимому улучшению первичной конечной точки, PFS (время от рандомизации до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) по сравнению с наблюдением (p<0.0001, логранговый критерий). Медиана PFS в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера составила 42.2 месяца по сравнению с 14.3 месяцами в группе наблюдения. Регрессионный анализ Кокса продемонстрировал, что риск наступления прогрессирования заболевания или смерти в группе поддерживающей терапии был на 61% ниже по сравнению с группой наблюдения (95% ДИ; 45%-72%). Частота выживаемости без прогрессирования в течение 12 месяцев, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, составила 78% в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера по сравнению с 57% в группе наблюдения. Анализ общей выживаемости подтвердил значительное преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера по сравнению с наблюдением (p=0.0039, логранговый критерий). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера снизила риск летального исхода на 56% (95% ДИ: 22-75). Таблица 6.Поддерживающая терапия: обзор результатов эффективности препарата Мабтера по сравнению с наблюдением - медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев Параметр эффективности — Медиана времени до наступления события по методу Каплана-Мейера (месяцы) — Снижение риска Наблюдение (N=167) — Мабтера (N=167) — Логранговое p-значение Выживаемость без прогрессирования (PFS) — 14.3 — 42.2 — <0.0001 — 61% Общая выживаемость — NR — NR — 0.0039 — 56% Время до новой терапии лимфомы Выживаемость без признаков заболеванияа — 20.1 16.5 — 38.8 53.7 — <0.0001 0.0003 — 50% 67% Анализ подгрупп PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP — 11.6 22.1 14.3 14.3 NR NR — 37.5 51.9 52.8 37.8 NR NR — <0.0001 0.0071 0.0008 <0.0001 0.0348 0.0482 — 7 1% 46% 64% 54% 55% 56% NR: показатель не достигнут; а: применяется только к пациентам, достигшим CR Преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера было подтверждено во всех исследованных подгруппах независимо от схемы индукционной терапии (CHOP или R-CHOP) или качества ответа на нее (CR или PR) (Таблица 6). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера значительно увеличила медиану PFS у пациентов, ответивших на индукционную терапию по схеме CHOP (медиана PFS 37.5 месяцев по сравнению с 11.6 месяцев, p<0.0001), и по схеме R-CHOP (медиана PFS 51.9 месяцев по сравнению с 22.1 месяцев, p=0.0071 ). Несмотря на небольшой размер подгрупп поддерживающая терапия препаратом Мабтера обеспечила значительное преимущество показателя общей выживаемости у пациентов, ответивших на схему CHOP и R-CHOP, хотя для подтверждения этого результата необходим более длительный период последующего наблюдения. Диффузная В-крупноклеточная НХЛ В рандомизированном открытом исследовании 399 пожилых пациентов (в возрасте от 60 до 80 лет) с ранее нелеченой диффузной В-крупноклеточной лимфомой получили стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин от 1.4 мг/м2 до максимум 2 мг/м2 в день 1 и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5) каждые 3 недели в течение 8 циклов или препарат Мабтера в дозе 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Мабтера вводили в 1-й день цикла лечения. Окончательный анализ эффективности включал всех рандомизированных пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Окончательный анализ подтвердил, что лечение по схеме R-CHOP ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя продолжительности бессобытийной выживаемости (первичный параметр эффективности; события включали смерть, рецидив, прогрессирование лимфомы или начало новой терапии лимфомы) (p=0.0001). Медиана продолжительности бессобытийной выживаемости, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, составила 35 месяцев в группе R-CHOP по сравнению с 13 месяцами в группе CHOP, что соответствовало снижению риска на 41%. Через 24 месяца оценка общей выживаемости составила 68.2% в группе R-CHOP по сравнению с 57.4% в группе CHOP. Последующий анализ продолжительности общей выживаемости (медиана продолжительности последующего наблюдения 60 месяцев) подтвердил преимущество схемы R-CHOP по сравнению со схемой CHOP (p=0.0071), что соответствовало снижению риска на 32%. Анализ всех вторичных параметров (частота ответов, выживаемость без прогрессирования заболевания, выживаемость без признаков заболевания, продолжительность ответа) подтвердил эффективность терапии по схеме R-CHOP по сравнению со схемой CHOP. Частота полного ответа после цикла 8 составила 76.2% в группе R-CHOP и 62.4 % в группе CHOP (p=0.0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%. Во всех подгруппах пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс с коррекцией по возрасту, стадия по классификации Ann Arbor, функциональный статус ECOG, β2-микроглобулин, уровень ЛДГ, уровень альбумина, В-симптомы, генерализованная лимфаденопатия, внеузловые поражения, поражения костного мозга) отношение рисков для показателей бессобытийной и общей выживаемости (R-CHOP по сравнению с CHOP) составили менее 0.83 и 0.95, соответственно. Режим R-CHOP ассоциировался с улучшением исходов у пациентов из группы повышенного риска и у пациентов из группы низкого риска (согласно значениям международного прогностического индекса с коррекцией по возрасту пациента). Результаты клинических лабораторных исследований У 67 пациентов, обследованных на наличие антител к мышиным белкам, ответы не выявлены. Из 356 обследованных пациентов антитела к ритуксимабу были выявлены у 1.1% (4 пациента). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование обязательного предоставления результатов исследований по применению ритуксимаба во всех подгруппах пациентов детского возраста с фолликулярной лимфомой. Информацию по применению препарата у детей см. в разделе 4.2.

Препарат Мабтера® вам назначит врач, имеющий опыт проведения подобного лечения. Ваш лечащий врач будет внимательно наблюдать за вами во время лечения препаратом на предмет развития побочных эффектов. В начале лечения вы получите препарат Мабтера® в виде внутривенной инфузии (внутривенно капельно). После этого вам будут вводить препарат Мабтера® в виде инъекции под кожу (подкожная инъекция) в течение приблизительно 5 минут. На стеклянном флаконе имеется отклеивающаяся этикетка с указанием наименования препарата. Врач или медсестра наклеит этикетку на шприц перед выполнением инъекцией. Решение о назначении подкожных инъекций препарата Мабтера® принимает лечащий врач. Препарат вводят исключительно под кожу в область живота (другие участки для введения препарата не используют), нельзя вводить препарат в родинки, шрамы или участки кожи с нежной либо грубой кожей, покраснениями или повреждениями Препараты, назначаемые перед каждым введением препарата Мабтера® Перед введением препарата Мабтера® вам будут назначены другие лекарственные препараты (премедикация) для предотвращения или уменьшения проявлений возможных побочных эффектов. Режим дозирования • Препарат Мабтера® будет назначен вам в один день с препаратами химиотерапии. Обычно лечение проводится каждые 3 недели на протяжении до 8 циклов. • При хорошем ответе на лечение, препарат Мабтера® может быть назначен вам в качестве поддерживающей терапии каждые 2 или 3 месяца в течение двух лет. Ваш лечащий врач может внести изменения в схему терапии в зависимости от вашего ответа на лечение. При наличии дополнительных вопросов по применению данного препарата, обратитесь к лечащему врачу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к любому из вспомогательных веществ • активные, тяжелые инфекции • тяжелое иммунодефицитное состояние

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Мабтера® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Большинство нежелательных реакций могут быть от легкой до умеренной степени тяжести, но некоторые из них могут быть серьезными и потребовать лечения. В редких случаях некоторые из этих нежелательных реакций приводили к смертельному исходу. Реакции в месте введения препарата У многих пациентов при применении препарата Мабтера® развиваются реакции в месте введения препарата. К ним относятся: боль, отек, кровоизлияние, кровотечение, покраснение кожи, зуд и сыпь. Ваш лечащий врач может принять решение о прекращении терапии препаратом Мабтера® в случае развития серьезных реакций. Инфекции Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если вы заметите признаки развития инфекции, в том числе: • повышенную температуру тела, кашель, боль в горле, жжение при мочеиспускании, слабость или общее недомогание • потерю памяти, растройство сознания, затруднение при ходьбе или потерю зрения - это может быть связано с очень редкой серьезной инфекцией головного мозга, которая может повлечь смертельный исход (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, ПМЛ). Во время лечения препаратом Мабтера® вы можете быть легко подвержены инфекциям. Чаще всего это простудные заболевания, однако наблюдались случаи пневмонии или инфекций мочевыводящих путей. Перечень инфекционных осложнений см. ниже в разделе «Другие нежелательные реакции». Другие нежелательные реакции Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • бактериальные или вирусные инфекции, бронхит • низкий уровень лейкоцитов (с/без повышенной температуры тела) или низкий уровень тромбоцитов • плохое самочувствие (тошнота) • очаги облысения на коже головы, озноб, головная боль • снижение иммунитета вследствие снижения уровня антител (иммуноглобулины (IgG)) в крови, которые помогают в защите от инфекции Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • инфекции крови (сепсис), пневмония, опоясывающий лишай, простуда, инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестного происхождения, воспаление носовых пазух, гепатит В • низкий уровень эритроцитов (анемия), низкий уровень всех кровяных телец • аллергические реакции (гиперчувствительность) • высокий уровень сахара в крови, снижение массы тела, отеки лица и тела, повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, низкий уровень кальция в крови • нетипичные кожные ощущения, например, онемение, пощипывание, покалывание, жжение, ощущение мурашек на коже, снижение чувства прикосновения • чувство тревожности, проблемы с засыпанием • покраснение лица и других участков кожи в результате расширения кровеносных сосудов • чувство головокружения или беспокойства • повышенное слезообразование, проблемы со слезным протоком, воспаление глаза (конъюнктивит) • звон в ушах, боль в ушах • нарушение сердечной деятельности, например, сердечный приступ, нерегулярное или учащенное сердцебиение • высокое или низкое артериальное давление (низкое артериальное давление, особенно в вертикальном положении) • напряжение мышц дыхательных путей, которое вызывает хрипы (бронхоспазм), воспаление, раздражение в груди, горле или носовых пазухах,одышка, насморк • плохое самочувствие (рвота), диарея, боль в животе, раздражение или язвы в горле и в полости рта, проблемы с глотанием, запор, расстройство пищеварения • расстройство пищевого поведения, недостаточное питание, приводящие к потере веса • крапивница, повышенное потоотделение, ночное потоотделение • проблемы с мышцами, например, напряжение в мышцах, боли в суставах или мышцах, боли в спине и в области шеи • боль в очагах опухоли • общее недомогание или чувство беспокойства или усталости, тремор, признаки простуды • полиорганная недостаточность Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10000) • кратковременное увеличение уровня некоторых типов антител в крови (иммуноглобулинов (IgM)), химические нарушения в крови, вызванные распадом опухолевых клеток • поражение нервов рук и ног, паралич лица • сердечная недостаточность • воспаление стенок кровеносных сосудов, в том числе приводящее к кожным симптомам • нарушение дыхания • повреждение стенки кишечника (перфорация) • тяжелые кожные реакции с образованием волдырей, которые могут представлять угрозу для жизни • почечная недостаточность • тяжелые нарушения зрения (признак повреждения нервов головного мозга) Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • отсроченное снижение уровня лейкоцитов • снижение уровня тромбоцитов сразу после инфузии может носить обратимый характер, однако в редких случаях может привести к смертельному исходу • потеря слуха, потеря других видов чувствительности Препарат Мабтера® также может влиять на результаты лабораторных тестов, проводимых вашим лечащим врачом. Если вы принимаете препарат Мабтера® вместе с другими лекарственными препаратами, некоторые из нежелательных реакций могут быть вызваны другими препаратами. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Перед началом лечения препаратом Мабтера® сообщите лечащему врачу если: • у вас гепатит или вы когда-либо перенесли гепатит. Это связано с тем, что в некоторых случаях препарат Мабтера® может снова вызвать активизацию гепатита В, что в очень редких случаях может привести к смертельному исходу. Пациенты, которые перенесли гепатит В, будут тщательно обследованы врачом на предмет наличия признаков гепатита. • у вас когда-либо были нарушения работы сердца (например, стенокардия, учащенное сердцебиение или сердечная недостаточность) или проблемы с дыханием. Если что-либо из вышеперечисленного имеет отношение к вам (или вы не уверены) перед началом лечения проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, поскольку вашему врачу будет необходимо назначать терапию с особой осторожностью. Другие препараты и препарат Мабтера® Сообщите лечащему врачу о том, что вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты. Это касается также безрецептурных препаратов и препаратов растительного происхождения. Препарат Мабтера® может влиять на то, как действуют некоторые лекарственные препараты. Некоторые лекарственные препараты также могут влиять на то, как действует препарат Мабтера®. В частности, сообщите лечащему врачу: • если вы принимаете препараты от высокого артериального давления. Вас могут попросить не принимать данные препараты за 12 часов до введения препарата Мабтера®. Это связано с тем, что во время введения препарата Мабтера® у некоторых пациентов наблюдается падение артериального давления. • если вы когда-либо принимали препараты, оказывающие влияние на иммунную систему, например препараты химиотерапии или иммунодепрессанты. Если что-либо из вышеперечисленного имеет отношение к вам (или вы не уверены) перед началом терапии препаратом Мабтера® проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Специальные предупреждения Дети Если вам или вашему ребенку менее 18 лет перед началом лечения проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Это связано с тем, что информация о применении препарата Мабтера® у детей и подростков ограничена. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Мабтера® у пациентов пожилого возраста (>65 лет) не требуется. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами О влиянии препарата Мабтера® на способность управлять транспортными средствами и механизмами неизвестно.

Сообщите своему лечащему врачу, если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть. Это связано с тем, что препарат Мабтера® может проникать через плаценту и оказывать влияние на вашего ребенка. Если существует вероятность забеременеть, вы и ваш партнер должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Мабтера® и в течение 12 месяцев после приема последней дозы. Препарат Мабтера® в небольших количествах проникает в грудное молоко. Поскольку отдаленные эффекты неизвестны, кормление грудью во время лечения и в течение 12 месяцев после терапии ритуксимабом не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Мабтера® не оказывало влияния на фармакокинетику флударабина и циклофосфамида. Не отмечено явного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Мабтера®. У пациентов с титрами человеческих антител против белков мыши (HAMA) или антител к лекарственному препарату (ADA) могут развиваться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при назначении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения При температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!