Код ATХ: G04BE03
Механизм действия
Силденафил является пероральным препаратом, предназначенным для лечения нарушений эрекции. В естественных условиях, т.е. при сексуальной стимуляции, препарат восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения притока крови к половому члену.
Физиологический механизм эрекции полового члена предполагает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации пути NO/цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 под влиянием силденафила приводит к увеличению уровня цГМФ в кавернозном теле. В связи с этим для проявления благоприятного фармакологического эффекта силденафила необходима сексуальная стимуляция.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что силденафил избирательно действует на ФДЭ5, которая принимает участие в процессе эрекции. Действие силденафила на ФДЭ5 намного сильнее, чем на любые другие известные изоформы фосфодиэстеразы. Его селективность к ФДЭ5 превосходит таковую к ФДЭ6, участвующую в механизме фототрансдукции в сетчатке глаза, в 10 раз. В максимальной рекомендуемой дозе селективность силденафила к ФДЭ5 превосходит селективность к ФДЭ1 более чем в 80 раз, а к ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 - более чем в 700 раз. В частности, селективность силденафила к ФДЭ5 более чем в 4 000 раз превосходит его селективность к ФДЭ3 – цАМФ-специфической фосфодиэстеразе, участвующей в регуляции сократимости миокарда.
Клиническая эффективность и безопасность
Два клинических исследования были специально разработаны для определения промежутка времени после приема силденафила, необходимого для появления эрекции в ответ на сексуальную стимуляцию. По данным плетизмографии полового члена (на приборе RigiScan) у пациентов, принимавших силденафил натощак, было установлено, что эрекция с ригидностью 60% (достаточная для осуществления полового акта), регистрировалась в среднем через 25 минут (12-37 минут) после приема препарата. В другом исследовании с использованием прибора RigiScan было продемонстрировано, что эффект силденафила может способствовать появлению эрекции в ответ на сексуальную стимуляцию в течение 4-5 часов после приема препарата.
Силденафил вызывает небольшое транзиторное снижение артериального давления, что в большинстве случаев не сопровождается появлением клинических симптомов гипотензии. Максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа при применении препарата внутрь в дозе 100 мг составляло в среднем 8,4 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления в положении лежа составляло 5,5 мм рт. ст. Снижение артериального давления объясняется вазодилатирующими эффектами силденафила, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. Однократный прием силденафила внутрь в дозах до 100 мг не приводил к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев.
В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (стеноз более чем на 70%, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое АД в состоянии покоя уменьшалось в среднем на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными показателями. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 144 пациентов с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимавших антиангинальные препараты (кроме нитратов), оценивали переносимость физической нагрузки. По результатам исследования не было выявлено клинически значимых различий между силденафилом и плацебо по времени возникновения приступа стенокардии при тесте с физической нагрузкой.
У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали.
Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе фототрансдукции в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения или восприятие контрастности.
В небольшом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с диагностированной возрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг не вызывал никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, тест на различение цветов светофора, периметр Хэмфри и фотостресс).
В исследованиях с участием здоровых добровольцев установлено, что однократный прием 100 мг силденафила перорально не оказывает влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов (см. раздел 4.6).
Дополнительная информация о клинических исследованиях
В клинических исследованиях силденафила принимало участие более 8 000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет. Были представлены следующие группы пациентов: пожилые (19,9%), пациенты с артериальной гипертензией (30,9%), сахарным диабетом (20,3%), ишемической болезнью сердца (5,8%), гиперлипидемией (19,8%), повреждением спинного мозга (0,6%), депрессией (5,2%), трансуретральной резекцией простаты (3,7%), радикальной простатэктомией (3,3%). Следующие группы пациентов не были хорошо представлены в клинических исследованиях либо были исключены из них: пациенты после операций на органах малого таза, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми патологиями (см. раздел 4.3).
По данным исследований с фиксированной дозой процент пациентов, которые сообщали об улучшении эрекции, составлял 62% (25 мг), 74% (50 мг) и 82% (100 мг) по сравнению с 25% на фоне плацебо. В контролируемых клинических исследованиях процент пациентов, досрочно выбывших из исследования в группах, получавших силденафил, был небольшим и сопоставимым с таковым в группах, получавших плацебо.
По данным всех клинических исследований, процент пациентов, отмечавших улучшение на фоне терапии силденафилом, составлял: при психогенной эректильной дисфункции - 84%, эректильной дисфункции смешанного генеза – 77%, эректильной дисфункции органического генеза – 68%, у пожилых – 67%, у пациентов с сахарным диабетом – 59%, ишемической болезнью сердца – 69%, артериальной гипертензией – 68%, после трансуретральной резекции простаты – 61%, радикальной простатэктомии – 43%, повреждения спинного мозга – 83%, у пациентов с депрессией – 75%. Безопасность и эффективность применения силденафила была подтверждена в долгосрочных клинических исследованиях.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований силденафила во всех подгруппах пациентов детского возраста для лечения эректильной дисфункции. Для получения информации о применении препарата у детей см. раздел 4.2.
