Во время приема МЕЗАКАР® SR может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия; однако в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно рассчитать конкретные значения их риска для препарата МЕЗАКАР® SR. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии – 2,0 случая на 1 млн. населения в год.
Гематологические осложнения
Во время применения МЕЗАКАР® SR с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Тем не менее, перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови.
Необходимо довести до сведения пациентов и их родственников информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение гематом, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень числа лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Однако, лечение МЕЗАКАР® SR следует прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является тяжелой, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, МЕЗАКАР® SR следует отменить.
Функция печени
До начала и в процессе лечения необходимо проводить исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени, препарат следует немедленно отменить.
Некоторые функциональные тесты печени у пациентов, получающих карбамазепин, могут показать отклоняющиеся результаты, особенно гамма-глутамилтрансферазы. Вероятно, это связано с индукцией печеночных ферментов. Индукция фермента может также привести к незначительному повышению уровня щелочной фосфатазы. Это повышение метаболизирующей способности печени не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые печеночные реакции на карбамазепин возникают очень редко. При появлении признаков и симптомов нарушения функции печени или активного заболевания печени необходимо срочно провести оценку и приостановить лечение МЕЗАКАР® SR до получения результатов.
Суицидальные мысли/суицидальное поведение
У пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, отмечались суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска для карбамазепина.
Поэтому следует контролировать состояние пациентов на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения, а также рассматривать необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.
Серьезные кожные реакции
Тяжелые дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН: также известный как синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), отмечались очень редко при приеме препарата МЕЗАКАР® SR. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, так как эти состояния могут быть опасны для жизни и привести к летальному исходу. Большинство случаев ССД/ТЭН появляются в первые несколько месяцев лечения препаратом МЕЗАКАР® SR. Эти реакции, по оценкам, наблюдаются у 1-6 на 10 000 новых пациентов, принимающих лекарственное средство, в странах с преимущественно европеоидным населением, но риск в некоторых азиатских странах, по оценкам, примерно в 10 раз выше. При появлении признаков и симптомов, указывающих на тяжелые кожные реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЭН), препарат МЕЗАКАР® SR следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию.
Дерматологические реакции
Тяжелые и иногда летальные дерматологические реакции, включающие ТЭН и ССД, сообщались при применении карбамазепина. Эти реакции, по оценкам, наблюдаются у 1-6 на 10000 новых пользователей в странах с населением преимущественно европеоидной расы, но риск развития этих состояний в некоторых азиатских странах, по оценкам, может быть примерно в 10 раз выше.
Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Аллель HLA-B *1502 уханьцев, тайцев и в других азиатских популяциях
Существует все больше доказательств роли различных аллелей HLA в предрасположенности пациентов к иммунно-опосредованным побочным реакциям.
Продемонстрировано, что наличие HLA-B*1502 у лиц ханьского и тайского происхождения тесно связано с риском развития тяжелых кожных реакций, известных как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при лечении карбамазепином. Распространенность носительства HLA-B *1502 составляет около 10% в ханьской и тайской популяциях. По возможности, такие пациенты должны пройти скрининг на наличие этого аллеля перед началом лечения карбамазепином. Если результаты данного теста положительные, терапию карбамазепином следует начинать только в случае, если не имеется иных вариантов терапии. При отрицательных результатах теста на наличие HLA-B*1502 у пациентов риск развития ССД является низким, хотя такие реакции могут все же наблюдаться в редких случаях.
Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске серьезных карбамазепин-ассоциированных случаях ТЭН/ССД в других азиатских популяциях. Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, выше 15% на Филиппинах и в Малайзии) следует рассмотреть возможность проведения анализа генетически подверженных риску популяций на наличие HLA-B*1502.
Распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна в выборках в популяциях европейского происхождения, африканского и латиноамериканского происхождения, а также среди японцев и корейцев (<1%).
Аллель HLA-А * 3101 - популяции пациентов европейского и японского происхождения
В некоторых данных предполагается, что HLA-A*3101 связан с повышенным риском кожных побочных реакций, вызванных карбамазепином, включая ССД, ТЭН, лекарственную сыпь с эозинофилией (DRESS-синдром) или менее тяжелый острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и макулопапулезную сыпь у людей европейского и японского происхождения.
Частота аллеля HLA-A*3101 сильно варьируется между этническими популяциями. Распространенность носительства аллеля HLA-A*3101 составляет от 2 до 5% в европейских популяциях и около 10% в японской популяции.
Наличие аллеля HLA-A*3101 может увеличить риск развития кожных реакций, индуцированных карбамазепином (в основном менее тяжелых), с 5,0% в общей популяции до 26,0% среди лиц европейского происхождения, в то время как его отсутствие может снизить риск с 5,0% до 3,8%.
Недостаточно данных в пользу рекомендации о проведении скрининга на наличие HLA-A*3101 перед началом лечения карбамазепином.
Если известно, что у пациентов европейского или японского происхождения результат теста на наличие аллеля HLA-A*3101 является положительным, применение карбамазепина возможно только, если считается, что польза превышает риск.
Другие дерматологические реакции
Слабо выраженные кожные реакции, например, изолированная макулярная или макуло-папулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми. Обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Ранние признаки более серьезных кожных реакций от легких преходящих реакций отличить затруднительно, поэтому пациент должен находиться под пристальным наблюдением с учетом немедленной отмены препарата, если реакция ухудшится при продолжительном применении.
Обнаружено, что аллель HLA-B * 1502 не предсказывает риск менее тяжелых побочных кожных реакций на карбамазепин, таких как синдром противосудорожной гиперчувствительности или макулопапулезная сыпь.
Гиперчувствительность
МЕЗАКАР® SR может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), реактивацию HHV6, связанную с DRESS-синдромом, отложенную мультиорганную гиперчувствительность с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдо-лимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, нарушением функциональных тестов печени и синдромом исчезновения желчных протоков (разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут возникать в различных комбинациях. Возможно поражение других органов (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).
Как правило, при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакцию гиперчувствительности, МЕЗАКАР® SR следует немедленно отменить.
Пациенты с реакцией гиперчувствительности к карбамазепину, должны быть проинформированы о том, что у 25-30% пациентов возможны реакции гиперчувствительности к окскарбазепину (Трилептал).
Возможна перекрестная гиперчувствительность между карбамазепином и ароматическими противоэпилептическими препаратами (например, фенитоином, примидоном и фенобарбиталом).
МЕЗАКАР® SR следует применять с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают в себя типичные и атипичные абсансы. При всех этих состояниях МЕЗАКАР® SR может усиливать приступы. В случае обострения приступов прием МЕЗАКАР® SR следует прекратить.
Увеличение частоты приступов может произойти при переходе от перорального препарата к суппозиториям.
Снижение дозы и эффекты отмены
Внезапное прекращение приема МЕЗАКАР® SR может спровоцировать эпилептические приступы, поэтому отмена карбамазепина должна быть постепенной. Если приходится резко прерывать лечение МЕЗАКАР® SR пациента с эпилепсией, в этом случае необходимо осуществлять переход на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата.
Женщины репродуктивного возраста
Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное влияние карбамазепина может повысить риск серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития.
Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза преобладает, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.
Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.
Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и две недели после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться по использованию других эффективных методов контрацепции.
Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и прекращения контрацепции.
Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.
Эндокринологические эффекты
Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно с МЕЗАКАР® SR применялись пероральные контрацептивы. МЕЗАКАР® SR может существенно снижать терапевтический эффект пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам, способным к деторождению, в период лечения МЕЗАКАР® SR следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.
Пациентки, принимающие МЕЗАКАР® SR, и нуждающиеся в гормональной контрацепции, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или следует рассмотреть возможность использования какого-либо альтернативного негормонального метода контрацепции.
Мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови
Хотя взаимосвязь между величиной дозы препарата и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение уровня в плазме может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.
Меры предосторожности
Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения МЕЗАКАР® SR, препарат следует назначать только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Рекомендуется исследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови.
Гипонатриемия
Известно, что при приеме карбамазепина возможно развитие гипонатриемии. До начала терапии карбамазепином уровень натрия в сыворотке крови следует измерить у пациентов с уже имеющимися заболеваниями почек, связанными с низким содержанием натрия, или у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие уровень натрия (например, диуретики, лекарственные средства, связанные с неадекватной секрецией АДГ). Затем, уровень натрия в сыворотке крови следует измерить примерно через две недели и ежемесячно в течение первых трех месяцев терапии или в соответствии с клинической потребностью. Эти факторы риска особенно относятся к пожилым пациентам. В клинически показанных случаях ограничение воды является важной контрмерой при развитии гипонатриемии.
Гипотиреоз
Карбамазепин может снижать концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке крови путем индукции ферментов, что требует увеличения дозы заместительной тиреоидной терапии у пациентов с гипотиреозом. Рекомендован мониторинг функции щитовидной железы для корректировки дозы заместительной тиреоидной терапии.
Антихолинергические эффекты
МЕЗАКАР® SR обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения препарата у пациентов с повышенным внутриглазным давлением необходим постоянный контроль этого показателя.
Психиатрические эффекты
Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или возбуждения.
Падения
Лечение препаратом МЕЗАКАР® SR было связано с атаксией, головокружением, сонливостью, гипотонией, спутанностью сознания, седацией, которые могут привести к падениям и, следовательно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями, или при применении препаратов, которые могут усугубить эти эффекты, полная оценка риска падения должна рассматриваться регулярно при длительном лечении МЕЗАКАР® SR.
МЕЗАКАР® SR содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой таблетке, то есть, по существу, «без натрия».
Специальные предупреждения
Беременность
Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЛС).
Всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим противоэпилептическую терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует давать медицинские советы относительно потенциального риска для плода, вызванного судорогами и противоэпилептическим лечением.
Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.
Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочитается монотерапия, поскольку терапия с несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.
Риски, связанные с карбамазепином
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное влияние карбамазепина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2-3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как ущелье губы/неба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, применявшей карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими недостатками развития. Сообщалось о нарушении нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин по отдельности или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, получавших во время беременности карбамазепин, противоречивы и риск нельзя исключить.
Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза преобладает, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.
Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основе тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и низкую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при поддержке контроля над судорогами.
Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для предупреждения нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендуется давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.
Если женщина планирует забеременеть, к зачатию и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.
Женщины репродуктивного возраста
Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск преобладает над альтернативными вариантами лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по применению других эффективных методов контрацепции. По крайней мере, следует использовать один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение.
Кормление грудью
В материнское молоко поступает всего лишь небольшая часть карбамазепина и его активного метаболита (концентрация в молоке/плазме составляет 0,24 – 0,69). Поэтому карбамазепин можно назначать в период лактации. Тем не менее, необходимо наблюдать за новорожденными на предмет возникновения возможных действий препарата (пониженная скорость набора веса, седативный эффект). При возникновении данных действий, ребенка необходимо отлучить от груди. Получены несколько сообщений о холестатическом гепатите у новорожденных, подвергавшихся воздействию карбамазепина до родов и / или в период грудного вскармливания. Поэтому грудных детей матерей, получавших карбамазепин, следует тщательно наблюдать на наличие нежелательных реакций со стороны печени.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Во время лечения необходимо придерживаться осторожности при управлении автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.