Механизм действия
Меропенем оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Как и в случае других бета-лактамных антибиотиков, эффективность меропенема сильнее всего коррелировала со временем, в течение которого концентрации препарата превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (Т>МИК). В доклинических исследованиях меропенем продемонстрировал активность в том случае, когда концентрации в плазме крови превышали МИК для инфицирующих микроорганизмов в течение примерно 40% времени между введением препарата. Это целевое значение не было подтверждено в клинических исследованиях.
Механизм резистентности
Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:
• снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов);
• снижения сродства с целевыми ПСБ;
• повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса;
• продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В странах Европейского Союза были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Тем не менее, бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных средств в случае, если ее механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или эффлюксный насос.
Предельные значения МИК
Клинические предельные значения для тестирования МИК, установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST), представлены в таблице ниже:
Клинические предельные значения МИК, установленные EUCAST для меропенема (версия 15.0 от 01.01.2025):
Микроорганизм — Чувствительный (S), (мг/л) — Резистентный (R), (мг/л)
Менингит — Другие показания — Менингит — Другие показания
Enterobacteriaceae1 — ≤2 — >2 — >8
Pseudomonas, P. aeruginosa — ≤2 — >2 — >8
Pseudomonas, кроме P. aeruginosa — - — ≤2 — - — >8
Acinetobacter — ≤2 — >2 — >8
Streptococcus групп А, В, C, G — см. примечание 2 — см. примечание 2
Streptococcus pneumoniae3,4 — ≤0,25 — ≤2 — >0,25 — >2
стрептококки группы Viridans — ≤2 — >2
Staphylococcus — см. примечание 5 — см. примечание 5
Haemophilus influenzae — ≤0,25 — ≤2 — >0,25 — >2
Moraxella catarrhalis6 — ≤2 — >2
Neisseria meningitidis6,7 — ≤0,25 — >0,25
грамположительные анаэробы, кроме Clostridium difficile8 — ≤2 — >8
Clostridium perfringens — - — ≤0,125 — - — >0,125
Cutibacterium acnes — - — ≤0,125 — - — >0,125
Виды Bacillus (кроме B. anthracis) — ≤0,25 — >0,25
1. Некоторые изоляты, продуцирующие карбапенемазу, классифицируются как чувствительные в соответствии с текущими контрольными точками и должны регистрироваться как протестированные, т.е. наличие или отсутствие карбапенемазы само по себе не влияет на классификацию чувствительности. Определение и характеристика карбапенемазы рекомендуются в целях общественного здравоохранения и инфекционного контроля. Для скрининга на карбапенемазу рекомендован порог скрининга на меропенем >0,125 мг/л (диаметр зоны <28 мм).
2. Чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к карбапенемам оценивается на основании результатов определения чувствительности к бензилпенициллину.
3. Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать диско-диффузионный тест c оксациллином 1 мкг или тест МИК бензилпенициллина. Если скрининг отрицательный (диаметр зоны оксациллина ≥20 мм или МИК бензилпенициллина ≤0,06 мг/л), все бета-лактамные лекарственные средства, для которых имеются клинические контрольные точки могут быть объявлены восприимчивыми без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, который, если сообщается, должен быть сообщен как «восприимчивый, повышенное воздействие» (I) Если скрининг положительный (диаметр зоны <20 мм или МИК бензилпенициллина >0,06 мг/л), см. схему ниже в таблице на веб сайте EUCAST.
4. Меропенем ‒ единственный карбапенем, применяемый при менингите.
5. Чувствительность стафилококков к карбапенемам оценивается на основании результатов определения чувствительности к цефокситину.
6. Нечувствительные изоляты встречаются редко или еще не обнаружены. Во всех случаях выявления таких изолятов следует повторить идентификацию и определение чувствительности и отправить изолят в референтную лабораторию.
7. Пограничные значения для серьезных системных инфекций, вызванных N. meningitidis (менингит с септицемией или без нее), были определены только для меропенема.
8. Изоляты, чувствительные к бензилпенициллину, могут считаться восприимчивыми ко всем бета-лактамным лекарственным средствам с контрольными точками без дальнейшего тестирования. Изоляты, устойчивые к бензилпенициллину, должны быть проверены на восприимчивость к отдельным препаратам. Для видов, не перечисленных ниже, см. Руководство EUCAST о том, как тестировать и интерпретировать результаты при отсутствии контрольных точек.
Распространенность приобретенной устойчивости отдельных видов может изменяться в зависимости от локализации и с течением времени, поэтому желательно использовать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если местная распространенность резистентности микроорганизмов является такой, что польза от применения лекарственного препарата, по крайней мере, по отношению к некоторым видам инфекций вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии.
Обычно чувствительные виды
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis 1;
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный) 2;
Стафилококки (метициллин-чувствительные), в т.ч. Staphylococcus epidermidis;
Streptococcus agalactiae (группа В);
Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius);
Streptococcus pneumonia;
Streptococcus pyogenes (группа A).
Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii;
Citrobacter koseri;
Enterobacter aerogenes;
Enterobacter cloacae;
Escherichia coli;
Haemophilus influenzae;
Klebsiella oxytoca;
Klebsiella pneumonia;
Morganella morganii;
Neisseria meningitides;
Proteus mirabilis;
Proteus vulgaris;
Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens;
Peptoniphilus asaccharolyticus;
Peptostreptococcus (в т.ч. P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides caccae;
Группа Bacteroides fragilis;
Prevotella bivia;
Prevotella disiens.
Виды, для которых возможно развитие приобретенной резистентности
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium 1, 3;
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter;
Burkholderia cepacia;
Pseudomonas aeruginosa.
Микроорганизмы, обладающие естественной устойчивостью
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophilia;
Legionella.
Прочие микроорганизмы:
Chlamydophila pneumoniae;
Chlamydophila psittaci;
Coxiella burnetii;
Mycoplasma pneumoniae.
• Виды, для которых выявлена естественная промежуточная чувствительность.
• Все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к меропенему.
• Показатель резистентности ≥50% в одной или нескольких странах ЕС.
Сап и мелиоидоз: применение меропенема у человека основано на данных чувствительности B. mallei и B. pseudomallei in vitro и на ограниченных данных, полученных при применении у человека. Рекомендуется обратиться к национальным или международным документам по терапии сапа и мелиоидоза.